Transcript Laleman

16/01/2014
“Leverdialyse” vs nierdialyse
• Jong concept
LEVERDIALYSE:
STAND VAN ZAKEN EN
TOEPASSINGSGEBIEDEN
• Jong concept
• Leren van “klassieke” dialyse
Wim Laleman
Dienst Lever- en Biliopancreatische
aandoeningen, UZ Leuven
[email protected]
Nierdialyse
“Leverdialyse” vs nierdialyse
“Leverdialyse”
• Jong concept
• Jong concept
• Leren van “klassieke” dialyse
• Leren van “klassieke” dialyse
• Gelijk maar toch anders dan
• Gelijk maar toch anders
“klassieke” dialyse
Nierdialyse
“Leverdialyse” vs nierdialyse
Leverdialyse
• “Lever support” systemen
Leverdialyse
Leverdialyse
Nierdialyse
“Lever-support systemen”
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Waarom leversupport en hoe ?
Rationele basis voor lever support
Beschikbare non-biological leversupport systemen
Efficiëntie van non-biological leversupport systemen
Impact op overleving
Ervaringen in Leuven
Conclusies
1
16/01/2014
Waarom leversupport ?
Leverfalen
100
Regulatoire functie
Metabole functie
Detoxificatie functie
Chronisch leverfalen
Volledig herstel
Recompensatie
Acute Liver Failure
Critical treshold
Acute Liver Failure
Acute on Chronic Liver Failure
Critical treshold
Acuut leverfalen
Years
0
Years
Time
Waarom leversupport ?
Waarom leversupport ?
Liver Tx
(“Bridging”)
Acute Liver Failure
Volledig herstel
Recompensatie
Liver Function
100%
Acute on Chronic Liver Failure
Critical treshold
Years
Liver Tx
(“Bridging”)
Acute Liver Failure
De leverfunctie ondersteunen tot
Reactivatie na Tx
Volledig herstel
Recompensatie
(Primary non/poor function)
100%
Acute on Chronic Liver Failure
Critical treshold
Years
Courtesy J. Pirenne
Waarom leversupport ?
De leverfunctie ondersteunen tot
Liver Function
Volledig herstel
Recompensatie
Liver Function
100%
Liver Function
100%
Drempel voor hepatocellulair falen
De leverfunctie ondersteunen tot
100%
De leverfunctie ondersteunen tot
Volledig herstel
30
0
Waarom leversupport ?
De leverfunctie ondersteunen tot
Liver Function
Leverfunctie (kwantitatief)
’the critical mass hypothesis’
Liver Tx
(“Bridging”)
Reactivatie
Reactivatiena
(Primary
non/poor
function)
HBP
chirurgie
Acute Liver Failure
Acute on Chronic Liver Failure
Critical treshold
Years
Courtesy J. Pirenne
Courtesy J. Pirenne
2
16/01/2014
Hoe leversupport ?
•
NON-BIOLOGICAL (artificial)
o
gebaseerd op dialyse-technieken
• dialyse, filtratie, adsorptie en separatie
• Primair gericht op verwijderen van toxines
Hoe lever support ?
•
NON-BIOLOGICAL (artificial)
o
gebaseerd op dialyse-technieken
• dialyse, filtratie, adsorptie en separatie
• Primair gericht op verwijderen van toxines
•
NON-BIOLOGICAL (artificial)
o
gebaseerd op dialyse-technieken
• dialyse, filtratie, adsorptie en separatie
• Primair gericht op verwijderen van toxines
•
BIOLOGICAL
o
Gebaseerd op biologische processen
• Organen, weefsel, celculturen (bioreactor)
• Gericht op vervangen van zowel detoxificatie als
synthese functie
•
BIOLOGICAL
o
Gebaseerd op biologische processen
• Organen, weefsel, celculturen (bioreactor)
• Gericht op vervangen van zowel detoxificatie als
synthese functie
BIO-ARTIFICIAL (hybrid)
o
combinatie non-biological and biological
•
•
Hoe lever support ?
