Патология пищеварительной системы при первичных иммунодефицитах Платошкин Э.Н. Гомель, 17.09.2010 Основные звенья обеспечения гомеостаза пищеварительной системы Для сохранения целостности организма в условиях контакта слизистой оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими с пищей, используется ряд физиологических механизмов: 1.
Download ReportTranscript Патология пищеварительной системы при первичных иммунодефицитах Платошкин Э.Н. Гомель, 17.09.2010 Основные звенья обеспечения гомеостаза пищеварительной системы Для сохранения целостности организма в условиях контакта слизистой оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими с пищей, используется ряд физиологических механизмов: 1.
Slide 1
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 2
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 3
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 4
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 5
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 6
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 7
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 8
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 9
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 10
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 11
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 12
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 13
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 14
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 15
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 16
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 17
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 18
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 19
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 20
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 21
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 22
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 23
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 24
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 25
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 26
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 27
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 28
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 29
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 30
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 31
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 32
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 33
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 34
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 35
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 36
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 37
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 38
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 39
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 40
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 41
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 42
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 43
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 44
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 45
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 46
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 47
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 48
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 49
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 50
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 51
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 52
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 53
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 2
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 3
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 4
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 5
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 6
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 7
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 8
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 9
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 10
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 11
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 12
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 13
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 14
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 15
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 16
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 17
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 18
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 19
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 20
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 21
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 22
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 23
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 24
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 25
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 26
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 27
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 28
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 29
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 30
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 31
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 32
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 33
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 34
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 35
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 36
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 37
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 38
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 39
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 40
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 41
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 42
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 43
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 44
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 45
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 46
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 47
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 48
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 49
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 50
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 51
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 52
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции
Slide 53
Патология
пищеварительной системы
при первичных иммунодефицитах
Платошкин Э.Н.
Гомель, 17.09.2010
Основные звенья обеспечения
гомеостаза пищеварительной
системы
Для
сохранения
целостности
организма в условиях контакта слизистой
оболочки ЖКТ с антигенами, поступающими
с
пищей,
используется
ряд
физиологических механизмов:
1. Кислая среда в желудке (pH<4) и
активный
пепсин
губительны
для
большинства инфекционных агентов
2. Автономная (вегетативная) иннервация
3. Двигательная
активность
(перистальтика), работа сфинктерного и
клапанного аппарата
4. Выделение секретов пищеварительных
желез в просвет кишечной трубки (в
первую
очередь
–
желчи
и
панкреатического
сока),
гастроинтестинальных
гормонов,
иммуноглобулинов
5. Собственная лимфоидная ткань ЖКТ
6. Собственная микробиота
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
SALT/DALT
Salivary glandor duct.
associated
lymphoid tissue
MLNMesenteric lymph nodes
MALT
(Mucosa Associated
Lymphoid Tissue)
Peyer’s patchi
GALT-Gut associated
lymphoid tissue
Одним из наиболее важных участков взаимодействия антигенов
и иммунной системы является поверхность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта
MALT-система (mucosa associated lymphoid tissues) – центральное
звено иммунной системы желудочно-кишечного тракта
Особенности гастроинтестинальной
иммунной системы
В гастроинтестинальной слизистой имеют
место следующие варианты эффекторного
ответа:
нейтрализация
антигенов,
цитотоксическая
реакция,
реакция
цитостимуляции
и
воспаление,
обеспечивающие
либо
защиту,
либо
формирование патологического процесса
Известно значительное преобладание IgA в
кишечном
содержимом.
IgA
обладает
значительной
гетерогенностью
–
существует несколько молекулярных форм:
мономерный, полимерный, секреторный
(sIgA) и субклассы IgA1 и IgA2
Иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Иммунодефициты
определяют
ряд
патологических
процессов
в
органах
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые
необходимо
учитывать
в
практической
деятельности целому ряду специалистов
(терапевтам, педиатрам, гастроэнтерологам,
инфекционистам и др.)
Многие
иммунодефициты
могут
быть
диагностированы уже в раннем детском
возрасте, но целый ряд иммунодефицитных
состояний не диагностируется в течение
долгого времени и длительно оказывает
воздействие на формирование и развитие
ряда патологических процессов у взрослых
пациентов
МКБ-10 (D80-89): Отдельные нарушения,
вовлекающие иммунный механизм
D80 Иммунодефициты с преимущественной
недостаточностью антител
Комбинированные иммунодефициты
Иммунодефициты, связанные с другими
значительными дефектами
Обычный (общий) вариабельный
иммунодефицит
Другие иммунодефициты
Саркоидоз
Другие нарушения с вовлечением
иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках
Патофизиологическая классификация
иммунодефицитов
По причине возникновения все иммунодефициты делят на
первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные)
Дефициты антител
Х-подобная агаммаглобулинемия
(ювенильная форма, с дефицитом
роста), селективные дефициты
IgM,IgA, IgG и др
Преимущественно клеточные
иммунодефициты
Хронический слизисто-кожный
кандидоз и др.
