Transcript Gammopatie monoclonali di significato incerto - e

Disordini plasmacellulari
C. Giordano
Neoplasie delle plasmacellule
•Gruppo eterogeneo di neoplasie caratterizzate
dalla proliferazione di un clone di cellule B
mature (plasmacellule) che sintetizza e secerne un
unico ed omogeneo tipo di Ig o suoi frammenti
GAMMOPATIE MONOCLONALI
(Ig monoclonale = componente M)
Le Ig complete per le loro grosse dimensioni non
passano nelle urine mentre le catene leggere non
assemblate come le proteine do Bence-Jones
vengono filtrate nelle urine
Entità clinico-patologiche associate con
gammopatie monoclonali (WHO, 2001)
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Gammopatie monoclonali di significato incerto
Mieloma multiplo (mieloma plasmacellulare)
Mieloma solitario (plasmocitoma)
Amiloidosi primaria o immuno-associata
Malattia da deposizione di catene leggere e
pesanti (malattia di Randall)
• Malattia delle catene pesanti (γ, α, µ)
(Macroglobulinemia di Waldenstrom)
Mieloma multiplo. Definizione
• proliferazione clonale di plasmacellule in
sedi multiple del midollo emopoietico, con
lesioni osteolitiche.
• presenza nel siero di elevati livelli di Ig
monoclonali (60% IgG, 20% IgA, raramente
IgM-D-E) e/o di catene leggere nelle urine
(proteinuria di Bence Jones)
Mieloma multiplo. Epidemiologia
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15% delle neoplasie ematologiche
20% delle cause di morte per leucemia/linfoma
2% della mortalità per tumore maligno
età media di insorgenza 50-60 anni
M>F
Mieloma Multiplo. Evoluzione
MGUS
La MGUS è presente nel 1% della
popolazione adulta. Circa l’1% per anno dei
pazienti con MGUS sviluppa un MM.
Mieloma Occulto/Asintomatico (Smoldering)
Mieloma Multiplo Intra-midollare
Mieloma multiplo Extramidollare/
Leucemia Plasmacellulare
Gammopatie monoclonali di significato
incerto (MGUS)
• 1% persone > 50 anni e 3% > 70 anni.
• Assenza di sintomatologia, presenza di proteina
monoclonale < 3 mg/dL nel siero, assenza di BJ
nelle urine.
Midollo: plasmacellule, senza significative atipie, a
disposizione interstiziale, inferiore al 10%.
• Alterazioni cromosomiche e molecolari identiche a
quelle presenti nelle fasi iniziali del MM
(traslocazioni, delezioni cromosoma 13).
• La progressione a MM è dell’ordine dell’1% per
anno.
Criteri diagnostici
MGUS
• Componente M nel siero < 3gm/dL
• Plasmacellule midollari < 10%
• Non insufficienza d’organo
Mieloma occulto/asintomatico
• Componente M nel siero > 3 gm/dL e/o
• Plasmacellule midollari > 10%
Mieloma sintomatico
• Plasmacellule midollari >30%
ipercalcemia, insufficienza renale, osteolisi, amiloidosi
infezioni batteriche ricorrenti,
Mieloma multiplo. Patogenesi
Alterazioni genetiche (traslocazioni primarie e
secondarie, delezioni, iperploidia)
Aumento di espressione di una o più cicline che
rendono le plasmacellule neoplastiche più sensibili
agli stimoli proliferativi di citochine prodotte a
livello del microambiente midollare (IL6).
VEGF
aumento della rete vasale midollare
Attivazione di RANK
riassorbomento osseo
Mieloma multiplo. Correlazioni anatomo-cliniche
proliferazione di plasmacellule
neoplastiche a livello del midollo
emopoietico
depressione della normale
risposta immunitria
infezioni barteriche ricorrenti
lesioni osteolitiche
componente M
Amiloidosi
Proteinuria di BJ
ipercalcemia
dolore cronico
fratture patologiche
nefrocalcinosi
confusione
debolezza
letargia
stipsi e poliuria
Insufficienza
renale
Mieloma multiplo. Morfologia
Agoaspirato midollare normale
Mieloma
Mielomamultiplo:
multiplo:striscio
striscio
midollare
midollarecaratterizzato
caratterizzatoda
daun
un
elevata
elevatapercentuale
percentualedi
di
plasmacellule
plasmacelluleben
bendifferenziate
differenziate
Plasmacellule dismorfiche (plasmoblasti), Si osservano
cellule binucleate e con globuli contenenti Ig (Mott cell).
