Transcript Openbaar verslag 763e Collegevergadering - CBG-MEB

Vastgesteld d.d.
27 september 2012
Openbaar verslag van de 763e vergadering van het
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen,
donderdag 26 juli 2012 te Utrecht
DATUM
AANPASSING
VERSIE
06-12-2012
29-05-2013
01-10-2014
Eerste versie openbaar verslag
Helemaal aangepast, behalve agendapunten 3.1.b, 3.1.d, en 3.2.a
Helemaal aangepast
1
2
definitief
1.1
1.1.a
Opening
Conflicts of Interest
1.2
Vaststellen agenda
1.3
1.3.a
1.3.b
Collegeverslagen en actiepunten
Concept verslag 758e Collegevergadering 16 mei 2012
Actiepuntenlijst Collegevergadering
1.4
1.4.a
1.4.b
Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten
Overzicht juridische zaken
Notitie uitspraak rechtszaak afleverstatus AV
2
Bezwaarschriftencommissie
3
3.1
3.1.a
3.1.b
Producten
Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS)
Agendapunt vervallen
Issarlos - Ditelos
strontium ranelaat en cholecalciferol
Botmodulatie
Zonegran
zonisamide
Epilepsie
Vipidia
alogliptin
Diabetes
Cortiment
budesonide
Gastro-intestinaal
Dit agendapunt is verkeerd geagendeerd en in het verslag verplaatst naar
agendapunt 3.2.a.
3.1.c
3.1.d
3.1.e
3.1.f
3.2
3.2.a
Producten Europees (overigen)
Strattera
atomoxetine
ADHD
3.3
3.3.a
Producten Nationaal
Lynoral
ethinylestradiol
Endocrinologie
Consultatie voor een aanvraag van een medisch hulpmiddel dat een
geneesmiddelcomponent bevat via nationale procedure
Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met een
3.3.b
3.3.c
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 1
3.3.d
3.3.e
3.3.f
combinatie van 9 ethanolische kruidenextracten als werkzame bestanddelen met ATC
A03A = drugs for functional bowel disorders via de nationale procedure
Glucon Harpago
devil’s claw droog extract (1.5 – 2.5 : 1), extractiemiddel: water
Symptomatische behandeling van milde gewrichtspijn
HMPC Kruiden monografieën ter consultatie
Solanum dulcamara, stipites (Bitterzoet)
Levisticum officinale, radix (Lavaswortel)
Grindelia robusta, herba (Gomplant)
Classificatie afleverstatus voor een product met triamcinolonacetonide als werkzaam
bestanddeel met ATC R01A = decongestants and other nasal preparations for topical
use via de nationale procedure
4
4.1
4.1.a
Geneesmiddelenbewaking
Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking
PhVWP-verslag 16-18 juli 2012
4.2
Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking
5
Verslagen voor intern gebruik
6
6.1
Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken
Wetenschappelijke Adviezen
6.2
6.2.a
Note for Guidances (draft) besprekingen
Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance
Draft guideline on the risk-based approach according to Annex I, part IV of Directive
2001/83/EC applied to Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP)
6.2.b
6.3
Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken
6.4
6.4.a
Beleidszaken (niet-productgebonden)
Notitie “Criteria voor het opnemen van een contra-indicatie voor zwangerschap”
6.5
Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s)
7
Rondvraag
8
Sluiting
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 2
Agendapunt 1.1
Opening
De voorzitter opent de 763e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom.
Agendapunt 1.1.a
Conflicts of Interest
Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest.
Het College secretariaat onderzoekt op dit moment wat het nieuwe EMA beleid ten
aanzien van Conflicts of Interest betekent voor het College.
Agendapunt 1.2
Vaststelling agenda
Agendapunt 3.1.a is vervallen, omdat de rapporten niet op tijd gereed waren voor
deze Collegevergadering. Er volgt een schriftelijke commentaarronde.
De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunt 3.2.f wordt na 3.1.a behandeld. Daarna
wordt de agenda gevolgd met agendapunt 3.2.b en verder t/m 3.2.j. Vervolgens
agendapunt 3.2.a en 4.1.b. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met 4.1.a en
verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld.
Agendapunt 1.3
Collegeverslagen en actiepunten
Agendapunt 1.3.a
Concept verslag van 758e Collegevergadering d.d. 16 mei 2012
Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen
wordt het verslag goedgekeurd.
Agendapunt 1.3.b
Actiepuntenlijst
De actiepuntenlijst is besproken.
Agendapunt 1.4
Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten
Afmeldingen
De Collegeleden Hekster en Hoes zijn verhinderd.
Veni-Beurs voor Dhr. IJzerman
Het College feliciteert de heer IJzerman met het verkrijgen van de Veni-beurs.
Advies Lucentis uit pakket zorgverzekering
CVZ gaat een advies naar de Minister sturen om Lucentis uit het pakket te halen. Het
opnemen van veiligheidsinformatie voor Avastin wordt bediscussieerd in Europa. Het
College moet zich beraden op de positie als nu gevraagd wordt wat het standpunt
hierover is.
Agendapunt 1.4.a
Overzicht juridische zaken
Wob-verzoek Strattera
In juli heeft bij de Raad van State een zitting plaatsgevonden over het Wob-verzoek
voor Strattera. Het betrof het hoger beroep door het College tegen een uitspraak van
de rechtbank dat namen van drie experts aangedragen door de firma vrijgegeven
konden worden. Het College is van mening dat het vrijgeven van namen van experts
de onderlinge verhoudingen tussen lidstaten kan verstoren.