Иммунодефициты без четкого
преобладания
Синдромы Wiskott-Aldrich,
Nezelof`s, хроническая
гранулематозная болезнь,
атаксия-телеангиоэктазия,
дефицит транскобаламина и др.
Иммунологическая характеристика
первичных иммунодефицитов
Тип иммунодефицита
Уровень Ig в сыворотке крови
Х-подобная
агаммаглобулинемия
Уменьшено содержание всех
иммуноглобулинов (Ig)
Общий вариабельный
иммунодефицит (ОВИД)
Содержание Ig вариабельно,
чаще низкий уровень IgA и IgG
Селективный дефицит IgA
Уменьшено содержание обоих
изотипов IgA1 и IgA2
Селективный дефицит IgМ
Низкий уровень IgМ
Селективный субклассовый
дефицит IgG
Низкий уровень одного или более
субклассов IgG. Обычно уровень
общего IgG не снижен
Селективный дефицит
антител
Снижен уровень IgG и/или IgA
Х-подобный дефицит с
повышенным уровнем IgM
Повышен уровень IgM при
низком IgA и/или IgG
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Манифестацией иммунодефицитов является диарея,
гепато- и спленомегалия, необычная локализация
инфекций, часто обусловленная условно-патогенной
микрофлорой
Возможными проявлениями иммунодефицитов является
интолерантность к определенной пище
Селективный дефицит IgA наиболее распространенная
форма иммунодефицитов, особенно у европеоидов.
Проявляется
рецидивирующими
бактериальными
инфекциями,
диареей
с
мальабсорбцией
и
аутоиммунными заболеваниями
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – второй
по
распространенности
после
IgA-дефицита.
Существенной
особенностью при
этом является
наличие
тяжелого
атрофического
гастрита
со
снижением секреторной функции желудка и витаминВ12-дефицитная анемия без наличия антител к
внутреннему фактору Кастла
Первичные иммунодефициты и
гастроинтестинальная патология
Проявлениями первичных дефицитов Тклеточного
звена
и
различных
комбинированных
иммунодефицитов
являются: кандидоз, изъязвления слизистой
оболочки ЖКТ, малабсорбция и диарея,
приводящие
к
мальнутриции
и
развивающимся на этом фоне дефицитным
состояниям (гиповитаминозам, дефициту
микроэлементов, анемиям и т.д.), что
замыкает
«патологический
круг»
при
иммунодефицитных состояниях и приводит к
аутоиммунным,
аллергическим
заболеваниям,
нейродегенеративным
расстройствам,
развитию
онкопатологии
пищеварительной системы
МКБ-10, D80: Иммунодефициты с
преимущественной недостаточностью антител
D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.2 Избирательный дефицит (IgA)
D80.3 Избирательный дефицит подклассов IgG
D80.4 Избирательный дефицит IgM
D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием
IgM
D80.6 Недостаточность антител с близким к норме
уровнем иммуноглобулинов или с
гипериммуноглобулинемией
D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
D80.8 Другие иммунодефициты с
преимущественным дефектом антител
D80.9 Иммунодефицит с преимущественным
дефектом антител неуточненный
Патофизиологическая
классификация
иммунодефицитов
с
преимущественной
недостаточностью антител
Х-подобная агаммаглобулинемия (ювенильная форма)
Х-подобная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
Дефицит транскобаламина II в сочетании с
гипогаммаглобулинемией
Иммунодефицит с тимомой
Иммунодефицит на почве врожденной несостоятельности ответа
на вирус Epstain-Barr
ОВИД
Дефицит иммуноглобулинов с нормальным уровнем IgM и IgD
Селективный иммунодефицит IgA
Селективный иммунодефицит IgM
Селективный иммунодефицит IgG
Селективный иммунодефицит других изотипов Ig
Иммунный дефицит вследствие дефекта легких цепей (болезни
тяжелых цепей)
Иммунный дефицит вследствие гиперкатаболизма Ig
Иммунодефицит вследствие избыточной потери Ig и лимфоцитов
Краткая характеристика дефицита IgA
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: глютеновая интолерантность, респираторные
инфекции, энтериты, неоплазмы пищевода, желудка,
кишечника, нодулярная гиперплазия слизистой,
бронхиальная
астма
и
другие
аллергические
реакции, тиреоидиты и другие аутоиммунные
заболевания, склонность к артериальной гипотонии и
шоковым посттрансфузионным реакциям
Редкие: болезнь Addison`s, язвенный колит, болезнь
Крона, артриты, системная красная волчанка,
первичный
билиарный
цирроз,
хронический
криптогенный
гепатит,
пернициозная
анемия,
гемолитические
анемии,
идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Необычные: кератоконъюнктивит («сухой синдром»),
опухоли
бронхолегочной
локализации,
кожные
реакции неопределенного типа
Краткая характеристика дефицита IgG
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые: пневмонии, частые респираторные
инфекции (с хроническим упорным кашлем,
диспноэ), риниты, отиты, гаймориты со
вторичными
расстройствами
слуха
и
обоняния,
менингиты.