•
NON-BIOLOGICAL (artificial)
o
gebaseerd op dialyse-technieken
• dialyse, filtratie, adsorptie en separatie
• Primair gericht op verwijderen van toxines
•
BIOLOGICAL
o
Gebaseerd op biologische processen
• Organen, weefsel, celculturen (bioreactor)
• Gericht op vervangen van zowel detoxificatie als
synthese functie
•
BIO-ARTIFICIAL (hybrid)
o
combinatie non-biological and biological
Hoe lever support ?
Veiligheidsissues
(varkenshepatocyten, hepatoma-cellijnen)
Logistiek en ethisch
(primaire humane hepatocyten)
kosten
BIO-ARTIFICIAL (hybrid)
o
combinatie non-biological and biological
“Lever-support systemen”
De “toxine”-hypothese
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Waarom leversupport ?
Rationele basis voor niet-biologische lever support
Beschikbare non-biological leversupport systemen
Efficiëntie van non-biological leversupport systemen
Impact op overleving
Ervaringen in Leuven
Conclusies
TOXINES
Leverfalen
 synthese
 metabolisatie
 detoxificatie
Accumulatie van
(vasoactieve) toxines
Albumine-gebonden
Water-oplosbaar
Galzuren
Bilirubine
Prostacyclines
Nitric oxide
Indol/Phenolen
Toxic fatty acids
Thiols
Digoxin/Diazepam-like
subst.
Ammonia
Lactate
3
16/01/2014
De “toxine”-hypothesis
Cerebrale
dysfunctie
Leverfalen
Cerebrale
dysfunctie
Circulatoire
dysfunctie
 synthese
 metabolisatie
 detoxificatie
Accumulatie van
(vasoactieve) toxines
Leverfalen
Renale
dysfunctie
Circulatoire
dysfunctie
 synthese
 metabolisatie
 detoxificatie
Accumulatie van
(vasoactieve) toxines
Albumine-gebonden
Water-oplosbaar
Water-oplosbaar
Immuun
dysfunctie
Immuun
dysfunctie
“Lever-support systemen”
Cerebrale
dysfunctie
Leverfalen
Circulatoire
dysfunctie
 synthese
 metabolisatie
 detoxificatie
Renale
dysfunctie
Niet-biologische
Leversupport
Renale
dysfunctie
Albumine-gebonden
Immuun
dysfunctie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Cerebrale
dysfunctie
Leverfalen
Circulatoire
dysfunctie
 synthese
 metabolisatie
 detoxificatie
1.
(stam-) cellen met regeneratief
potentieel
2.
Homeostase (metabool,
nutritioneel, groeifactoren)
Accumulatie van
(vasoactieve) toxines
Renale
dysfunctie
Albumine-gebonden
Water-oplosbaar
Immuun
dysfunctie
1. MARS: Molecular Adsorbent Recirculating System (Gambro)
Waarom leversupport ?
Rationele basis voor lever support : the toxine-hypothese
Beschikbare non-biological leversupport systemen
Efficiëntie van non-biological leversupport systemen
Impact op overleving
Ervaringen in Leuven
Conclusies
Blood is perfused through a specific membrane dialyzer that uses albumin as
Molecular Adsorbent that is Recycled in a Dialysis/Sorbent System (MARS)
Heemann U et al, Hepatology 2002
Stange J, Mitzner S, et al. Artif Organs 1999
4
16/01/2014
“Lever-support systemen”