Corpi di Russel
L’esame immunoistochimico permette di
osservare il restringimento clonale delle
catene leggere (k eλ) e pesanti. Inoltre gli
anticorpi anti CD38, CD138, CD56
identificano specificamente le plasmacellule
e sono quindi utili per valutarne la
percentuale su agoaspirato midollare o
BOM.
CD138
CD138
LESIONI RENALI
NEL MIELOMA MULTIPLO (80%)
•PROTEINURIA DI BENCE JONES NEL 70% DEI
PAZIENTI
•INSUFFICIENZA RENALE ACUTA CON
OLIGURIA
•INSUFFICIENZA RENALE CRONICA NEL 50%
DEI PAZIENTI
•PROTEINURIA NON A CATENE LEGGERE (es.
ALBUMINA)
LESIONI RENALI NEL MIELOMA MULTIPLO
1. PROTEINURIA DI BENCE JONES
Catene leggere (22 Kd) filtrano attraverso la
membrana glomerulare:
* tossicità diretta per l’epitelio tubulare
* endocitosi nell’epitelio dei tubuli prossimali
con danno per accumulo nel sistema endolisosomiale
2. NEFROPATIA DA CAST
Le proteine di BJ si combinano con glicoproteine
urinarie (CAST).
Precipitazione dei cast nei tubuli distali e collettori
con ostruzione ed infiammazione
Nefropatia da cast
Nefropatia da cast
Cast eosinofilo “fratturato” nel tubulo distale
Nefropatia da cast: cast laminati
LESIONI RENALI NEL MIELOMA MULTIPLO
3. AMILOIDOSI (6-24% )
Accumuli di catene leggere che hanno predisposizione a
formare fibrille amiloidi.
4. MALATTIA DA DEPOSITI DI CATENE
LEGGERE
Le catene leggere si depositano in forma non fibrillare
causando una glomerulopatia (glomerulonefrite
membranosa) o una nefrite tubulo-interstiziale
5. IPERCALCEMIA ED IPERURICEMIA
Nefrocalcinosi
6. PIELONEFRITI RECIDIVANTI
Mieloma solitario (plasmocitoma)
3-5% delle neoplasie plasmacellulari
Lesioni isolate dell’osso o dei tessuti molli
Lesioni osse: nelle stesse localizzazioni del
mieloma multiplo
Lesioni extraossee: polmoni, orofaringe o
seni nasali
Progressione a mieloma multiplo frequente nel
plasmocitoma osseo solitario (anche dopo 10-20
anni), meno frequente nei plasmocitomi
extraossei.
Entità clinico-patologiche associate con
gammopatie monoclonali (WHO, 2001)
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Gammopatie monoclonali di significato incerto
Mieloma multiplo (mieloma plasmacellulare)
Mieloma solitario (plasmocitoma)
Amiloidosi primaria o immuno-associata
Malattia da deposizione di catene leggere e
pesanti (malattia di Randall)
• Malattia delle catene pesanti (γ, α, µ)
Malattia delle catene pesanti
• Malattia delle catene pesanti µ
Linfoma linfoplasmocitico/Macroglobulinemia di
Waldestrom
anemia, leucopenia, trombocitemia, sdr da iperviscosità
• Malattia delle catene pesanti γ
• Malattia delle catene pesanti α
Variante del linfoma marginale extra-nodale associato
alle mucose (MALT) (linfoma addominale
mediterraneo). Colpisce giovani adulti (II-III decade), si
manifesta con malassorbimento e diarrea, si associa a
basse condizioni socio-economiche, malnutrizione,
infezioni intestinali frequenti. Sedi più colpite sono il
piccolo intestino e i linfonodi mesenterici
Amiloidosi
L’amiloidosi è un disordine del metabolismo
proteico, caratterizzato dalla deposizione
extracellulare di una sostanza con caratteristiche
istologiche, tintoriali, ottiche e fisiche
determinate da una particolare configurazione
della sua componente principale, denominata
componente maggiore o fibrillare, che ne
rappresenta la parte preponderante
Amiloidosi
• Le componenti fibrillari, indipendentemente
dalla loro composizione chimica, sono costituite da
catene polipeptidiche dotate di cross-pattern, disposte in
foglietti ripiegati secondo piani antiparalleli di tipo b,
perpendicolari all’asse lungo delle fibrille stesse
(fibrillosi), e sono state chimicamente distinte in alcune
classi maggiori.