Характерен
семейный
характер,
болеют
дети
и
подростки
Редкие:
лимфоаденопатия,
септицемия,
сахарный диабет, врожденные пороки и
аномалии сердца, эпилепсия, синдром
Дауна, бронхоэктазы, упорная лихорадка
«неясного
генеза»,
рецидивирующая
урогенитальная инфекция
Краткая характеристика ОВИД
Ассоциированные состояния и заболевания:
Частые:
рецидивирующие
бронхолегочные
инфекции, легочные ателектазы, отиты, синуситы,
менингиты, атрофический гастрит, хроническая
диарея
(энтеропатия
с
потерей
белка
и
ворсинчатой атрофией), потеря массы тела, частые
токсикоинфекции, высокая степень кантаминации
слизистой желудка и кишечника бактериями,
рецидивирующая абдоминальная боль, слабость,
спленомегалия,
выраженная
локальная
лимфоаденопатия,
лимфоидная
нодулярная
гиперплазия слизистой ЖКТ, печени, селезенки,
легких
Редкие:
бронхоэктазы, увеличение миндалин,
инфекции
кожи,,
мочевыводящих
путей,
бактериальный
холангит,
холецистит
(бескаменный), анемии, рак желудка, лимфома
Необычные: тяжелая стеаторея
Симптомы при поражении
полости рта
Болевые ощущения и
дискомфорт
(особенно при употреблении острого,
кислого, соленого), что может являться
причиной
уменьшения
объема
потребляемой пищи
Fitzpatrick, Thomas B. [et
al.]. Color Atlas & Synopsis
of Clinical Dermatology 3rd
ed.(1997)
Симптомы при поражении
пищевода
Болезненность при глотании (одинофагия),
изжога, дисфагия
Симптомы при поражении
желудка и 12-перстной кишки
Диспепсия (эпигастральный болевой синдром,
постпрандиальный дистресс-синдром),
тошнота, рвота
Хронический гастрит с позиций
взаимодействия иммунного, инфекционного
и морфологического факторов
Хронический гастрит как геликобактерный,
так и мультифокальный атрофический протекают
на
фоне
снижения
концентрации
sIgA
в
желудочном соке
Выраженная
депрессия
синтеза
sIgA
сочетается
с
распространенной
атрофией
слизистой
оболочки
желудка
и
снижением
плотности ее инфицирования Helicobacter pylori
Нарастание
лимфоплазматической
инфильтрации
слизистой
оболочки
желудка
сопровождается
снижением
индекса
IgA/IgG
относительно контроля
Н.Л.Денисов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Лобзин, В.Ю.Голофеевский, 2009
MALT-лимфома желудка
Эрадикация H.pylori
Эрадикационная терапия с применением антибиотиков и
препарата висмута Де-Нола®, может быть схемой выбора для
пациентов, у которых степень III-IV (выраженное воспаление)
ассоциирована со стадией III-IV (выраженная атрофия) и
блокада выработки соляной кислоты сопряжена с риском
включения
генов
CDX-2,
запускающих
кишечную
дифференцировку эпителия (кишечная метаплазия) [Seven
С, Abdullahi М., Tari Ret al. // Dig. Liver Dis. - 2009, Jan 27.