Duitsland Reference Member State (RMS) voor Purethal
Naar aanleiding van een eerdere uitspraak van de Raad van State over Purethal heeft
Duitsland toegezegd op te treden als RMS.
Aanpassing SmPC’s 191 zelfzorg homeopathica
Na uitspraak van de Raad van State over de Rinileen VSM waardoor ook voor andere
middelen voor zelfzorg homeopathica de indicatie uit de productinformatie moet
worden verwijderd, zijn voor 191 producten de SmPC’s aangepast. De
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 3
handelsvergunningen voor 12 producten zijn op verzoek van de firma ingetrokken.
Voor twee producten zijn klinische data ingestuurd ter beoordeling. Voor 26
producten is nog geen reactie ontvangen. Deze vergunninghouders zullen binnenkort
een besluit tot intrekking ontvangen. Naar verwachting zal de implementatie van de
uitspraak voor alle betrokken producten per 1 september zijn afgerond.
Agendapunt 1.4.b
Notitie uitspraak rechtszaak
De rechtbank heeft in het beroep van het Centraal Bureau Drogisterijbedrijven (CBD)
het College in gelijk gesteld. De AV-status is terecht toegekend voor paracetamol,
loperamide, cetirizine, en ibuprofen. Deze uitspraak is van belang omdat hiermee het
College in het gelijk is gesteld over de toegepaste criteria, waaronder die voor
verwaarloosbaar risico.
Agendapunt 2
Bezwaarschriftencommissie
Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 4
Agendapunt 3
Producten
Agendapunt 3.1
Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS)
Agendapunt 3.1.b
Issarlos - Ditelos
Productnaam
Werkzaam
bestanddeel
Farmaceutische
vorm en sterkte
Indicatiegebied
ATC-code
Procedure
RVG-nummer
Zaaknummer
Issarlos / Ditelos
strontium ranelaat en cholecalciferol
granulaat voor orale suspensie: 2 gram strontium ranelaat +
1000 IU cholecalciferol
Botmodulatie
Nog niet toegekend
Centrale procedure;
Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Oostenrijk
112024 (Ditelos) / 112052 (Issarlos)
275902 / 276425
Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de
indicatie: “Treatment of osteoporosis in men and postmenopausal women at risk of
vitamin D insufficiency. <Product name> reduces the risk of vertebral and hip
fractures”.
Kwaliteit
Er zijn bedenkingen met betrekking tot het kwaliteitsdossier. Overige informatie kan
niet worden weergegeven, omdat het hier commercieel vertrouwelijke informatie
betreft.
Non-klinische onderzoeken
Er zijn geen additionele opmerkingen.
Klinische onderzoeken
Door koppeling aan Rameb wordt vitamine D3 tot 50% minder geabsorbeerd in de
darm. Dat betekent dat de blootstelling aan vitamine D3 door toediening van dit
product vergelijkbaar is met een opname van ongeveer 500 IU per dag. De minimale
dosis vitamine D3 voor het verminderen van het risico op fracturen is volgens de
Gezondheidsraad en de osteoporose richtlijnen echter 800 IU per dag. In de US
wordt al uitgegaan van 1200 IU/dag. Er zijn hierdoor twijfels over de toereikendheid
van de vitamine D3 suppletie met deze formulering.
In de pivotal studie was na één jaar 30% van de patiënten non-responder in termen
van vitamine D3 spiegels boven de 50 nmol/l. De geïncludeerde patiënten hadden
een milde vitamine D3 insufficiëntie (baseline 44 nmol/l). Dit wijst op een
suboptimaal effect. Daarentegen wordt gesteld dat ongeveer 70% van de patiënten
voldoende vitamine D3 suppletie had door dit preparaat. Hierdoor is er twijfel aan de
weigeringsgrond. Het College besluit dat de firma moet motiveren waarom dit
product voldoende werkzaam is ten aanzien vitamine D3 suppletie met het oog op de
huidige richtlijnen. Deze vraag moet gezien worden in relatie tot twijfels over de
geschiktheid van de gebruikte formulering (het Rameb complex). Verder moet de
firma de indicatie aanpassen aan de goedgekeurde indicatie voor het mono-preparaat
en wordt een additionele vraag gesteld over de consequenties van de hoge uitval in
de klinische studie 002 en de problemen bij de rekrutering in de klinische studie 003.
Geneesmiddelenbewaking
De firma wordt gevraagd het Risk Management Plan (RMP) aan te passen aan het
RMP van het mono-preparaat
Conclusie
Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er zijn twijfels ten aanzien
van de geschiktheid van de formulering van het vitamine D3. De firma moet
motiveren waarom dit product voldoende werkzaam is voor vitamine D3 suppletie.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 5
Agendapunt 3.1.c
Zonegran
Productnaam
Werkzaam
bestanddeel
Farmaceutische
vorm en sterkte
Indicatiegebied
ATC-code
Procedure
RVG-nummer
Zaaknummer
Zonegran
zonisamide
harde capsules: 25/ 50/ 100 mg
orodispergeerbare tabletten: 25/ 50/ 100/ 300 mg
Epilepsie
N03AX15
Centrale procedure;
Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur = Nederland
72138-40, 104984-85, 104987-88
272193
Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een
uitbreiding van de indicatie met: “Adjunctive therapy in the treatment of partial
seizures, with or without secondary generalization in adolescents, and children aged
6 years and above”.
De huidige goedgekeurde indicatie is:

“The treatment of monotherapy in the treatment of partial seizures, with or
without secondary generalisation, in adults with newly diagnosed epilepsy De
monotherapie indicatie (II/59) is aanvaard door CHMP echter nog in afwachting
van de Commissie Beschikking.

