Transcript 骨质疏松症的遗传学研究 Hong-Wen Deng, Ph.D. Osteoporosis Research Center Creighton University, Omaha, NE, USA 翻译者： violet39 (DXY)

骨质疏松症的遗传学研究
Hong-Wen Deng, Ph.D.
Osteoporosis Research Center
Creighton University, Omaha, NE, USA
翻译者： violet39 (DXY)
骨质疏松症
骨骼过脆易导致骨折；
骨骼内在因素：骨量减少，骨皮质位点
几何结构变化，骨骼小，骨节点网状结
构疏松，或者微创修复迟缓；
外部因素：跌伤。
骨质疏松
• 1990年，170万人髋部骨折；
• 2050年，630万人髋部骨折；
 平均40％的绝经后的妇女至少遭受一次由于骨
质疏松引起的骨折；
 在美国仅1997年一年用于骨质疏松治疗的费用
就达1400万美元。
WHO标准：骨量标准定为>2.5SD，低于年
轻成年人的平均值。
骨矿物质密度(BMD)：通过多种方法测量，
比如双重能量X光吸收测量法(DXA)。
骨矿物质密度测定
• 环境因素（单个因素和E×E相互作用一
样）（吸烟，营养，锻炼，疾病，药物治
疗，饮酒等）～15－45％。
• 遗传因素（单个基因和上位性一样）～55
－85％
• G×E相互作用～？％。
分离分析
没有主效基因：
(Guegen et al., 1995)；
有主效基因：
(Livshits et al., 1996; 1999; 2002; Gardon
et al., 2000; Deng et al., 2002; Liu et al.,
2003a, b)。
遗传相关性
骨矿物质密度(BMD)和不同遗传位点之间
显著相关(Pocock et al., 1987; Nguyen et
al., 1998; Deng et al., 1999; Kobyliansky
et al., 2000)；
骨矿物质密度(BMD)和骨质疏松引起的骨
折(OF)(髋骨)之间没有显著相关(Deng et
al., 2002)
☆ h2BMD：0.65，h2OF：0.53；
☆ BMD和OF 之间的遗传相关系数：0.05。
骨质疏松症分子遗传学的研究目标
确定与骨质疏松骨折危险性有关的基因
——将所发现的分子遗传标记开发用于诊断，预
防，早期干预和个体治疗；
——研究已鉴定基因突变体的分子和细胞功能，
用于药物开发和疾病治疗。
单基因骨质疾病
基因敲除和转基因鼠 (1)
基因敲除和转基因鼠 (2)
研究方法






关联分析
连锁分析
传递不平衡检验(TDT)
小鼠QTL定位
基因表达研究
蛋白质组学
随机样品的关联分析
家谱连锁分析
家庭成员连锁分析
来自于家系不清楚的家族的孩子的
TDT分析
小鼠QTL定位(F2设计)
与骨表型相关的候选基因 (1)
与骨表型相关的候选基因 (2)
VDR基因(12q12-14)
 VD调节肠对钙的吸收，成骨、破骨细胞
活性，PTH产生。
 VDR调节1,25(OH)2D3的生物学活性。
 VDR基因突变导致遗传性维生素D-抵抗
佝偻病。
 VDR基因敲除的小鼠骨量低，血钙低，
甲状旁腺功能亢进 。
 Morrison et al.(1994): 在Bsm I的多态性和BMD之间
显著相关。
 综合分析(Meta-analyses): BMD 与VDR基因相
关(Cooper et al., 1996; Gong et al., 1999).
ER-α基因(6q25)
 ER-α调节雌激素的生理学效应。
 ER-α在人成骨细胞和破骨细胞中表达。
 由ER-α基因的无意突变引起的雌激素抵
抗，导致严重的骨质疏松(Smith et al.
1994)。
 Sano et al. (1995): 日本妇女调查表明TA重复序列多
态性与BMD相关；
 综合分析(Meta-analysis): Xba I多态性与BMD
和OF相关 (Ioannidis et al., 2002)。
COLIA1 基因(17q21-q22)
 COLIA1基因编码骨基质蛋白中最多的细
胞外蛋白，Ⅰ型胶原蛋白α1(I)蛋白链。
 COLIA1基因编码区突变导致成骨不全 。
 COLIA1基因敲除鼠骨重减少，骨裂危险
性升高。
Grant et al. (1996)阐述Sp1结合基序中
G→T多态性与BMD和OF有关；
综合分析：Sp1 多态性与BMD和OF有关
(Mann et al., 2001; Efstathiadou et al.,
2001)；
Sp1多态性也许与机能相关(Mann et al.,
2001)。
候选基因传递不平衡检验(TDT)
TGF-β1基因（髋骨矿物质密度分析）
(Keen et al., 2001)；
VDR（髋骨矿物质密度分析），BGP（脊
柱骨矿物质密度分析）和PTH基因(Deng
et al., 2002)；
BGP基因（脊柱骨矿物质密度分析和骨超
声测量）(Andrew et al., 2002)；
ER-α基因（髋骨和脊柱骨矿物质密度分
析）(Qin et al., 2003)。
相关研究
ER-α和VDR基因与骨矿物质密度分析
(Willings et al., 1998)；
VDR和COL1a1基因与骨质疏松引起的骨折
(Uitterlinden et al. 2001);
VDR基因和Ca2+摄入引起骨矿物质密度改
变(Ferrari et al., 1995; Krall et al., 1995;
Kiel et al., 1997);
ER-和VDR基因在HRT引起骨矿物质密度改
变(Deng et al., 1998).
人种鉴定的遗传学基础
VDR BsmI and hip OF (Young et al.,
1996).
Sp1 and Rsal of Col1a1,-174G/C of IL-6,
Asn363Ser of GR, and the T->C of TGFβ1 (Lei et al., 2002).
BsaHI of CASR, Sacl of AHSG, PvuII
and Xbal ER-α, ApaI VDR, and BstBI
PTH (Dvornyk et al., 2003).