Де-Нол®
«усиливает»
схемы
эрадикационной
терапии,
способствуя
преодолению
резистентности
Н.pylori
к
антибиотикам в схемах эрадикационной терапии
Де-Нол® не вызывает и сдерживает транслокацию H.pylori из
антрального отдела в тело желудка
Де-Нол® устраняет избыточный микробный рост в кишечнике и
диарею, защищает слизистую оболочку кишечника
Т.о. эрадикация препаратами висмута осуществляется без
грубого вмешательства в физиологию желудка (Аруин Л.И.,
Кононов А.В., Мозговой СИ., 2009)
Симптомы при поражении тощей,
подвздошной и толстой кишок
Острая и хроническая диарея
(водянистая, может быть с кровью
язвенном колите, гноем – при болезни
Крона)
Лихорадка
СРК
Cходство эндоскопической картины
инфекционных колитов и ХНВЗТК
Этиология колита
Язвенный колит
Колит Крона
Шигеллез
+++
-
Сальмонеллез
+++
+
ЦМВ
+++
+
++
+++
-
++
Кампилобактер
++
+
Туберкулез
-/+
+++
Сифилис
++
+
Гонорея
+
-
Амебиаз
++
++
Иерсиниоз
Герпес
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при хроническом панкреатите:
-
нейтральный жир +++ (в норме -)
измененные мышечные волокна +++ (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный ++(в норме -)
крахмал внеклеточный +++ (в норме -)
Изменения копрограммы при ахилии (выраженной
атрофии слизистой оболочки желудка):
-
рН 9-10 (в норме 7-8)
неизмененные мышечные волокна +++ (пласты)
соединительная ткань +++ (пласты) (в норме -)
кристаллы оксалатов + (в норме -)
перевариваемая клетчатка +++ (пласты) (в норме +/-)
крахмал внутриклеточный +++ (в норме -)
Копрологическое исследование
Изменения копрограммы при поражении тонкой кишки:
-
нейтральный жир – (или жировой детрит)
жирные кислоты – (или жировой детрит)
соли жирных кислот (мыла) +++
крахмал внутриклеточный +/крахмал внеклеточный ++
слизь +/- (в норме -)
Изменения копрограммы при поражении толстой кишки:
а) преобладание процессов брожения (преимущественное
поражение илеоцекальной области): рН 5-6, жирные кислоты
+/-, соли жирных кислот (мыла) +/-, перевариваемая
клетчатка +++, крахмал внутриклеточный +++, крахмал
внеклеточный +/-, слизь +/-;
б) преобладание процессов гниения (преимущественное
поражение ободочной кишки): рН 9-10, соли жирных кислот
(мыла) +, перевариваемая клетчатка +++, крахмал
внутриклеточный + или +++, крахмал внеклеточный + или -
Менеджмент иммунодефицитов с
позиций «доказательной медицины»
При селективном иммунодефиците IgA лекарственная терапия
показана только при наличии клинической манифестации
инфекции (особенно рецидивирующей) с четким определение
агента.
Гаммаглобулин
противопоказан.
Применение
иммуномодулирующих препаратов или пищевых добавок
(БАДов) с иммуномодулирующим действием неэффективно
При селективном иммунодефиците IgG антибактериальная
терапия для борьбы с инфекцией малоэффективна. Описано
благоприятное
действие
гаммаглобулина.
Любые
иммуномодуляторы противопоказаны, а глюкокортикоиды
даже опасны
При
ОВИД
рекомендуется
в/в
или
в/м
введение
гаммаглобулина в сочетании с этиотропной терапией
рецидивирующей инфекции
Цит. По: Мараховский Ю.Х., 2003
«Дополнительные вмешательства»
при иммунодефицитах
Коррекция дисбиоза
Симптоматическое лечение (включая
регуляцию
кишечной
моторики,
коррекцию
мальабсорбции,
регидратацию,
детоксикацию
(включая энтеросорбцию) и др.)
Лечение сопутствующей патологии
(атрофического гастрита, целиакии,
ХНВЗК, ПБЦ, гепатита, холецистита,
холангита и др.)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
МИКРОЭКОЛОГИИ
БИОТОП - среда обитания микробов (ротовая
полость, желудок, кишечника и др.)
