Transcript PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University

PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University
Nijmegen
The following full text is a publisher's version.
For additional information about this publication click this link.
http://hdl.handle.net/2066/22859
Please be advised that this information was generated on 2015-01-23 and may be subject to
change.
Commentaren
Recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH); hoe lang nog
‘grootmoeders’ voor moeders?
J.M.W.M.MERKUS
D e geboorte van de eerste in-vitrofertilisatie (IV F)-baby
in 1978 vond plaats n ad at punctie was verricht in een on­
gestim uleerde cyclus. L ater werd snel duidelijk dat de
kans o p zwangerschap aanzienlijk k o n w orden verhoogd
door rijping van m eerd ere eicellen (ovariële hyperstimulatie) te bewerkstelligen. Sinds die tijd zijn er vele kunstm atige voortplantingstechnieken die gebruikm aken van
ovariële hyperstimulatie. D it gebeurt vooral bij vrouw en
bij wie de ovulatie niet gestoord is. W ereldwijd heeft dit
geleid tot een zeer aanzienlijke to e n a m e van het gebruik
van ovulatie-inducerende m iddelen, w aardoor re ce n te ­
lijk e e n tekort aan gonadotropinen ontstond. D a t geldt
in h et bijzonder voor de krachtiger ovulatie-inducerende
m iddelen, de gonadotrope h o rm o n e n (gonadotropinen:
follikelstim ulerend horm oon (FSH ) en luteïniserend
h o rm o o n (LH )). In 1992 gaven Schoot et al. een over­
zicht over gonadotrope stoffen in dit tijdschrift .1
Gonadotropinen% D e gon ad o tro p in en FSH en L H
b e h o ren , evenals h et thyreoïd-stim ulerend horm oon
(T S H ) en het placentaire h o rm o o n choriongonadolropine (hC G ), tot de groep van glycoproteïnehorm onen.
D eze horm onen hebben alle 2 eiwitketens, een a - en een
ß-keten. D e ß-keten is uniek en bep aalt de specifieke
horm oonw erking, mits g eb o n d en aan de a-keten. D e
productie van F S H en L H vindt plaats in de gonadotrope
cellen van de hypofysevoorkwab. D e productie van de
beide sub-units a en ß vindt gescheiden van elkaar
plaats.
A a n de eiwitketens zijn k oolhydraatgroepen gebon­
den. D o o r de verschillende koolhydraatsam enstelling
b estaan er FSH - en L H -isohorm onen m et verschillende
plasm ahalfw aardetijd en d aard o o r verschillende biologi­
sche effectiviteit. F S H m oet dus beschouw d w orden als
een groep van nagenoeg identieke horm onen.
In 1927 beschreven Aschheim en Z ondeck als eersten
dat h e t ovarium afhankelijk is van gonadotropinen, ge­
p ro d u ceerd in de hypofyse .2 In 1930 w erden g o n ad o tro ­
pinen, geïsoleerd uit serum van zwangere paarden, ge­
b ru ik t om de ovulatie bij de m ens te in d u ceren .3 O m d a t
deze gon ad o tro p in en als antigeen bleken te w erken, ver­
dw een het klinisch gebruik spoedig. In 1958 m a ak te n
G em zell et al. melding van de succesvolle inductie van
de ovulatie m et g o n ad o tro p in en geëxtraheerd uit m e n ­
selijke hypofysen .4 Gezien de grote hoeveelheid hypofy-
seweefsel die v o o r geringe h o e v e e lh e d e n gonadotropi­
nen nodig was (1 hypofyse levert 30 IE F S H en 3 IE LH
per mg hypofyse) en de geringe b e sc h ik b a a rh e id van hypofyseweefsel is e e n dergelijk p r e p a r a a t n o o it commer­
cieel beschikbaar gekom en.