• Per la classificazione dell’amiloide, ci si attiene alle
raccomandazioni formulate nel 1998 dalla
Commissione Internazionale per la Nomenclatura
dell’Amiloidosi
Amiloidosi sistemica. Classificazione
• Amiloidosi associata discrasie immunocitiche (AL)
* Mieloma multiplo e altre proliferazioni
monoclonali di cellule B.
* Primitiva
• Amiloidosi eredo familiare (ATTR)
• Amiloidosi senile (ATTR)
• Amiloidosi sistemica reattiva (AA)
Artrite reumatoide, morbo di Crohn, spondilite
anchilosante, LH, carcinoma renale.
• Amiloidosi associata a emodialisi (Aβ2m)
(sinovia, articolazioni, guaine tendinee)
Amiloidosi primaria o immuno-associata
• Proliferazione monoclonale di plasmacellule secernenti
catene leggere libere che si depositano come amiloide AL
(Amyloid Light).
• Nel 5-15% dei casi di mieloma multiplo, più
frequentemente in corso di discrasie plasmacellulari
senza evidenza di evoluzione in mieloma.
• Adulti
• La deposizione di AL riguarda il rene, il cuore, il tratto
gastro-enterico, la lingua, la cute, il SNC, con
organomegalie e insufficienza d’organo.
Fegato
Milza
Amiloidosi eredo familiare.
• La proteina amiloidogenetica è la
transtiretina (normale vettrice di ormoni
tiroidei e retinolo) nelle sue forme mutanti.
• La maggioranza dei casi è affetta dalla
mutazione Val30Met, responsabile di una
neuropatia e da un’eventuale
cardiomiopatia ad esordio successivo.
• In presenza di altre mutazioni il cuore è
talvolta l’organo più precocemente o
severamente coinvolto
Amiloidosi senile.
• E’ caratterizzata da deposizione sistemica di
transtiretina nella forma non mutata.
Particolarmente interessato è il cuore con
quadro clinico di cardiomiopatia restrittiva
e aritmie
Amiloidosi sistemica familiare transtiretino-correlata (mutazione:
Glu89Gln) in maschio di 41 anni.
Amiloidosi reattiva sistemica
• Proteina serica, definita AA (Amyloid
Associated), derivante dalla proteina SAA
(Serum Amyloid Associated), secreta dal
fegato in corso di malattie infiammatorie
croniche o neoplastiche.
neoplastiche
• Febbre mediterranea familiare (deficit del
gene della “pirina”, polisierositi
recidivanti),
• Rene, fegato, milza, linfonodi, surrene,
tiroide.
Amiloidosi localizzate
• Senile cerebrale
Morbo di Alzheimer
APP
• Endocrine
Carcinoma midollare della tiroide
Calcitonina
Diabete tipo 2
Peptide dell’amiloide insulare
• Amiloidosi isolata atriale
ANF
Diagnosi Istologica
• Indagini immunoistochimiche
La caratterizzazione immunoistochimica
dell’amiloide rappresenta un metodo
indispensabile per fornire informazioni sulla
componente fibrillare maggiore presente nei
depositi.
• Pannello minimo di anticorpi da utilizzare
• Catene leggere delle immunoglobuline.
• Transtiretina.
• Proteina sierica circolante (serum amyloid A).
• Peptide natriuretico atriale.
• Apolipoproteina A1.