Adjunctive therapy in the treatment of adult patients with partial seizures, with
or without secondary generalization”.
Non-klinische onderzoeken
Effecten zijn gezien op de groei van juveniele ratten. Een vergelijk met het effect in
adulte ratten ontbreekt. Hierover is een vraag geformuleerd.
Klinische onderzoeken
Een gerandomiseerde studie in add-on setting met 200 kinderen is beoordeeld. De
respons in de actieve arm is 50% en de respons in de placebo arm is 30%.
Werkzaamheid is aangetoond. De studie is uitgevoerd over een periode twaalf weken
in een relatief kleine groep. Er worden veel bijwerkingen gezien. Voor vergelijkbare
geneesmiddelen worden in add-on setting ook bijwerkingen gezien, maar gelet op de
op de relatief kleine groep patiënten in de studie is het hoge aantal bijwerkingen
opmerkelijk. Er zijn zorgen over de implicaties van deze bijwerkingen voor kinderen
(verminderde eetlust, gewichtsverlies, slaperigheid, concentratieverlies).
Daarnaast ontbreken data over langere termijn. Dit is niet acceptabel voor een
geneesmiddel met een lange behandelduur. Hierover is een major objection
geformuleerd.
Ten slotte ontbreekt een vergelijking met andere anti-epileptica die in add-on setting
worden toegepast bij kinderen. Het is onduidelijk hoe de werkzaamheid van
zonisamide zich verhoudt tot deze geneesmiddelen.
Geneesmiddelenbewaking
Vanuit geneesmiddelenbewaking wordt bevestigd dat data over langere termijn nodig
zijn. Er wordt een lange termijn studie naar groei en maturatie gevraagd.
Conclusie
Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel.
Werkzaamheid is aangetoond, maar een major objection resteert over de veiligheid.
Het aantal kinderen in de studie en de hierbij toegepaste behandelduur zijn niet
voldoende om behandeling over langere termijn te rechtvaardigen.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 6
Agendapunt 3.1.d
Vipidia
Productnaam
Werkzaam
bestanddeel
Farmaceutische
vorm en sterkte
Indicatiegebied
ATC-code
Procedure
RVG-nummer
Zaaknummer
Vipidia
alogliptin
filmonhulde tabletten: 6,25 mg; 12,5 mg en 25 mg
Diabetes
A10BH04
Centrale procedure;
Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Zweden
112015, 112018, 112017
275496
Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de
indicatie:
“Vipidia is indicated to improve glycaemic control in adult patients (≥ 18 years old)
with type 2 diabetes mellitus:

in combination with metformin when diet and exercise plus metformin alone do
not provide adequate glycaemic control.

in combination with a sulphonylurea when diet and exercise plus a sulphonylurea
alone do not provide adequate glycaemic control.

in combination with a thiazolidinedione when diet and exercise plus a
thiazolidinedione alone do not provide adequate glycaemic control.

in combination with a thiazolidinedione and metformin when diet and exercise
plus dual therapy with these agents do not provide adequate glycaemic control.