‘(G ro o tm o ed e rs voor moederx\ U rin e van zwangere
vrouwen bevat veel h C G . D e z e urine w o rd t al jaren ver­
zameld voor de p ro d u ctie van e en p r e p a r a a t dat hCG
bevat en de biologische w erking van L H bezit. Hiermee
kan de ovulatie n a stim ulatie van de follikelrijping geïn­
duceerd w o rd en ('m o e d e rs voor m o e d e rs'). F S H wordt
in h et lichaam eveneens g ro ten d eels uitgescheiden in de
urine. V ooral de urine van v ro u w en in de postmenopauze bevat grote h o e v e e lh e d e n FSH . D it h e e ft erto e geleid
dat voor de productie van F S H -b e v a tte n d e medicam en­
ten urine van vrouw en n a de o v erg an g w erd gebruikt
(‘grootm oeders voor m o e d e rs'). In 1962 beschreef Lunenfeld de eerste zw angerschap v e rk re g e n n a ovulatieinductie m et uit u rin e g e ë x tra h e e rd e g o n a d o tro p in en .5
Bij de isolatie van FSH uit urine van postm enopauzale
vrouwen w o rd en o o k LFI en a n d e re h u m a n e eiwitten
verkregen, leidend tot p ro d u c te n m e t geringe zuiver­
heid, Inmiddels w o rd en zowel F S H -p re p a ra te n uit urine
ontwikkeld die in gelijke h o e v e e lh e d e n F S H en L H be­
vatten als p re p a ra te n die n a g en o e g geen L H bevatten.
D e sinds de introductie van IV F sterk to e g e n o m e n vraag
n aar gon ad o tro p in en (figuur) b e te k e n t e en zw are belas­
ting voor de organisatie van h et verkrijgen van urine­
m onsters, waarbij controle o n tb r e e k t op de herkomst
van deze urinem onsters. E r is dan o o k veel energie ge­
stoken in h et ontw ikkelen van alleen FSH -bevattende
prep araten , w aarbij h et F S H via e en recom binante
D N A -tech n iek is g ep roduceerd.
800
e 600
-
-
3C
l
E
ca 400
ca
d«3
mk
-
PI
W
■■'éM
m
%
: r*
%-rcO S
SÉ:<\s « t
r'.?>'/*
0 æ w &
Ét
Mi yXi
fei
m
mI
fa
®
s i W$. ■/^fï 'm 'IÊ& m
r r w
t
y y'-r-i
200
F * } ? * 11
■
» ' *'
'
. 'n
^ •v v
*// y Af
TW
0
.■
<
* I *• V*
,}<■
„■6-
s»'ï<
1981
e
K rA J <
:
1983
1985
1987
1989
1991
1993
1995
jaren
Academisch Ziekenhuis, afd. Obstetrie en Gynaecologie, Postbus 910T,
6500 H B Nijmegen.
Prof. drJ.M .W .M . Merk us, gynaecoloog.
1976
Ned Tijdschr Geneeskd 1996 5 oktober;i 4o(4o)
Aantal ampullen humane menopauzegonadotrofine dat in Ne­
derland is gebruikt in 1981-1995.
Recom binant F S H . D e m et b eh u lp van recom binante
D N A -te c h n ie k e n vervaardigde p rep araten vorm en een
nieuw e klasse van geneesm iddelen, w aarvan de eigen­
schappen n a g en o e g gelijk zijn aan die van de onder n a ­
tuurlijke o m stan d ig h ed en in h e t lichaam geproduceerde
stoffen. D e eerste d o o r m iddel van recom binante D N A techniek g e p ro d u c e e rd e geneesm iddelen zijn groeihor­
m oon en pro-insuline.
Enige ja r e n geleden w e rd e n door de recom binante
D N A -te c h n ie k e n 2 nagenoeg identieke F S H -preparaten
ontw ikkeld (follitropine alfa en follitropine beta) door
2 verschillende geneesm iddelenconcerns (A res-Serono
en O rg an o n ). H ie rto e w erd de specifieke genetische in­
form atie van h et m enselijk F S H geïdentificeerd en in
vitro o v erg eb rach t in een g ekw eekte ovariumcellijn van
de C hinese ham ster, die h iern a tot productie van FSH
in staat was. O p deze wijze is h e t gelukt p re p araten te
ontw ikkelen die aanzienlijk zuiverder zijn dan de p re p a ­
raten uit u rin e verkregen. O o k hierbij w orden verschil­
lende is o h o rm o n e n geproduceerd. D e beide recom bi­
n a n te F S H -p re p a ra te n (follitropine) zijn iets m eer b a ­
sisch dan de p re p a ra te n uit urine verkregen (urofollitropine).
In 1992 w erd en de eerste zw angerschappen gemeld na
gebruik van follitropine voor een IV F-behandeling. In­
m iddels zijn beide p ro d u c e n te n ook in N ederland op de
m a rk t g e k o m e n m et een follitropinepreparaat: A res-Se­
ro n o m e t G o n a l F en O rg a n o n m et P urego n (verkrijg­
b aar respectievelijk v anaf sep tem b er en waarschijnlijk
vanaf d e c e m b e r 1996).