МИКРОБИОЦЕНОЗ (микробоценоз) - сообщество
различных видов микробов, обитающих в едином
биотопе
МИКРОБИОТА (син.: нормальная микрофлора,
аутофлора, естественная микрофлора) – сумма
всех микробоценозов
ЭУБИОЗ – состояние микробиоценоза,
характеризующееся оптимальным составом и
активностью физиологических функций
микрофлоры
ДИСБИОЗ (избыточный бактериальный рост) –
состояние микробиоценоза, характеризующееся
изменениями в составе и функции микрофлоры
Основная микробиота толстой кишки
здоровых людей
Возраст, годы
Виды микроорганизмов
<1
1-60
> 60
10 10 - 10 11
10 9 - 10 10
10 8 - 10 9
Лактобактерии
10 6 - 10 7
10 7 - 10 8
10 6 - 10 7
Бактероиды
10 7 - 10 8
10 9 - 10 10
10 10 - 10 11
Энтерококки
10 5 - 10 7
10 5 - 10 8
10 6 - 10 7
Фузобактерии
<10 6
10 8 - 10 9
10 8 - 10 9
10 6 - 10 7
10 9 - 10 10
10 9 - 10 10
Пептострептококки
<10 5
10 9 - 10 10
10 10
Клостридии
<=10 3
<=10 5
<=10 6
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
10 7 - 10 8
<10 5
<10 5
<10 5
0
0
0
<10 4
<10 4
0
0
0
Стафилококки (сапрофитный эпидермальный)
<=10 4
<=10 4
<=10 4
Дрожжеподобные грибы рода Candida
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Неферментирующие
бактерии < ** >
<=10 3
<=10 4
<=10 4
Бифидобактерии
Эубактерии
E. coli типичные
E. coli лактозонегативные
E. coli гемолитические
Другие условнопатогенные энтеробактерии < * >
Стафилококк золотистый
<10
4
ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ
ПОЗИТИВНЫЕ:
Резистентность к колонизации ЖКТ патогенными и
условно-патогенными микробами
Антигенная стимуляция процесса формирования
иммунной системы у новорожденных, поддержание
иммунного тонуса у взрослых
Участие в процессах обмена и пищеварения,
синтез витаминов (K,B)
Инактивация токсических продуктов экзогенного и
эндогенного происхождения
НЕГАТИВНЫЕ:
Микробы с патогенным потенциалом способны
вызывать патологические процессы в ЖКТ и за его
пределами
Дисбиоз кишечника
(избыточный бактериальный рост)
Рассматривается
как клиниколабораторный
синдром,
возникающий
при
ряде
заболеваний и клинических
ситуаций, характеризующийся
изменением
качественного
и/или
количественного
состава
нормальной
микрофлоры,
метаболическими
и
иммунными
нарушениями,
сопровождающимися у части
больных
клиническими
проявлениями
поражения
кишечника
Сравнение осбенностей действия
пре- и пробиотиков на микрофлору
ПРОБИОТИКИ
Не
способны
длительно
колонизировать кишку
Необходимость
больших
концентраций в кишечнике
Эффект имеет временный
характер
Прием
непрерывный
в
течение
длительного
времени
Не всегда совместимы с
эндогенной микрофлорой
ПРЕБИОТИКИ
Наиболее физиологично
оптимизируют состояние
кишечного биоценоза
Селективная стимуляция роста
эндогенной микрофлоры
Создание оптимальных
условий персистенции
вводимых живых культур
Быстрый источник углеводов и
энергии для нормофлоры
Более стойкий клиникобактериологический эффект
Функции микрофлоры кишечника
1. Неспецифическая защита от бактерий, вызывающих кишечные
инфекции, основанная на микробном антагонизме.
2. Участие в выработке антител, особенно IgA.
3. Витаминосинтезирующая функция, в частности витаминов С, К, В, В2,
В6, В12, РР, фолиевой и пантотеновой кислот.
4. Расщепление целлюлозы, участие в ферментативном расщеплении
белков, жиров и высокомолекулярных углеводов.
5. Способствование всасыванию кальция, железа, витамина D.
6. Участие в обмене желчных кислот и образовании в толстой кишке
стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой кислоты.
7. Участие в образовании продуктов распада белка (фенола, индола,
скатола), обеспечивающих нормальную перистальтику кишечника.
8. Способствование “созреванию” лимфоидно-макрофагальной системы,
влияя на структуру слизистой оболочки кишечника и ее всасывательную
способность
Препараты применяемые
восстановления нормальной
микрофлоры кишечника
Антибиотики
Кишечные антисептики
Пробиотики
Пребиотики
Симбиотики
Синбиотики
Препараты для нормализации
кишечной микрофлоры
Пробиотики - препараты, состоящие из живых
микроорганизмов
или
продуктов
микробного
происхождения, которые способствуют сохранению или
восстановлению
нормального
состава
кишечной
микрофлоры (термин введен в 1965 г. Lilley, Stillwell)
Препараты, состоящие из нескольких пробиотиков симбиотики.