in combination with insulin (with or without metformin) when diet and exercise
plus a stable dose of insulin do not provide adequate glycaemic control”.
Alogliptin is de vijfde werkzame stof in de klasse van DPP-4 remmers, na
vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin en linagliptin.
Kwaliteit
Er zijn geen aanvullende opmerkingen.
Non-klinische onderzoeken
Er zijn geen aanvullende opmerkingen.
Klinische onderzoeken
Het klinisch onderzoek was verricht met alogliptin als monotherapie, en met
alogliptin in combinatie met metformine, SU-derivaat, pioglitazon en insuline. De
werkzaamheid was matig, maar niet verschillend van de andere gliptines (0,5-0,6%
afname in HbA1C). Bij doseringen boven 12,5 mg werd geen toename van het effect
gezien. Een plateau in de mate van HbA1C reductie wordt ook waargenomen bij
andere gliptines en kan worden verklaard door een plateau in remming van het
enzym.
Net als andere DPP-4 remmers veroorzaakt alogliptin geen gewichtstoename of
veranderingen in bloeddruk en serum lipiden. Het effect op het cardiovasculaire risico
is niet bekend, maar de interim resultaten van de cardiovasculaire outcome studie
zijn positief. De bijwerkingen van alogliptin zijn vergelijkbaar met andere gliptines.
De laagste sterkte (6,25 mg) is ontwikkeld voor gebruik bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie. Deze patiënten zijn niet geïncludeerd in het fase 2 en 3 onderzoek
maar wel in de ongoing cardiovasculaire outcome studie. Hierin zijn slecht 27
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie geïncludeerd, waarvan slechts 12 patiënten
langer dan een half jaar zijn behandeld. De werkzaamheid is in deze groep
verwaarloosbaar (0,1% reductie van HbA1C), terwijl bij 70% van deze patiënten
bijwerkingen werden gerapporteerd. De benefit/risk balans is negatief voor de 6,25
mg tabletten. Hierover is een major objection geformuleerd.
In een separate studie met ouderen werd na één jaar nauwelijks werkzaamheid
aangetoond. De firma wordt gevraagd om de kinetiek data nader te analyseren voor
de cohorten 65-74 jaar en ouder dan 75 jaar.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 7
Geneesmiddelenbewaking
Omdat er geen groot verschil in risico’s is ten opzichte van de andere gliptines, moet
de lijst met geïdentificeerde en potentiële risico’s in het Risk Management Plan (RMP)
worden aangepast conform wat is vastgesteld voor de andere gliptines.
Conclusie
Het College is positief ten aanzien van de twee hoogste sterktes van dit
geneesmiddel, op voorwaarde dat de vragen voldoende beantwoord worden. Het
College is echter negatief ten aanzien van de laagste sterkte die bedoeld is voor
patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen. De werkzaamheid is in deze
patiëntengroep is onvoldoende aangetoond, terwijl er meer bijwerkingen in deze
groep werden gerapporteerd.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 8
Agendapunt 3.1.e
Cortiment
Productnaam
Werkzaam
bestanddeel
Farmaceutische
vorm en sterkte
Indicatiegebied
ATC-code
Procedure
RVG-nummer
Zaaknummer
Cortiment
budesonide
maagsapresistente tabletten met verlengde afgifte: 9 mg
Gastrointestinaal
A07E A06
Decentrale procedure; RMS = Nederland
110023
216066
Het betreft de 3e ronde van een aanvraag decentrale procedure voor de volgende
indicatie: “Induction of remission in patients with mild to moderate active ulcerative
colitis (UC )”. De 1e ronde is besproken in de 743e Collegevergadering (d.d. 29
september 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is
negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Werkzaamheid is onvoldoende
aangetoond. De geformuleerde major objections worden ondersteund door het
College, en naar aanleiding van de discussie wordt nog een major objection
geformuleerd om de ernst van de GCP problemen te achterhalen”.
Kwaliteit
In de vorige rondes is een major objection opgevoerd voor de te ruime specificatie
voor dissolutie. De voorgestelde specificatie voldoet niet aan de richtsnoeren. Beide
keren heeft de firma de vraag onvoldoende beantwoord. Er is veel variatie in
dissolutie tussen de batches en gedurende de tijd zonder een duidelijke trend. Er zijn
twijfels over de precisie en de robuustheid van de methode. De major objection blijft
gehandhaafd.
Non-klinische onderzoeken
Er zijn geen aanvullende opmerkingen
Klinische onderzoeken
De firma heeft de major objections uit de vorige rondes over de geringe
werkzaamheid en de keuze van de comparator onvoldoende beantwoord. Volgens de
firma zou de lage responder rates te verklaren zijn door de striktere criteria voor
remissie in vergelijking tot andere onderzoeken. Maar ook bij minder strikte criteria
was het verschil met placebo klein (8,5%) en niet statistisch significant.
De firma heeft geen steroïde als comparator gebruikt vanwege zorg om de
bijwerkingen. Orale corticosteroïden worden echter in Europa als gebruikelijke
behandeloptie gezien voor patiënten die niet reageren op 5-ASA. Depositiestudies
tonen aan dat budesonide laag in de colon komt. De firma heeft niet kunnen
aantonen dat dit middel een vervanging kan zijn voor 5-ASA als maintenance
therapie. Het zou alleen gebruikt kunnen worden samen met 5-ASA, maar ook dan is
lage werkzaamheid ten opzichte van huidige behandelopties een major objection.
De eerdere vragen over Good Clinical Practice (GCP) zijn voldoende beantwoord.
Conclusie
Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Werkzaamheid is
onvoldoende aangetoond. De geformuleerde major objections worden ondersteund