In een g eran d o m ise erd m ulticenter-IV F -onderzoek
o n d er 1000 p a tië n te n w aarin follitropine beta werd ver­
geleken m e t urofollitropine, bleek de opbrengst aan
oöcyten p e r follikelpunctie significant ho g er in de follitro p in e -b etag ro ep dan in de urofollitropinegroep ( 8,5
versus 6 ,8).fi T ev ens bleek dat de vrouw en die m et folli­
tro p in e b e ta w aren b e h a n d e ld m in d er am pullen van ge­
lijke e e n h e d e n FSH toegediend h a d d e n gekregen dan
vrouw en die m e t urofollitropine w aren behandeld ( 28,5
versus 31,8 am pullen).
H e t p ercen tag e d o o rg a a n d e zw angerschappen was
significant h o g er in de follitropine-beta- dan in de u ro ­
follitropinegroep ( 25,6 versus 204 % ) indien rekening
w erd g e h o u d e n m et de zw angerschappen die waren ont­
staan na la tere im p lan tatie van ingevroren em bryo’s.
(D eze w erd en wel in één behandelingscyclus verkregen,
m a a r n iet g eïm p lan teerd o m d a t er m e e r em b ry o ’s waren
dan v o o r e e n transfer in dezelfde cyclus verantw oord
w erd geacht.) D e m ogelijkheid b estaat dat h et hier gaat
om een ste rk e r w erk zaam FSH . Bij die veronderstelling
past o o k h e t iets ho g er p ercen tag e gevallen waarin spra­
ke is van h e t ovariële-hyperstim ulatiesyndroom .
D a t dit ev en een s geldt voo r follitropine alfa kan niet
zo n d er m e e r w o rd en geconcludeerd; daarvoor is m eer
o n d e rzo e k nodig.
VOORLOPIGE CONCLUSIES
N a a r aanleiding van de introductie van follitropineprep a ra te n k u n n e n wij de volgende conclusies trekken:
- M et follitropine alfa en m e t follitropine b e ta blijkt het
goed mogelijk ovulaties en superovulaties to t stand te
brengen.
- O p dit m om ent kan nog niet gesteld w o rd en dat m et
follitropine betere resultaten w orden verkregen dan m et
urofollitropine. H et is namelijk mogelijk dat in het hier
verm elde onderzoek een sterker w erkzaam F S H (fol­
litropine beta) vergeleken is m et een m in d er sterk
w erkend FSH (urofollitropine) en dat dezelfde resu lta­
ten met urofollitropine kunnen w orden verkregen door
dit in een hogere dosis toe te dienen. D a n zou e r sprake
zijn van een statistisch significant, m a a r niet klinisch r e ­
levant v erschil N ad er onderzoek m oet hierover uitsluit­
sel geven.
- T e r w ijl van de m en o p au zeg o n ad o tro fin ep rep araten
uit urine verkregen, die in gelijke hoeveelheden F S H en
L H bevatten, gesteld kan w orden dat ze identiek aan el­
k aar en dus even sterk w erkzaam zijn, kan dit van de follitropinepreparaten (nog) niet w orden gezegd.
- V ooralsnog ziet h et er n a a r uit dat de follitropineprep a ra te n aanzienlijk d u u rd er w orden dan urofollitropine.
H e t valt te hopen, m aar niet te verwachten, d at de p r o ­
ducenten de levering van urofollitropine pas d a n zullen
staken indien de follitropinepreparaten g ep ro d u ceerd
kunnen w orden voor een prijs die in verhouding staat tot
de prijs en de w erkzaam heid van de p re p ara ten die uit
urine w orden verkregen. In sommige landen zijn die p r e ­
p araten al in overleg m et of op verzoek van de overheid
uit de m ark t genomen.
VOORUITZICHTEN
V an de gebruikte gonadotropinen in N ed erlan d dient
90% ( 600.000 ampullen) voor ovariële hyperstim ulatie;
ongeveer de helft in het kader van intra-uteriene insemi­
natie en de andere helft in het k ad er van IV F -behandeling. Slechts geringe hoeveelheden worden gebruikt voor
ovulatie-inductie (circa 60.000 ampullen). H e t gebruik
bij mannelijk hypogonadotroop hypogonadism e is inci­
denteel.
