Transcript slide - DoRS

Cancer risk among tetrafluoroethylene
synthesis and polymerization workers
Consonni D, Straif K, Symons JM, et al.
American Journal of Epidemiology - 2013
Elena Farina
Journal Club – 6 maggio 2014
Contesto
LA SOSTANZA
Il tetrafluoroetilene (TFE) è un gas incolore, insolubile in acqua,
usato
principalmente
come
monomero
per
la
produzione
di
politetrafluoroetilene (PTFE) o altri polimeri fluorinati
Il PTFE ha molte proprietà utili ed è ampiamente utilizzato
nell’industria e nei beni di consumo (es. film e fibre, cuscinetti,
guarnizioni,
rivestimenti
antiaderenti
ipermeabili e traspiranti per vestiti…)
per
utensili,
membrane
Contesto
ESPOSIZIONE SUGLI ANIMALI
L’inalazione cronica di TFE ha portato ad un aumento nell’incidenza dei
tumori in animali da laboratorio di entrambi i sessi
Un biotest durato due anni in topi e ratti esposti al TFE tramite inalazione
ha mostrato una chiara evidenza della cancerogenicità del TFE
Ratti maschi hanno avuto un aumento dell’incidenza di neoplasie del
tubulo renale e neoplasie epatocellulari
Ratti femmine hanno avuto un aumento dell’incidenza di neoplasie del
tubulo renale, emangiosarcomi del fegato, neoplasie epatocellulari e
leucemia
Topi maschi e femmine hanno avuto un aumento dell’incidenza di
emangiomi ed emangiosarcomi del fegato, neoplasie epatocellulari e
sarcomi istiocitici
Contesto
EVIDENZA NELL’UOMO E ORGANI BERSAGLIO
Sulla base degli studi condotti su topi e ratti la IARC ha concluso
che c’è una evidenza sufficiente di cancerogenicità del TFE negli
animali
In assenza di dati epidemiologici ha classificato questa sostanza nel
gruppo 2B (possibile cancerogeno per gli umani)
L’unica via significativa di esposizione umana è l’inalazione
I dati provenienti dagli studi sugli animali suggeriscono che gli
outcome di interesse primario nello studio dei possibili rischi per gli
essere umani sono: tumore del fegato, tumore del rene, leucemia,
nefrite e nefrosi
Obiettivo
L’obiettivo principale di questo STUDIO MULTICENTRICO SULLA
MORTALITA’ PER TFE è proprio studiare questi outcome!
1)
Sono stati investigati i tassi di mortalità causa-specifici tra il
1950 e il 2008 di lavoratori potenzialmente esposti al TFE
durante la sua produzione e la sua polimerizzazione in PTFE
tra il 1950 e il 2002
2)
Dato
che
la
polimerizzazione
implica
l’utilizzo
del
perfluoroottanoato di ammonio (PFOA), un composto con
potenziale cancerogeno, è stato anche esaminato il tasso di
mortalità in relazione all’esposizione a questo potenziale
fattore confondente
Popolazione in studio
Sono stati inclusi nello studio 6 stabilimenti produttivi che includono
tutta la popolazione europea e statunitense di lavoratori con il TFE:
Gendorf (Germania)
Dordrecht (Olanda)
Spinetta Marengo (Italia)
Thornton Cleveleys (Regno Unito)
Bayonne (New Jersey, Stati Uniti)
Parkersburg (West Virginia, Stati Uniti)
N.B: è stato escluso solo uno stabilimento del North Carolina che aveva
cominciato l’attività nel 1979 e aveva impiegato solo 31 lavoratori
Popolazione in studio
Per i siti di Spinetta Marengo, Thornton Cleveleys, e Bayonne sono
stati inclusi tutti i lavoratori di entrambi i sessi che hanno lavorato per
un qualsiasi periodo negli stabilimenti
Per i siti di Gendorf e Dordtrecht sono stati inclusi solo i soggetti
che hanno lavorato per almeno un anno
Per il sito di Parkensburg sono stati inclusi solo i soggetti che
hanno lavorato per almeno 6 mesi
Questa scelta è stata motivata dal fatto che c’era incertezza sul
numero di lavoratori a breve termine (e part-time) e incompletezza
nella loro storia lavorativa. La produzione di TFE implica competenze
tecniche avanzate e richiede ampia formazione, per cui è difficile che
questi compiti venissero affidati ai lavoratori a breve termine
Definizione dell’esposizione
In assenza di misure adeguate, è stato sviluppato un metodo di
ricostruzione dell’esposizione:
l’output finale è una matrice lavoro-esposizione con stime
semiquantitative annuali
mansioni
rilevanti
ad
di esposizione al TFE e al PFOA, per
ogni
sito
produttivo,
dall’inizio
della
produzione di TFE fino al 2002.