Вещества
немикробного
происхождения,
стимулирующие
рост,
развитие
и
метаболизм
нормальной микрофлоры, в
большинстве своем не
абсорбирующиеся
в
кишечнике,
пребиотики
(стимуляторы
пробиотиков).
Комплексные препараты, включающие преи
пробиотики, - синбиотики.
NB!
По
современным
данным
(Лукьянова Е.М. и соавт. и др.),
«…использование
условно-патогенной
микрофлоры в пробиотиках ставит под
сомнение установившуюся репутацию
этих
препаратов
как
абсолютно
безопасных,
так
как
при
иммунодефицитах и дисбиозах многие
из этих видов микрофлоры начинают
первыми бесконтрольно размножаться и
углублять
микроэкологические
нарушения»
Характеристика некоторых
биопрепаратов:
Линекс
(1,2*107
лиофилизированных
бактерий:
Lactobacillus
acidophilus,
Bifidobacterium
infantis
V.liberorum, Enterococcus faecium) - в состав входит
представитель условно-патогенной флоры (энтерококк)
Бактисубтил
(Споры бактерий культуры Bacillus cereus IP
9
5832 (10 спор) - входящая в состав бактериальная
культура не относится к нормальной микрофлоре
организма, может бесконтрольно размножаться и
углублять микроэкологические нарушения
Биофлор, Колибактерин (лиофилизат бактерий
Colibacterinum siccum М_17) - при снижении
резистентности макроорганизма может выступать в
качестве этиологического фактора заболевания
Таким образом, нельзя говорить об абсолютной
безопасности этих препаратов у больных с
иммунодефицитами!
Свойства лактобактерий
1.
2.
Антимикробное действие:
проявляют антагонистическую активность на патогенную и
условно-патогенную
флору
(E.
coli,
H.
influenzae,
Campilobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Streptococcus,
Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori и т.д.)
подавляют рост и адгезию указанных микроорганизмов к
энтероцитам
продуцируют вещества с антибиотической активностью:
реутерин, плантарицин, лактоцидин, лактолин
продуцируют лизоцим - фактор местной защиты
продуцируют
органические
кислоты,
обладающие
бактерицидным эффектом
Иммуномодулирующее действие:
активируют
клеточный
иммунитет
и
выработку
иммуноглобулинов
в
клеточной
стенке
лактобактерий
присутствуют
пептидогликаны и тейхоевые кислоты, обладающие
иммуномодулирующим действием
Свойства лактобактерий
3. Метаболическая функция:
- участвуют в процессе расщепления белков, жиров, сложных
углеводов
- участвуют в метаболизме желчных кислот
- участвуют в синтезе витаминов К и группы В
- разлагают углеводы с образованием молочной кислоты
(создаваемая ими кислая среда способствует развитию
бифидобактерий
и
других
представителей
нормальной
микрофлоры) –
пребиотическая функция!
Лацидофил® - сочетание штаммов живых бактерий Lactobacillus rhamnosus (1,9 млрд.) и Lactobacillus acidophilus
(0,1млрд.).Преимущество данных штаммов:
- высокая резистентность к воздействию желудочного сока и
желчных кислот (после 30-минутного нахождения в кислой
среде желудка выживает более 80% обоих микроорганизмов)
- cпособность прикрепляться к рецепторам кишечной стенки и
длительно сохраняться в живом виде, т.е. устойчивый
пробиотический эффект
- препарат не содержит условно-патогенной микрофлоры!
Candida spp.: клинические варианты
проявления роста в кишечнике
Клинический
вариант
Основной
патогенетический
признак
Группа риска
Кандиданосительство
Транзиторность
65-80% популяции
Дисбиоз кишечника с
избыточным
ростомCandida spp.
Избыточный
персистирующий
рост микромицетов
в просвете
кишечника на фоне
дефицита
нормобиоты
Иммунодефициты,
ферментные
энтеропатии, острые
кишечные инфекции,
антибиотикотерапия
Кандидозный колит
Трансформация
гриба в
псевдомицелий и
инвазия тканей
кишки с развитием
воспаления
Иммунодефициты,
сахарный диабет,
высокодозная
полихимиотерапия,
злокачественные
новообразования
Контакт с Candida –
ординарное событие!