2. Prometheus (Fresenius)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Waarom leversupport ?
Rationele basis voor lever support : the toxine-hypothese
Beschikbare non-biological leversupport systemen
Efficiëntie van non-biological leversupport systemen
Impact op overleving
Ervaringen in Leuven
Conclusies
Cerebrale
dysfunctie
Circulatoire
dysfunctie
Leverfalen
 detoxificatie
Renale
dysfunctie
Lever
support
Fractionated Plasma Separatation and Adsorption (FPSA)
Immuun
dysfunctie
Falkenhangen D et al. Artif Organs 1999
Kribben A et al. Gastroenterology 2012
Effect van lever support op detoxificatie
Effect van lever support op hepatisch coma bij cirrose
Cerebrale
dysfunctie
LTX-candidate yes/no (n)
HE score
PROM (n=9)
MARS (n=9)
51.4 ± 3.8
58.7 ± 3.7
3/6
9/0
4/5
0/9
1.1 ± 0.3
1.4 ± 0.3
C11.8 ± 0.3
C11.5 ± 1.1
Prothrombin time (%)
36.1 ± 3.8
36.5 ± 4.7
Total Bilirubin (mg/dL)
33.3 ± 3.9
24.9 ± 4.2
Bile Acids (µMol/L)
145.8 ± 32.9
149.9 ± 61.8
Serum creatinine
(mg/dL)
2.50 ± 0.64
2.03 ± 0.30
Child-Pugh
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Albumine-gebonden
*
*
Creat
UN
Leverfalen
tBil
Renale
dysfunctie
BA
Solute
PROM
MARS
*P < 0.05
RRT = 100 × (1-Cafter/Cbefore): marker of delivered dose of treatment
Evenepoel P et al. Artif Organs. 2006;30(4):276-84
Circulatoire
dysfunctie
 synthese
 metabolisatie
 detoxificatie
Lever
support
Immuun
dysfunctie
cum mean num improvements
Sex M/F (n)
RRt (%)
Water-oplosbaar
Age
4,00
n = 70
MARS (n = 39)
3,50
3,00
2,50
SMT (n = 31)
2,00
MARS HE Study – RCT
Cirrhosis (n=70)
(39 MARS+SMT/31 SMT)
Median age 53
HE grade 3 : 56%
HE grade 4: 44%
1,50
1,00
0,50
0,00
0
12
P = 0.044
24
36
48
60
72
84
96
108
120
MELD 32 (11-50)
Child Pugh C13 (10-15)
MARS 5 days – 6 hr sessions
8 tertiairy centers
hours
Hassanein et al., Hepatology 2007
5
16/01/2014
Portaal hypertensief syndroom
De wet van Ohm : ∆ P ≈ ∆ Q x ∆ R
ICP
(% change from baseline)
Effect van lever support op hersen-oedeem in acuut leverfalen
Cerebrale
dysfunctie
300
250
ALF
Leverfalen
200
MARS
P < 0.05
Circulatoire
dysfunctie
 synthese
 metabolisatie
 detoxificatie
150
Renale
dysfunctie
SHAM
100
50
0
1
2
3
4
5
6
VARICES
Lever
support
7
Time (hours)
ASCITES
HEPATORENAAL
SYNDROOM
Immuun
dysfunctie
Sen S et al Crit Care 2005
Sorkine et al. Crit Care Med 2001
25
20
22.3±6 mmHg
10
17.5±7.3 mmHg
5
0
Baseline
4h
End
Gemiddelde reductie 23±18 %
MARS
Prometheus
85
85
80
80
75
70
72
66
65
60
75
70
69
69
65
60
55
55
50
50
45
SMT
AFTER
P = 0.05
BEFORE
P = 0.014
Prometheus
1800
1600
1400
1200
1000
1008
978
800
600
45
BEFORE
MARS
1800
SVRI (dyne.sec.cm-5.m2)
30
SVRI (dynes.sec.cm-5.m2)
SMT
35
15
Effect van lever support op systeem vasculaire weerstand
HVPG change during MARS therapy
40
MAP (mmHg)
45
Effect van lever support op mean arterial pressure
MAP (mmHg)
Portal pressure (mmmHg)
Effect van lever support op portale druk
AFTER
P = NS
1600
1400
1200
1000
800
600
BEFORE
AFTER
P = NS
BEFORE
P = 0.036
AFTER
P = NS
Catalina et al. Liv Internat 2003
6
16/01/2014
Effect van lever support op vasoactieve substanties
Effect van lever support op hepatorenaal syndroom
endogene vasodilatoren (NO)
Cerebrale
dysfunctie
Leverfalen
Circulatoire
dysfunctie
 synthese
 metabolisatie
 detoxificatie
Renale
dysfunctie
Lever
support
Immuun
dysfunctie
Mitzner et al. Liver Transpl 2000
Laleman W et al. Critical Care 2006
Jalan R. et al. Liver Int. 2002
“Lever-support systemen”
Effect van lever support op survival in Acuut Leverfalen
Waarom leversupport en hoe ?