door het College.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 9
Agendapunt 3.2
Producten Europees (overigen)
Agendapunt 3.2.a
Strattera
Productnaam
Werkzaam
bestanddeel
Farmaceutische
vorm en sterkte
Indicatiegebied
ATC-code
Procedure
RVG-nummer
Zaaknummer
Strattera
atomoxetine
harde capsules: 10, 18, 25 40, 60, 80, en 100 mg
Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)
N06BA09
Wederzijdse erkenningsprocedure;
RMS = Verenigd Koninkrijk, NL = CMS
31494, 31495, 31496, 31497, 31498, 100389, 100392
269337
Het betreft de 1e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure
voor een uitbreiding van de indicatie met: “Strattera is indicated for the treatment of
Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in children of 6 years and older, and
in adolescents and in adults as part of a comprehensive treatment programme.
Treatment must be initiated by a specialist in the treatment of ADHD. Diagnosis
should be made according to DSM criteria or the guidelines in ICD”.
De huidige goedgekeurde indicatie is: “Strattera is indicated for the treatment of
Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in children of 6 years and older and
in adolescents as part of a comprehensive treatment programme. Treatment must be
initiated by a specialist in the treatment of ADHD. Diagnosis should be made
according to DSM-IV criteria or the guidelines in ICD-10. In adolescents whose
symptoms persist into adulthood and who have shown clear benefit from treatment,
it may be appropriate to continue treatment into adulthood”.
Klinische onderzoeken
De volgende major ojections zijn geformuleerd:
 Het is niet duidelijk of de studieresultaten uit de Verenigde Staten geëxtrapoleerd
kunnen worden naar de Europese populatie. De firma verwijst hiervoor naar de
gerandomiseerde withdrawal studie (LYDO) die is uitgevoerd naar aanleiding van
een wetenschappelijk advies afgegeven door de Europa Medicines Agency (EMA)
in 2003. Dit is de enige studie die is uitgevoerd met een Europese
patiëntenpopulatie. Uit analyse zou blijken de werkzaamheid van atomoxetine
vergelijkbaar is in de Europese patiëntenpopulatie en die uit de Verenigde Staten.
Het College vindt de resultaten uit deze studie niet voldoende overtuigend.
 In de LYDO studie wordt een lage relapse rate waargenomen. Het is echter
onduidelijk of patiënten die baat hadden bij de kortdurende behandeling dit nog
steeds hebben bij behandeling van zes maanden of langer.
 Responder analyses ontbreken voor een aantal studies. Deze analyses zijn nodig
om de relevantie van het waargenomen klinische effect te kunnen beoordelen. In
de studies waarvoor wel een responder analyse is uitgevoerd is een afwijkende
definitie voor responders toegepast. Hierdoor zijn patiënten ten onrechte als
responders aangemerkt.
Het College oordeelt dat de huidige beschikbare data over de werkzaamheid niet
opwegen tegen de mogelijke risico’s van atomoxetine bij gebruik over korte en
langere termijn.
Conclusie
Het college is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Drie
major objections resteren over de werkzaamheid. De huidige beschikbare data over
de werkzaamheid wegen niet op tegen de mogelijke risico’s van atomoxetine bij
gebruik over zowel korte als langere termijn.
 Het is niet duidelijk of de studieresultaten uit de Verenigde Staten geëxtrapoleerd
kunnen worden naar de Europese populatie.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 10
 Door de lage relapse rate in de LYDO studie is het de vraag of patiënten die baat
hadden bij kortdurende behandeling dit nog steeds hebben bij behandeling van
zes maanden of langer.
 Responder analyses ontbreken voor een aantal studies, waardoor geen uitspraken
kunnen worden gedaan over de klinische relevantie van het waargenomen
klinische effect.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 11
Agendapunt 3.3
Producten Nationaal
Agendapunt 3.3.a
Lynoral
Productnaam
Werkzaam
bestanddeel
Farmaceutische
vorm en sterkte
Indicatiegebied
ATC-code
Procedure
RVG-nummer
Zaaknummer
Lynoral
ethinylestradiol
tabletten, 50 microgram
Endocrinologie
G03CA01
Nationale procedure
00022
257102
Het betreft de 2e ronde van een variatie via de nationale procedure. Lynoral is
geïndiceerd voor de volgende indicaties:
• “Behandeling van constitutioneel lange lengte bij meisjes (voorspelde eindlengte
meer dan 2,5 SD boven gemiddelde van de Nederlandse groeicurve).
• Palliatieve behandeling van patiënten met oestrogeen- of progesteronreceptor
positief gemetastaseerd mammacarcinoom, wanneer na eerdere behandeling
met tamoxifen, aromataseremmers en progestagenen ziekteprogressie is
opgetreden”.
Deze type II variatie betreft de onderstreepte indicatie. De firma stelde bij de
aanvraag voor een waarschuwing in de rubrieken 4.4 en 4.6 van de
productinformatie toe te voegen over lange termijneffecten op verminderde
vruchtbaarheid. In de 1e beoordelingsronde is een zwaarwegende bedenking
uitgestuurd: de firma is gevraagd de benefit/risk balans voor deze indicatie te
onderbouwen, gelet op deze nieuwe resultaten ten aanzien van lange termijn
effecten van de behandeling op de fertiliteit.
Klinische onderzoeken
In de 2e ronde dient de firma geen nieuwe data noch de gevraagde onderbouwing in,
maar stelt voor de indicatie te schrappen. De firma baseerde de waarschuwingen op
onderzoek uit 2004 gepubliceerd in de Lancet, en uit het onderzoek van de
Nederlandse onderzoeksgroep van Hendriks et al. Het College vindt dat de nieuwe