Дрожжеподобные грибы Candida у здоровых людей обнаруживается:
− в ротовой полости – 60%
− кишечнике
– 80%
Основной резервуар Candida у человека – толстая кишка
Пимафуцин® (натамицин)
Действие на albicans и non-albicans виды
Отсутствие резистентности
Высокая эффективность терапии ВК (>80%)
Не всасывается и не определяется в крови
Отсутствие токсического эффекта
Отсутствие тератогенного эффекта
Отсутствие аллергии на натамицин
=> Разрешен к применению на всех
любого возраста
сроках беременности и у детей
=> Местные формы натамицина разрешены для безрецептурного
2007 года), Германии (с 1978 года), Финляндии и Корее
отпуска в России (с
=> Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA, США) одобрило
натамицин в пищевой промышленности для профилактики размножения
продуцирующих плесневых грибков (Сode of Federal Regulations, F&D,1995)
афлатоксин-
Диагностика глютеновой энтеропатии
Сероиммунологическая диагностика
EMA IgA, IgG (антиэндомизиальные ат)
tTG IgA, IgG (ат к тканевой трансглютаминазе)
AGA IgA, IgG (антиглиадиновые ат)
Эндоскопическая диагностика
12-п.к.: фестончатость, уплощение, исчезновение
складок, мозаичный рисунок, видимый сосудистый
рисунок
Морфологическая диагностика (гистологические
изменения слизистой оболочки тонкой кишки
при целиакии):Повышенная инфильтрация эпителия
межэпителиальными
лимфоцитами
и
лимфоплазмоцитарная инфильтрация - собственной
пластинки слизистой оболочки; гиперрегенераторная
атрофия слизистой оболочки
Гистологическая классификация целиакии
Стадия
Гистологические изменения
Marsh I
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
Marsh II
Повышенная инфильтрация эпителия
ворсинок межэпителиальными
лимфоцитами
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIA
Частичная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIB
Субтотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Marsh IIIC
Тотальная атрофия ворсинок
+ гиперплазия крипт
Целиакия – клиническая варианты:
Явная
(классическая):
клиника
энтеропатии
с
синдромом
мальабсорбции,
положительные
серологические
тесты,
гистологически
гиперрегенераторная атрофия
Атипичная: проявления энтеропатии отсутствуют или
минимальны, преобладают атипичные проявления
(анемия, запор, артралгии, депрессия, хроническая
усталость, периферическая нейропатия, мозжечковая
атаксия, эпилепсия, задержка полового созревания у
детей, рецидивирующий афтозный стоматит и др.),
положительные серологические тесты, гистологически
- гиперрегенераторная атрофия
Стертая
(скрытая):
клинические
проявления
отсутствуют, положительные серологические тесты,
гистологически - гиперрегенераторная атрофия
Латентная:
клинические проявления отсутствуют,
положительные серологические тесты, гистологически
– повышено число межэпителиальных лимфоцитов при
сохраненном строении ворсинок и крипт, HLA
DQ2/DQ8
Лечение целиакии
Пожизненная аглютеновая диета, предусматривающая
исключение продуктов из пшеницы, ячменя, ржи. Овес
не является токсичным для 95 % больных целиакией.
Рис и кукуруза являются основными разрешенными
злаками для больных целиакией. Для коррекции
дефицита
клетчатки
на
безглютеновой
диете
рекомендуется больше употреблять овощей и фруктов.
При выявлении дефицита железа и фолатов –
диетическая коррекция или назначение препаратов
железа и фолиевой кислоты. При выявлении
остеопении и остеопороза – витамин D и кальций
Пациентам
с
тяжелой
энтеропатией
может
потребоваться
госпитализация
для
проведения
парентерального питания, внутривенного введения
альбумина,
коррекции
водно-электролитного
балланса. В редких случаях требуется назначение
глюкокортикостероидов (до 20 мг преднизолона в
день).
При лечении герпетиформного дерматита Дюринга,
кроме
аглютеновой
диеты,
используют
диафенилсульфон и дапсон (в дозе 50-100 мг/день).
Хронические неспецифические
воспалительные заболевания кишечника
• В
современной
гастроэнтерологии
два
заболевания - Болезнь Крона и язвенный колит
относят
к
хроническим
неспецифическим
воспалительным
заболеваниям
кишечника
(ХНВЗК)
• Болезнь Крона и язвенный колит – хронические
редицивирующие
иммуноопосредованные
воспалительные
заболевания
кишечника
неизвестной этиологии. На сегодня доказано,
что в условиях генетического полиморфизма,
регулирующего барьерную функцию слизистой,
врожденный микробный киллинг и иммунный
ответ,
даже
симбиотические
кишечные
бактерии могут вызывать агрессивную реакцию
Т-лимфоцитов
с
последующим
развитием
хронического воспаления.