D e beschikbaarheid van m eerd ere rijpe oöcyten teg e­
lijk heeft de kans op succes bij IV F-behandelingen v er­
hoogd en ertoe geleid d at er vrijwel geen centra m e e r
zijn die deze behandeling toepassen in de sp o n tan e cy­
clus. H e t is echter mogelijk dat in de toekom st volstaan
k an w orden m et punctie van onrijpe follikels e n m aturatie van eicellen in vitro k an plaatsvinden. D a t zou een
d o o rb raa k zijn bij de IV F-behandelingen en leiden tot
een afnam e van de behoefte aan gonadotropinen; de
aanzienlijke stijging in h et gebruik van deze stoffen zou
dan slechts tijdelijk zijn. G o n ad o tro p in en zullen echter
nodig blijven. D e door recom binante D N A -te ch n ie k en
geproduceerde geneesm iddelen vorm en een d o o rb ra a k
en de hierm ee geproduceerde follitropinepreparaten
zijn een belangrijke aanwinst.
LITERATUUR
1 Schoot BCh, Vemer HM, Fauser BC.IM. Gonadolrofinen en induc­
tie van (super)ovi)]atie. Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136:217-20 .
2 Zondeck B, Aschheim S. Das Hormon des Hypofysenvorderlappens. Klin Wochenschr I927 ;6 :248 .
Ned Tijdschr Geneeskd 1996 5 oktober; 140(40)
1977
3 Hamblen EC, Davis CD, Treatm ent of hypo-ovarian ism by the
sequential and cyclic administration uf equine and chorionic gon­
adotropins. Am J Obstet Gynaecol 1945;50 : 137-9 .
4 Gemzell CA, Diczfalusy E, Tillinger KG. Clinical effect of human
pituitary follicle stimulating hormone. J Clin Endocrinol Metab
1958; 18: 1333-6 .
5 Lunenfeld B. Treatm ent of anovulation by human gondotropins. J
Int F ert Gynaecol Obstet 1962; 1:153-5 .
6 Out HJ, M annaerls BMJL, Driessen SG A J, Coelingh Bennink HJT.
A prospective, random ized, assessor-blind, multicentre study com­
paring recom binant and urinary follicle stimulating horm one (Puregon versus M etrodin) in in-vitro fertilization. H um R eprod 1995: 10:
2534-40.
A anvaard op 12 augustus 1996
Capita selecta
De rol van monocyten en macrofagen bij de afweer tegen maligne tumoren
B . S C H U U R M A N , S . M E Y E R EN R . H . J . B E E L E N
In 1892 werd door M etchnikoff m et de term ‘grote e te rs ’
een eerste beschrijving van m acrofagen gegeven. A a n ­
vankelijk w erden deze gerekend tot h et reticulo-endotheliale systeem vanwege hun nauw e relatie m et fibroblasten en endotheelceilen in verscheidene organen.
T egenw oordig w orden ze gerekend to t het m ononucléai­
re fagocytensysteem (MPS) en is m en h e t erover eens
dat ze uit m onocytaire ‘precursors' afkom stig uit het
b een m e rg sta m m en .1T ot dit systeem b e h o ren de m o n o ­
blast en de prom onocyt in het been m erg , de m onocyt in
h et bloed en de m acrofaag in de weefsels. H e t grootste
deel van de n o rm aal v o o rk o m en d e lichaam sm acrofagen
bev indt zich in de lever ( 80%), de Kupffer-cellen (K C ).2
V e rd e r kom en ze voor in longen (alveolaire m acrofaag),
milt, lymfklieren (‘in terdigi terende’ cel), beenmerg, pleura,
peritoneum , been (osteoclasten), zenuwweefsel (m icro­
glia), huid (cel van Langerhans), synovia et cetera. T e ­
vens kom en accumulaties van m acrofagen voor in kleine
lym foïde orgaantjes in het o m en tu m , de ‘milky spotsV
H e t MPS v erto o n t een h etero g een spectrum van func­
ties, bijvoorbeeld fago- en pinocytose van micro-organism en, débris en w eefselafbraakproducten; ook k u n n en
m acrofagen cytotoxisch zijn voor m icro-organism en, vi­
raal geïnfecteerde cellen of tu m o rc ellen .4 H iertoe secern e re n ze cytokinen, zoals tu m o rn ecro sisfacto r-a (TN Fa ), interleukine-i (IL-i) en IL- 6 , en p ro d u ceren ze reactieve zuurstof- en stikstofm etabolieten. H et M PS speelt
een sleutelrol bij de regulatie van ontstekingsprocessen,
zoals in de buikholte w aar m acrofagen op directe en in­
directe wijze de influx van granulocyten dirigeren. O ok
bij w ondgenezing spelen ze een cruciale rol d o o r bij­
voorbeeld de productie van ‘transform ing grow th factor'
(T G F )ß , dat fibroblasten tot collageensynthese aanzet.