Sono anche state rilevate informazioni a livello di singolo sito
sull’esposizione potenziale (si/no) all’amianto e al cloruro di vinile
monomero
Follow-up e cause di morte
L’accertamento dello stato in vita (1950-2008) e delle cause di morte
è stato fatto da:
- Unità epidemiologiche delle compagnie (Regno Unito e Stati Uniti)
- Dipartimenti universitari di epidemiologia (Germania e Olanda)
- ASL (Italia)
Ogni gruppo di lavoro ha proceduto in maniera differente nel
reperimento delle informazioni: chi le ha richieste alle unità
sanitarie locali, chi all’ufficio statistico centrale, chi alla divisione
ricerca del servizio sanitario nazionale…
Anche per le cause di morte le modalità sono state differenti: chi
ha fatto codificare da esperti le schede di morte, chi ha preso quelle
dei registri epidemiologici, chi le ha prese dall’ufficio del
censimento della popolazione…
Analisi statistiche
Sono stati selezionati i lavoratori con almeno un periodo di lavoro tra
l’inizio della produzione di TFE/PFOA e il 31 dicembre 2002
Per ogni lavoratore sono stati calcolati gli anni persona a rischio dal
momento in cui ha soddisfatto la condizione di ingresso nella coorte (3
coorti avevano un tempo minimo di impiego) ed ha iniziato ad essere
esposto alle sostanze di interesse
Il follow-up termina alla data di morte, di perdita al follow-up o di fine
dello studio (quella che viene per prima)
Analisi statistiche
Le storie occupazionali individuali sono state legate alla matrice lavoroesposizione specifica del sito per calcolare l’esposizione cumulativa al
TFE variabile nel tempo, che è stata poi categorizzata in terzili (sulla
base della morte per tutte le cause)
Gli anni persona accumulati prima che il lavoratore iniziasse un
lavoro con esposizione al TFE sono stati considerati come anni
persona di non-esposizione al TFE in analisi specifiche
Per 4 siti 306 lavoratori avevano una storia lavorativa incompleta, per
loro il problema è stato risolto caso per caso
Per 2 siti i lavoratori mai esposti sono stati esclusi a priori
L’analisi principale si focalizza sugli esposti al TFE
Analisi statistiche
I tassi di mortalità causa-specifici osservati sono stati confrontati in ogni
sottocoorte con il tasso che ci si sarebbe aspettati secondo i tassi di
mortalità di riferimento nazionali
uomini, periodi di calendario di 5 anni,
classi di età quinquennali
Sono stati calcolati gli SMR (rapporto tra decessi osservati e decessi attesi)
con l’intervallo di confidenza al 95% basato sulla distribuzione di Poisson.
Per cause selezionate (tutte le cause, tutti i tumori, tumore al polmone, siti
tumorali di interesse a priori, tumori con SMR>1 nelle analisi complessive,
malattie al fegato e ai reni) sono state anche svolte le analisi per durata
dell’esposizione, tempo dalla prima esposizione e esposizione cumulativa
al TFE. Sono stati anche calcolati i test per il trend.
Analisi statistiche
ANALISI COMPLEMENTARI
Usando come riferimento il tasso di mortalità regionale, rispettivamente
Includendo solo lavoratori con storie lavorative complete
Definendo l’esposizione cumulativa al TFE dopo l’inclusione dei
soggetti mai esposti
Analisi complessiva e per esposizione cumulativa a PFOA
Analisi congiunta per esposizione cumulativa a TFE e PFOA
Risultati
98.8%
Risultati
778 donne erano idonee per l’inclusione nell’analisi, di queste 683
erano impiegate a Parkersburg
Tra le donne ci sono stati 16 decessi, senza nessun pattern particolare
Ci sono stati 7 decessi tra i 25 soggetti con esposizione sconosciuta,
senza nessun pattern particolare
Dalla coorte maschile iniziale sono stati esclusi 101 lavoratori senza
data di nascita e 21 senza data di assunzione
Il numero totale di lavoratori con storia lavorativa incompleta è 306
La coorte più vecchia è quella del Regno
Le coorti con la durata dell’esposizione più lunga sono quella olandese
e quella italiana
La coorte del New Jersey aveva una durata media di esposizione di 1.1
anni
Il tempo dalla prima esposizione medio nel complesso era di 22.3 anni
Risultati
Risultati
3.6 a Bayonne
Gli SMR calcolati con i tassi regionali erano simili: 1.32 per tumore al
fegato, 1.51 per tumore al rene, 1.51 per leucemia
Risultati
Sottocoorte
di Bayonne
Trend negativo
Risultati
Non ci sono trend particolari nella patologie di interesse!