Rationele basis voor lever support : the toxine-hypothese
Beschikbare non-biological leversupport systemen
Efficiëntie van non-biological leversupport systemen
Impact op overleving
Ervaringen in Leuven
Conclusies
Effect van lever support op survival in Acuut-op-chronisch leverfalen
SMT + MARS (n=12)
1
Cumulative 30-day survival
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
0,8
0,6
SMT (n=11)
0,4
0,2
p<0.05
0
0
20
30
Hospital days
n=110 met hyperacuut leverfalen (King’s college criteria +), 16 Franse centra
F. Saliba et al., FULMAR Ann Int Med 2013
10
Heemann et al., Hepatology 2002;36:949-958
7
16/01/2014
“Lever-support systemen”
Effect van lever support op survival in AoCLF (2)
PP population
ITT population
Tx-free survival
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
SMT
0.2
SMT +MARS
0
5
10
15
20
25
Days
N=189
Overall 28 days mortality:
SMT: 39.3 % vs SMT + MARS: 41.4 %
SMT
0.2
P=0.79
0.0
SMT +MARS
0.0
30
0
5
10
15
20
25
30
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Waarom leversupport en hoe ?
Rationele basis voor lever support : the toxine-hypothese
Beschikbare non-biological leversupport systemen
Efficiëntie van non-biological leversupport systemen
Impact op overleving
Ervaringen in Leuven
Conclusies
Days
MARS & Prometheus at UZ Gasthuisberg
MARS (n=87)
Post-lever HK
Toxisch-cholestatisch (4/87)
(4/87)
Pruritus
(10/87)
PNF/PPF
(12/87)
AoCLF (12/12)
ALF (10/87)
Overall 28 days mortality:
SMT: 40 % vs SMT + MARS: 41.2 %
PROMETHEUS (n=12)
Varia
(4/87)
AoCLF (43/87)
(1999-2013, n=87 – 328 procedures, 38 BTP)
(2003-205, n=12 – 36 procedures)
Banares et al., MARS RELIEF Hepatology 2013
MARS voor AoCLF - UZ Gasthuisberg
MARS (n=87)
MELD-score – 3 maand mortaliteit (n=21)
“Lever-support systemen”
Conclusies : lever support (1)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1. “jong” gegeven, met eigen identiteit en eigen accenten
Waarom leversupport en hoe ?
Rationele basis voor lever support : the toxine-hypothese
Beschikbare non-biological leversupport systemen
Efficiëntie van non-biological leversupport systemen
Impact op overleving
Ervaringen in Leuven
Conclusies
2. gericht op herstel leverfunctie ALF, AoCLF of postoperatief of als “brug tot
transplantatie”
3. Niet-biologische support systemen meest gebruikte devices
(MARS, Prometheus)
4. Verwijdering van albumine-gebonden en wateroplosbare toxines
AoCLF (43/87)
(2000-2013, n=87 – 328 procedures)
8
16/01/2014
Conclusies : lever support (2)
Leuven Artificial Liver Support
5. Klinische effecten omvatten verbetering cerebrale, hemodynamische,
nier- en leverfunctie
Department of Hepatology
F. Nevens - W. Laleman
5. Effect of survival “onbeslist”
Department of Medical Intensive Care
A. Wilmer – Ph. Meersseman
5. UZ Leuven ervaring in 99 patiënten, predominant AoCLF – hoofdindicatie
J. Wauters – G. Hermans
BTP
Department of Nephrology
6. Beste “leverdialyse” …. is die die je NIET moet doen  PREVENTIE
Evenepoel – B. Meijers
K. Opdebeeck – M. Persoons – I. Durinckx
Conceptuele verschillen tussen 2 systemen
MARS
PROMETHEUS
Implicaties
Principe
Uitwisseling van albuminegebonden toxines tussen 2
gescheiden circuits
Plasmaferse en adsorptie
Groter extracorporieel
volume met PROM
Membrane pore size
cutt-off
MARS-flux: 50 kD
Albuflow: 250 kD
Verlies van essentiele
eiwitten via PROM
Positie High Flux dialyser
Enkel in secundair plasma
circuit
Direct in bloedcircuit
Mogelijks hogere capaciteit
tot verwijderen
wateroplosbare toxines via
PROM
Gebruik van humaan
albumine
600mL of 20%
-
Kost en veiligheid in
voordeel voor PROM
Meijers BK et al. Am J Transpl 2007
9