data over de effecten op de fertiliteit onvoldoende zijn om de indicatie in zijn geheel
te laten vervallen. Tevens is de vraag of de verminderde vruchtbaarheid het resultaat
is van de behandeling of van een andere hormonale balans in deze patiëntengroep.
Het geneesmiddel wordt alleen voorgeschreven door kinderartsen en endocrinologen
in gespecialiseerde onderzoekscentra. Het College gaat er van uit dat de keuze van
deze behandeling zorgvuldig zal worden afgewogen met de patiënte, haar ouders en
de behandelend arts en dat terughoudendheid zal worden betracht in het
voorschrijven van deze behandeling gezien deze nieuwe lange termijngegevens. Het
aantal meisjes dat per jaar hiervoor behandeld wordt neemt af (nu minder dan 30
per jaar), mede doordat een langere lengte bij meisjes meer geaccepteerd wordt.
De gegevens over het risico van verminderde vruchtbaarheid moeten opgenomen
worden in de rubrieken 4.4 en 4.6 van de SmPC. Dit draagt bij aan mogelijkheden
voor een transparante communicatie over de risico’s van de behandeling en
voorkomt off-label gebruik. In de periode tussen de 1e en de 2e beoordelingsronde
heeft de onderzoeksgroep van Hendriks een studie gepubliceerd waarvan de
resultaten suggereren dat de effecten op de fertiliteit meer uitgesproken zijn bij
behandeling met 200 microgram dan met 100 microgram ethinylestradiol. Het
College acht de deze gegevens te beperkt voor conclusies over de mogelijk dosiseffect relatie en daarmee voor een aanbeveling in de productinformatie.
Conclusie
Het College besluit dat de benefit/risk balans voor de indicatie positief is, op
voorwaarde dat de waarschuwingen voor het risico op verminderde vruchtbaarheid
worden opgenomen in de productinformatie.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 12
Agendapunt 3.3.b
Op grond van commerciële redenen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.
Agendapunt 3.3.c
Op grond van commerciële redenen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 13
Agendapunt 3.3.d
Glucon Harpago
Productnaam
Werkzaam
bestanddeel
Farmaceutische
vorm en sterkte
Indicatiegebied
ATC-code
Procedure
RVG-nummer
Zaaknummer
Glucon Harpago
devil’s claw droog extract (1.5 – 2.5 : 1), extractiemiddel:
water
filmomhulde tablet: 600 mg
Symptomatische behandeling van milde gewrichtspijn
--Nationale procedure
110347
224620
Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de nationale procedure voor de
volgende indicatie: “Traditioneel kruidengeneesmiddel voor symptomatische
behandeling van milde gewrichtspijn. De toepassing is uitsluitend gebaseerd op
langdurig gebruik”.
Op de 688e Collegevergadering (d.d. 4 juni 2009) werd voor een traditioneel
kruidengeneesmiddel de algemene formulering van de indicatie voor traditionele
kruidengeneesmiddelen door het College als volgt vastgesteld: “Traditioneel
kruidengeneesmiddel bij / voor (…) De toepassing is uitsluitend gebaseerd op
traditioneel gebruik en niet op klinisch bewijs”. Deze formulering is gehanteerd voor
alle sindsdien geregistreerde traditionele kruidengeneesmiddelen.
De aanvrager van Glucon Harpago wil echter het gedeelte “op traditioneel gebruik en
niet op klinisch bewijs” niet opnemen in de indicatie en baseert zich daarbij op de
Richtlijn 2001/83/EG , op de Nederlandse Geneesmiddelenwet en op de Community
Herbal Monograph van The Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC).
Het College acht de indicatie zoals voorgesteld door de firma niet acceptabel
aangezien deze niet in overeenstemming is met de formulering zoals deze sinds het
besluit op 4 juni 2009 consistent is gehanteerd voor traditionele
kruidengeneesmiddelen.
Conclusie
Het College besluit akkoord te gaan met het voornemen tot weigering van
inschrijving op basis van eerdergenoemde weigeringsgronden. De voorgestelde
therapeutische indicatie wordt niet in overeenstemming geacht met het Collegebeleid
en kan derhalve niet worden aanvaard.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 14
Agendapunt 3.3.e
HMPC Kruidenmonografieën ter consultatie
Productnaam
Werkzaam
bestanddeel
Farmaceutische
vorm en sterkte
Indicatiegebied
ATC-code
Procedure
RVG-nummer
Zaaknummer
Drie ontwerp Kruidenmonografieën open voor consultatie
Solanum dulcamara, stipites (Bitterzoet)
Levisticum officinale, radix (Lavaswortel)
Grindelia robusta, herba (Gomplant)
-------------
Het betreft ontwerp-monografieën voor drie kruidenbereidingen, van planten die niet
als kruidengeneesmiddel bij het College bekend zijn, of die vroeger zijn
ingeschreven. Voor de monografieën worden de volgende indicaties voorgesteld:
Solanum dulcamara, stipites: “Traditional herbal medicinal product for the relief of
symptoms of mild chronic eczema”.
Levisticum officinale, radix: “Traditional herbal medicinal product used to increase
the amount of urine to achieve flushing of the urinary tract as an adjuvant in minor
urinary complaints”.
Grindelia robusta, herba: “Traditional herbal medicinal product for relief of cough
associated with cold”.
Voor alle drie voorliggende monografieën, zijn er onvoldoende klinische data
beschikbaar, zodat er geen monografie wordt opgesteld op basis van well-established
use.
De drie ontwerp-monografieën zijn geagendeerd voor het College om het College zo
vroeg mogelijk te betrekken bij beoordeling van kruidenmonografieën en de
standpunten die de Nederlandse vertegenwoordigers in het Kruidencomité (HMPC)
innemen. Binnen het College ontstaat een discussie over de drie monografieën
waarbij de volgende opmerkingen worden gemaakt.