M acrofagen zijn tevens van belang voor de h em ato poëse, doordat ze zelf groeifactoren p ro d u c eren en
Academisch Ziekenhuis Vrije Universileit, afd. Chirurgische Oncolo­
gie, Amsterdam.
Dr.B.Schuurman, assiste nt-geneeskundige (thans: Mariaziekenhuis,
afd. Interne Geneeskunde, Dr. DeeJenlaan 5 , 5042 AD Tilburg); prof.dr.
S.Meyer, chirurg.
Vrije Universiteit, vakgroep Celbiologie en Immunologie, Amsterdam.
Dr.R.H.J.Beelen, immunoloog.
Correspondentie-adres: dr.B.Schuurman.
1978
Ned Tijdschr Geneeskd 1996 5 oktober; 140(40)
d o o rd a t ze een rol spelen bij dc e ry tro p o ë tin e p ro d u c tie .
T enslotte zijn ze b e tro k k e n bij de regulatie van de imm u u n resp o n s, d o o r h u n a n tig e e n p re s e n te re n d v e r m ö ­
gen (van belang bij de expressie van klasse II-m oleculen
aan T-lym focyten en ook bij de a n titu m o rre s p o n s -d o o r
cytotoxische T-lym focyten (C T L )), d o o r p ro d u ctie van
cytokinen bij de h u m o ra le im m uun respons (IL -i en
IL- 6 ) en d o o r h et re m m e n van de im m u u n re sp o n s (m et
n am e van T- of B -celproliferatie e n a n lig e e n p re se n la tie
d o o r dendritische cellen).
M o n o cy ten en m acrofagen spelen een belangrijke rol
bij de regulatie van de groei van m aligne tu m o re n . De
zo g en aam d e ‘tum or-associated m a c ro p h a g e s ’ (T A M )
hebben p le io tro p e functies ten aanzien van tu m o rg ro ei
en -sterfte. A a n de ene kant k u n n en T A M lokale angiogene factoren en g roeifactoren p ro d u c e re n , die de groeisnelheid, vascukirisatie en invasiviteit van tu m o re n k u n ­
nen b ev o rd eren ; aan de an d ere kant beschikken g eacti­
veerde T A M o v er e en arsenaal aan cytolytische signalen
gericht tegen tum orcellen en -v asculatuur.s D a a rn a a s t
p ro d u ceren tu m o rcellen zelf factoren die de infiltratie
van m onocytaire precurso rs in tu m o re n reg u leren , zoals
h e t 'm on ocyte c h e m o a ttra c ta n t p r o l e i n - f . T e v e n s geven
ze signaalstolïen af die de activiteit van m acro fag en k u n ­
nen beïnvloeden, zoals T G F ß , d at de m acro faag kan
d eactiv eren /' D c som van deze com plexe interacties tus­
sen T A M en tu m orcel bepaalt waarschijnlijk in w elke
richting de balans uitslaat: progressie of v erh in d erin g
van tum orgroei.
Bij e x p erim e n teel geïn d u ceerd e lev erm etastaso n ,
d o o r middel van tum orinjectie via de V. p o rta e bij ra t­
ten, bleek d at nieuw ‘g e re c ru te e rd e ' m acro fag en als e e r ­
ste celtype de tu m o rh a a rd e n om geven (dag 1-3 na tu ­
m o rin jectie ).7 T evens trad een to e n a m e op van rijpe
w eefselm acrofagen. Pas 7 dagen na de tu m o rin jectie trad
een stijging op van a n tig e e n p re se n te re n d e cellen, T -ly m ­
focyten en kleine aantallen B-lymfocyten, D eze g e g e ­
vens to n en aan d at m acrofagen een eerste v erd ed ig in g s­
linie vorm en tegen uitzaaiende co lo n tu m o rcellen . S elec­
tieve elim inatie van K C uit het lev erp aren ch y m d o o r
injectie van in liposom e 11 ingebouw de bifosformten
(‘m acro p h ag e suicide te c h n iq u e ’) re su lte e rd e in h etz elf­
de dierm odel in een explosieve uitgroei van leverm eta-