Risultati
Non si evidenzia nessun trend particolare!
Altri risultati
Tra i lavoratori non esposti al TFE:
si evidenzia un tasso decisamente più basso per tutte le cause e
tutti i tumori
non ci sono stati decessi per tumore al fegato, leucemia e cirrosi
ci sono stati 3 decessi per tumore al pancreas, 2 decessi per tumore
al rene, 1 decesso per nefriti e nefrosi
Esposizione al PFOA:
Dei 4773 lavoratori esposti a TFE, l’88% è stato esposto anche a
PFOA durante la polimerizzazione
Non c’erano lavoratori esposti solo al PFOA
I risultati dell’analisi per PFOA sono molto concordanti con quelli
per il TFE rendendo difficile la valutazione della associazione
separata con la mortalità
Discussione
SMR aumentati sono stati osservati per tumori di primario interesse
(in accordo con gli esperimenti sugli animali), in particolare per il
tumore al fegato, tumore al rene e leucemia!
Tuttavia le stime degli SMR sono imprecise (con
intervalli di confidenza larghi) e i trend di
esposizione-risposta non sono significativi…
Per i tumori di interesse ci sono diversi fattori di rischio conosciuti,
che in linea teorica potrebbero avere giocato un ruolo di
confondimento. Anche se ci sono poche informazioni a livello
individuale, sono stati discussi possibili confondenti: alcol, fumo,
cloruro di vinile monomero e PFOA.
Discussione
ALCOL
Anche se non si può escludere del tutto il confondimento per alcol, i
pattern di mortalità differenti per cirrosi epatica (eccesso confinato
ad una sola coorte) e tumore al fegato indicano che il confondimento
da alcol difficilmente può spiegare i risultati ottenuti
CLORURO DI VINILE MONOMERO
Solo in 2 siti precedenti esposizioni al cloruro di vinile monomero
possono aver influenzato parte dei lavoratori prima dell’impiego con
TFE/PFOA. L’uso del riferimento regionali ha permesso di controllare,
almeno in parte per le possibili conseguenze.
Discussione
FUMO
L’SMR per il tumore al fegato è troppo basso per essere condizionato
dal fumo. Non sono stati trovati eccessi per i principali tumori legati al
fumo (polmone, laringe e vescica), né per patologie respiratorie, ad
eccezione della coorte di Bayonne che aveva molti lavoratori con
contratti brevi. Per questo il confondimento da fumo per quanto
riguarda il tumore al rene sembra improbabile.
PFOA
Il confondimento potenziale riguarda la correlazione con l’esposizione
a TFE. Quando il PFOA è stato considerato come esposizione i
risultati sono stati così simili che non è stato possibile distinguere i
due effetti. In più la maggior parte dei lavoratori era esposta ad
entrambe le sostanze, che sono molto correlate.
Discussione
PUNTI DI FORZA dello studio:
criteri chiari e ben definiti per l’identificazione e la costruzione della
coorte
ambia base dello studio
strategie comuni per la definizione dell’esposizione
follow-up e la ricerca delle cause di morte praticamente completo
confronto con i tassi nazionali e locali
PUNTI DI DEBOLEZZA dello studio:
bassa potenza per rilevare un significativo raddoppio del tasso di
mortalità per i tumori rari
grado sconosciuto della misclassificazione non differenziale
all’esposizione a TFE
natura semiquantitativa delle esposizioni che preclude
l’estrapolazione delle relazioni esposizione-risposta ad altri contesti
Conclusione
In sintesi sono stati evidenziati degli eccessi, anche se con una
limitata evidenza di relazione esposizione-risposta, per il tumore al
fegato, il tumore al rene e la leucemia:
il tumore al fegato ha un trend positivo per categorie di esposizione
cumulativa, anche se non è significativo
nessuno dei potenziali confondenti considerato sembra una
spiegazione alternativa dei risultati trovati
i risultati possono avere una plausibilità biologica per gli umani
I risultati non possono confermare in maniera conclusiva il ruolo del
TFE come fattore di rischio per i tumori, tuttavia giustificano lo sforzo
continuo nel cercare di ridurre il più possibile l’esposizione a queste
sostanze.
La fine!