Alleen voor de indicatie voor Solanum dulcamara is een onderbouwing voor
traditioneel gebruik aangeleverd. Deze indicatie wordt acceptabel geacht.

Het College is positief over het concept commentaarrapport voor Solanum
dulcamara als beoordelingskader voor een monografie. Daarnaast is het College
van mening dat in het concept commentaarrapport het commentaar op
effectieve wijze is opgesteld.

Uit de monografie wordt niet duidelijk of alleen de farmaceutische vorm
beschreven in de monografie gebruikt mag worden, of dat deze ook als
uitgangsmateriaal gebruik mag worden voor crèmes, zalven enzovoort.
Besloten wordt indicaties op basis van traditioneel gebruik periodiek te agenderen
zodat het College hiervan op de hoogte blijft en input kan geven.
Conclusie

Het College is positief ten aanzien van de indicatie voor Solanum dulcamara.
Voor deze indicatie is traditioneel gebruik voldoende onderbouwd.

Het College is negatief voor indicaties voor Levisticum officinale en Grindelia
robusta aangezien traditioneel gebruik hiervoor niet is onderbouwd.

Het College is positief over het concept commentaarrapport. Hierin is het
commentaar op effectieve wijze opgesteld.

Indicaties voor kruidengeneesmiddelen worden periodiek geagendeerd zodat het
College hiervan op de hoogte blijft en input kan geven.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 15
Agendapunt 3.3.f
Op grond van commerciële redenen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 16
Agendapunt 4
Agendapunt 4.1
Geneesmiddelenbewaking
Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking
Agendapunt 4.1.a
PhVWP-verslag 16-18 juli 2012
Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de PhVWP en de daarin
besproken onderwerpen. Enkele onderwerpen blijven (voorlopig) vertrouwelijk. Het
betreft hier persoonlijke beleidsopvatting(en) ten behoeve van intern beraad en het
betreft informatie, waarvan openbaarmaking de internationale betrekkingen van
Nederland schaadt. Graag verwijst het College voor verdere informatie betreffende
producten uit de centrale procedure naar het maandelijks rapport van de CHMP en
voor alle overige producten naar het eigen verslag van de PhVWP.
Ondansetron (Zofran)
Voor de klasse geneesmiddelen waar ondansetron deel uitmaakt loopt binnen de
PhVWP een discussie over QTc-verlenging. De firma heeft nu in verschillende landen
een variatie ingediend om de maximale startdosering van de intraveneuze
formulering te verlagen. Middels een urgent safety restriction past de firma de
productinformatie in alle landen op dezelfde wijze aan.
Agomelatine (Valdoxan)
In een PSUR beoordeling worden leverproblemen waargenomen. Dergelijke
problematiek was reeds vanaf registratie van dit geneesmiddel bekend en wordt
daarom in PSURs gemonitord. De leverproblemen gemeld in deze Periodic Safety
Update Report (PSUR) zijn echter ernstiger van aard dan die uit voorgaande PSURs.
Daarnaast werd ondanks beginnende leverproblemen met regelmaat toch
doorbehandeld. De PhVWP acht het van belang dat over deze kwesties snel worden
gecommuniceerd. De CHMP heeft besloten deze kwestie in september 2012 te
adresseren.
Agendapunt 4.2
Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking
Er zijn geen overige zaken geagendeerd.
Agendapunt 5
Verslagen voor intern gebruik
Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke
beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel
vertrouwelijke informatie.
Agendapunt 6
Agendapunt 6.1
Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken
Wetenschappelijke Adviezen
Zes wetenschappelijke adviezen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter
kennisgeving aangenomen.
Agendapunt 6.2
Note for Guidances (draft) besprekingen
Agendapunt 6.2.a
Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnologyderived proteins as active substance
Het betreft een revisie van de kwaliteitsaspecten van het richtsnoer. De revisie
behelst het toevoegen van ervaringen bij biosimilar aanvragen en wetenschappelijke
adviezen van de laatste jaren aan het huidige richtsnoer.
Vanuit het College wordt opgemerkt dat onder de comparablity exercise wordt
gesuggereerd dat bij kwantitatieve verschillen in samenstelling tussen product en
referentie product altijd klinisch onderzoek nodig is om aan te tonen dat deze
verschillen niet klinische relevant zijn. Hier wordt echter niet concreet omschreven op
welke manier dit precies aangetoond dient te worden. Tevens zijn meerdere
passages in het richtsnoer niet concreet genoeg. De term “minor” verschillen is daar
een voorbeeld van. Nergens wordt “minor” gedefinieerd waardoor onduidelijk is
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 17
wanneer een verschil “minor” is. Discussie op dit punt wordt toegejuicht om tot meer
concrete handvaten te komen.
Agendapunt 6.2.b
Draft guideline on the risk-based approach according to Annex I, part IV of
Directive 2001/83/EC applied to Advanced Therapy Medicinal Products
(ATMP)
Het klinisch gebruik van ATMP bij de mens kan worden geassocieerd met specifieke
risico's voor de patiënt en voor derden. Deze risico’s worden bepaald door
risicofactoren die verband houden met de kwaliteit, biologische activiteit en
toepassing van de ATMP. Omdat ATMP zeer divers van aard zijn is een flexibele
