Transcript SLE基因定位：人类疾病之范例？ Stephen S. Rich, Ph.D. Department of Public Health Sciences Wake Forest University School of Medicine.

SLE基因定位：人类疾病之范例？
Stephen S. Rich, Ph.D.
Department of Public Health Sciences
Wake Forest University School of
Medicine
简单与复杂性状之比较
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简单性状
-少见
- 单个基因（孟德尔法则）
- 重度突变
- 明显的表型效应
复杂性状
- 常见
- 许多基因（寡基因的）
- 轻微突变
- 小的表型效应
复杂疾病之难点
 复杂的基础生物学机制导致难于确定复杂疾病易感性相
关基因
- 表型异质性
- 遗传异质性
- 基因-环境相互作用
 针对轻微效应易感基因（QTLs），目前的研究手段有限
 遗传研究样本规模
基因-环境相互作用
基因-环境相互作用：
复杂遗传疾病
临床前期
遗传/宿主
易感性
（危险因
素或疾病
易感性标
记物）
出现临床症状
（可逆或不可逆的器官结
构和功能改变）
环境影响
如何发现一个基因
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确定一个人群
临床评价
连锁分析-基因组筛选
精细定位和基因定位
基因鉴定/序列变异体
功能基因组：基因表达
临床评价问题
 定义疾病表型
病史，亚临床后果的证据，以及通过临床检查进行证实
具有不同资料的门诊记录对下述问题有肯定答案：
- “您是否曾经被诊断为… …”
- “如果是，这种情况是否发生过一次以上？”
 标准化问卷
 标准化协议
 研究协作和人员培训
 质量控制/质量保障
人群选择
 表现
- 孤立的，混合的或者近交的
- 混合的、异质性人群
 家族结构
- 无关个体
- 家族
父母和子女
扩大的家族：家系
 来源
- 单一人种
- 多种人种
连锁分析示例
受累的同胞家系
系统性红斑狼疮（SLE）
 SLE是一种慢性自身免疫炎症性疾病，以自身抗体的
产生为特征
 SLE是一种临床异质性疾病，可导致多系统损害，如
关节、皮肤、血液和肾脏
 SLE多发生于育龄期妇女（>90%）
 美国SLE发生率约为40-45例/100，000（Hochberg 1997）
SLE的家族性
 SLE具有较强的遗传成分
MZ孪生子的同病率增加（Deapen et al.,1992,Reichlin et
al.,1992）
同胞间患病风险增加（Δs=10-20;Vyse and Todd,1996）
 SLE不表现为单纯孟德尔遗传模式，可能包括：
受累的亲属配对集
 Minnesota cohort
- 187对 SLE同胞配对家族
- 6p11-21,16q13,14q21-23,20p12.3
 Oklahoma cohort
- 94 个扩大的多重家系
- 1q23,13q32,20q13,1q31
 种族特异性效应
SLE联合基因组扫描的NPL
回归分析
联合基因组扫描SLE标本的相似性
和差异性
联合基因组扫描SLE在不同种族中
的差异
总结
• 狼疮SCOR联合基因组扫描为SLE在数个染色体区域的
定位提供了证据：1q,4p,4q,6,7p,16,20
• 除第6号染色体之外，我们样品的连锁峰值以以白人家
系为主
• 我们的数个连锁信号被已有报道的一些基因组扫描数
据相佐证
• SCOR中对这些连锁区域的精细定位工作正在进行中，
其目标之一是对SLE及其相关表型易感的基因进行克
隆和定位
复杂疾病的位点克隆
致谢