ХНВЗК - диагностика
Несмотря на частое присутствие аутоиммунных
проявлений
в
виде
артрита,
первичного
склерозирующего холангита, «overlap» - синдрома и
др., клиническая картина ХНВЗК неспецифична:
жалобы на боли в животе (уменьшающиеся или
проходящие после дефекации), метеоризм и
нарушения стула могут встречаться и при синдроме
раздраженного
кишечника,
инфекционном,
ишемическом
и
радиационном
колите,
колоректальном раке и др.
Лечение ХНВЗК
Иммуносупрессивные стратегии и антицитокиновая
терапия
рассматриваются
сегодня
как
неотъемлемая часть лечения пациентов с ХНВЗК
Лучшие результаты достигались при использовании
препаратов,
способных
блокировать
воспалительный каскад в слизистой кишечника
(препараты
5-аминосалициловой
кислоты,
глюкокортикоиды)
К
настоящему
времени
получены
весомые
доказательства того, что активное индуцирование
апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является
основным
противовоспалительным
механизмом,
позволяющим
контролировать
воспалительные
реакции в слизистой больных ХНВЗК
К
хорошо
изученным
препаратам
с
проапоптотическим эффектом в отношении Тлимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат
Возможно радикальное хирургическое лечение
язвенного колита и паллиативное – болезни Крона
Энтеросорбция – расширение
возможностей детоксикации
ГИДРОЛИЗНЫЙ
ЛИГНИН
–
сложное
природное
органическое, содержащее до
3% минеральной компоненты.
Модель структуры сорбента
ШИРОКИЙ СПЕКТР СОРБЦИИ:
Сорб. Емкость Фильтрум vs
Акт.уголь в отношении пат. м\о.
-развитая поверхность
-весь объем (поры)
Фильтрум сокращает длительность пищевой
токсикоинфекции
стд.терапия
фильтрум + стд. терапия
РГМУ, кафедра
инфекционных
болезней,
Москва 2001
вялость, анорексия
боли при пальпации
боль в животе
жидкий стул
температура
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Благодаря
наличию
микромезо-макропор
Фильтрум®
сорбирует не только токсины и
тяжелые
металлы,
но
и
надмолекулярные структуры –
микроорганизмы.
Показания
к
дифференциальному
применению разных лекарственных форм
ферментных препаратов
Патофизиологические
характеристики
Лекарственная форма
ферментного препарата
Заместительная терапия
Высокие дозы кислотоустойчивых
экзокринной панкреатической микрогранул панкреатина
недостаточности
(Микразим® или др.)
Гипо- и анацидные гастриты
Таблетированные ферментные
препараты, гранулы без
желатиновой капсулы
Купирование диспепсии,
дисбиоза, диареи
Капсулы панкреатина с
микрогранулами (Микразим® или
др.) Исключить ферменты с
компонентами желчи!
Запор
Ферменты с компонентами желчи
УДХК (Холудексан® и др.) – с позиций
«доказательной медицины»
Базисный
препарат
для
лечения
первичного
билиарного цирроза, ПСХ. Обязательный компонент
лечения
аутоиммунных
гепатитов,
холестатического
синдрома при различной диффузной патологии печени, в
т.ч. – ЦП.
C.Corpwchot et al. Gastroenterology. 2005;128:297-303.
По
данным
мета-анализа
УДХК
улучшает
клинические, лабораторные, гистологические показатели
и по ряду данных увеличивает продолжительность жизни
при ПБЦ.
I.Shi et al. Am.J.Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
A.Pares et al. Gastroenterology. 2006;130:715-20.
Более чем в 2 раза снижает вероятность развития
первичного рака печени при ПБЦ.
Hannah Jackson et al. HEPATOLOGY
2007;46:1131-1137.
УДХК – единственный гепатопротектор с существенной
доказательной базой по эффективности. Препарат
рекомендован FDA при ПБЦ.
Вместо заключения: какова роль
гастроэнтеролога в диагностике и
лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта при
иммунодефицитах?
Во-первых, что он не может и не должен делать?
Ответ: не должен подменять собой иммунолога
Во-вторых:
что
он
может
и
должен
делать?
Ответ:
иметь
знания
по
иммунопатологии
желудочно-кишечного
тракта,
обоснованно
применять в своей практике доступные методы
диагностики и лечения и взаимодействовать с
иммунологом для решения специфических задач
иммунодиагностики, контроля и коррекции