benadering voor het adresseren en beoordelen van risico's van het klinisch gebruik
van ATMP mogelijk door middel van een zogenoemde 'Risk-based approach'. Het doel
van het risico-gestuurde concept in de ontwikkeling van ATMP is het bepalen welke
en hoeveel onderbouwende kwaliteit, preklinische en klinische gegevens nodig zijn
ten tijde van een Marketing Authorisation Application (MAA), in overeenstemming
met de wetenschappelijke richtsnoeren.
In het onderhavige concept richtsnoer wordt beschreven hoe een risk-based
approach kan worden uitgevoerd. In deze methode wordt een inventarisatie gemaakt
van de verschillende eigenschappen en risico factoren en hoe deze bijdragen (in
zowel positieve als negatieve zin) aan bepaalde risico’s (o.a. ongewenste
immunogeniteit, tumorvorming, ineffectieve behandeling, toxiciteit). De basis is
bestaande kennis en waar nodig door de fabrikant genereerde kennis. Een risk-based
approach kan gebruikt worden gedurende het gehele product ontwikkelingsproces.
De hiermee opgedane kennis van de risico’s kan vervolgens gebruikt kan worden als
startpunt voor de veiligheidsspecificatie van het Risk Management Plan (RMP) en de
benefit/risk afweging.
Het College is positief ten aanzien van dit concept richtsnoer. Het richtsnoer wordt
beschouwd als een goed handvat voor firma’s die ATMP ontwikkelen. Wel wordt
opgemerkt dat het richtsnoer erg gericht is op risico’s en de nadruk meer mag liggen
op de benefit die een ATMP de patiënt kan opleveren. Verder wordt opgemerkt dat
het verschaffen van een overzicht van risico’s op zichzelf niet voldoende is. Het moet
duidelijk worden wanneer de risico’s dusdanig zijn dat verder ontwikkelen van een
ATMP niet zinvol is.
Agendapunt 6.3
Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken
Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd.
Agendapunt 6.4
Beleidszaken (niet-productgebonden)
Agendapunt 6.4.a
Notitie “Criteria voor het opnemen van een contra-indicatie voor
zwangerschap”
In meerdere Europese procedures is er discussie met andere lidstaten over het
opnemen van een contra-indicatie voor gebruik tijdens de zwangerschap. De
aanleiding voor deze notitie was een bespreking van een PSUR-worksharing
procedure voor pamidronaat, waarbij Nederland in tegenstelling tot de p-RMS geen
contra-indicatie voorstelde. Tijdens dit overleg is afgesproken dat afdeling
Farmacologische, Toxicologische, en Biotechnologische Beoordeling (FTBB) een
notitie aan het College voorlegt over zijn interpretatie van het richtsnoer die hiervoor
in Europa is opgesteld (Guideline on Risk Assessment of Medicinal Products on
Human Reproduction and Lactation: From Data to Labelling). De beoordelaars zijn
van mening dat het richtsnoer duidelijk is. Een contra-indicatie houdt in dat er bewijs
is of in ieder geval sterke aanwijzingen zijn voor teratogeniteit. Bij de waarschuwing
het product niet te gebruiken is het risico onbekend. Het is van belang de criteria te
volgen om onnodige beëindiging van de zwangerschap te voorkomen.
Het College onderschrijft het beleid zoals omschreven in de notitie. Voorgesteld
wordt in de toekomst een aantal voorbeelden te bespreken om beter inzichtelijk te
krijgen hoe en waarom andere lidstaten op basis van hetzelfde richtsnoer soms tot
een ander oordeel komen.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 18
Agendapunt 6.5
Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s)
Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd.
Agendapunt 7
Rondvraag
Er zijn geen punten voor de rondvraag.
Agendapunt 8
Sluiting
De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.
Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering.
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 19
Presentielijst
Collegeleden
Prof. dr. H.G.M. Leufkens
Prof. dr. J.T. van Dissel
Dr. A.A.M. Franken
Mw. prof. dr. J.M.W. Hazes
Dr. P.A.F. Jansen
Prof. dr. G.J. Mulder
Prof. dr. C. Neef
Drs. C.F.H. Rosmalen
Prof. dr. J.H.M. Schellens
Prof. dr. A.F.A.M. Schobben
Prof. dr. P.A.B.M. Smits
Dr. J.A.J.M. Taminiau
Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot
Directie / Secretariaat
R. de Haan
Drs. A.H.P. van Gompel
Mw. ir. H. Stevenson
Drs. ing. A. Torqui
Drs. F.W. Weijers
Farmacotherapeutische groep I
Mw. dr. E.J. Rook
Farmacotherapeutische groep II
Mw. E.G.J. Carrière
Mw. drs. H. de Coninck-Verhoef
Mw. dr. A.N. El-Gazayerly
Mw. N. Hendricks
R.G. IJzerman
Farmacotherapeutische groep III
Mw. drs. P.M. Prent
Mw. dr. V. Stoyanova
Dr. H.A.I.M. van Leusden
Mw. M.H. Monster-Simons
Mw. drs. N.A.H. Visser
Mw. E.F.W. van Vlijmen
Mw. A. Spruijt
Farmacotherapeutische groep IV
Mw. Y.Y.T. Calmes-Jansen
Drs. E. Hergarden
Mw. dr. T.G.J. van Rossum
Geneesmiddelenbewaking
Dr. M.E. van der Elst
Dr. M.S.G. Kwa
Dr. F.A. Sayed Tabatabaei
Mw. S.W.A. Scherpenisse
Mw. dr. S.M.J.M. Straus
Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen
Mw. ir. H.E. Ensink
Drs. E. van Galen
Programmabureau Wetenschap
Mw. E. Bernfeld
Mw. L. Erkelens
Voorlichting en Communicatie
Drs. E.S. Hofmans
CFB
Mw. drs. D.A. van Riet-Nales
FTBB
Dr. M.H.N. Hoefnagel
Mw. dr. C.L.E. Siezen
Ondersteuning
Mw. J.M.M.G. Brouwers
Auteurs verslag
Mw. ir. H. Stevenson
Drs. Ing. A. Bergsma
763e Collegevergadering | 26 juli 2012 - pagina 20