Slide 1

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 2

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 3

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 4

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 5

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 6

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 7

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 8

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 9

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 10

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 11

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 12

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 13

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 14

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 15

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 16

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 17

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 18

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 19

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 20

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 21

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 22

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 23

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 24

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 25

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 26

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 27

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 28

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 29

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 30

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 31

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 32

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 33

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 34

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 35

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 36

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 37

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 38

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 39

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 40

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 41

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 42

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 43

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 44

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 45

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 46

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 47

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 48

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 49

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 50

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 51

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 52

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 53

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 54

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 55

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 56

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 57

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 58

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 59

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 60

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 61

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 62

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 63

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 64

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 65

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить


Slide 66

Побочное действие
лекарств:
современное
состояние проблемы

 «…Проблема безопасности и
эффективности лекарственных
средств становится все более
актуальной во всем мире. Это
связано с внедрением в медицинскую
практику большого числа
фармакологических препаратов,
нерациональным использованием
лекарств, медицинскими
ошибками…»
 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные
катастрофы, связанные с
ЛС
• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1961 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 – церивастатин
• 2005 - проблема
коксибов
• 2006 – проблема
антидепрессантов

Клиническое значение
побочных реакций ЛС
 Госпитализация в 0,3-5% случаев является
следствием побочных реакций

 Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают
от побочных реакций

 Смертность пациентов в
стационаре в 0,24-2,9% случаев
является следствием побочных
эффектов на лекарства
Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

Установлено, что:



НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся

странах около 30-40%.


Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют

2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов.


В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных

средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно.


От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно

погибает до 200 тыс. больных.


Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных

средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых,
онкологических заболеваний и травм.

5

Причины возникновения ранее неизвестных
побочных реакций:




внедрение в клиническую практику новых препаратов;
полипрагмазия;



нерациональное использование лекарственных средств;



врачебные ошибки;



самолечение;



сенсибилизация населения к биологически активным и химическим

веществам;


применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных

средств

6

Взаимодействие
лекарственных средств:
клиническое значение
 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
 Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия
лекарств

Определение
 Побочный эффект –любое явление при
назначении ЛС или его отмене, не
связанное с целями лекарственной терапии
 Нежелательное явление – любое
неблагоприятное явление на фоне ЛС вне
зависимости связи с приемом ЛС
 Неблагоприятная реакция возникает в
случаях связи с приемом ЛС, является
вредным и непредсказуемым ответом
 Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС,
сопровождающееся развитием побочных
реакций, признано нерациональным
(n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
80

75,2

70

Показания

60
Противопоказания

50
Режим дозирования

40

Взаимодействие

30
20
10

6,3

5,4

4,8

7
1,3

0
Доля реакций, %

Нарушение принципов
коррекции НПР
Сочетаные нарушения
принципов терапии

Частота ПР на различные
группы препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные

30

Сердечно-сосудистые
Анальгетики и НПВС

25

Гормональные
Местно-анестезирющие

20

Диагностические
Витамины
Органы дыхания

15
10

Противоаллергические
Средства, влияющие на
ЦНС
ЖКТ
Плазмозаменители

5
0

Вакцины
Свертываюшая система
крови
Противоопухолевые
Прочие

Частота поражений
различных органов и
систем от ПР (%)
Кожа

n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Нервная система
ЖКТ
Дыхательная система
ССС

32

Печень и ЖВП
Кровь
Мочевыводящая система
Мускулатура
Эндокринная система

10,9

Психические расстройства

13,4

14,5

Нарушение репродуктивной
ф-ции
Вторичные события
Метаболические р-ва
Поражение плода и
новорожденных

Поиск оптимальных решений в
снижении риска побочного
действия лекарств
 Как найти объективную информацию о
ЛС?
 Можно ли использовать информацию
об эффективности бренда для оценки
дженериков?
 Безопасно ли взаимодействие ЛС?
 Есть ли гарантия что пациент будет
принимать препарат правильно?

Как найти объективную информацию о ЛС?

Правило Г.Бредфорда
 Число журналов в «ядре» и
следующих за ним зонах соотносится
как
n1:n2:n3=1:1α:(1α)
Если в «ядре» 10 журналов, то столько
же статей можно найти в 50 других,
еще столько же – в 2500 более
удаленных.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска
взаимодействия
лекарственных средств
Полипрагмазия

 56% - у больных моложе 65 лет
73% - у больных старше 65 лет
 Одновременный прием 2 препаратов приводит к
риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5
препаратов - 50%, а 10 препаратов - до

100%
 В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при
этом 96% врачей не знают точно, что
принимают их пациенты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при
лечении артериальной
гипертонии
Полипрагмазия,
2003 зафиксированная
г.
среди
работающих
25

данные
г. Ярославль,
Полипрагмазия,
зафиксированная среди
неработающих

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

на
з
на

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

на
з
на
5 ЛС

более 5

но
е
ч

3 ЛС

ем
и
пр

4 ЛС

5 ЛС

более 5

Пути снижения риска
нежелательных
лекарственных
взаимодействий
 Ограничивать одновременное назначение
нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых.
 При назначении препаратов с низкой
терапевтической широтой действия необходима
консультация клинического фармаколога,
использование справочной литературы о
возможности индукции или ингибировании
цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий.
 Рациональное использование диеты, оценка
значения фактора курения и употребления
алкоголя.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация
нежелательных реакций
по частоте
 Частые (более 1% случаев)
 Нечастые (0,1-1% случаев)
 Редкие (менее 0,1% случаев)

Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных
реакций на ЛС
 А – частые, предсказуемые, могут
наблюдаться у любого индивида
 В – нечастые, непредсказуемые, встречаются
только у чувствительных людей
 С – лекарственная зависимость
 D – канцерогенные и тератогенные эффекты

Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность
нежелательных реакций на ЛС
при лечении артериальной
гипертонии
35

31,1
28,1

25

15

5

учащение
мочеиспускания

20,7

20

10

аллергия

30,8

30

12,3

15,6
7,3

гиперемия кожи
сухость во рту

0

сухой кашель
запоры
отеки стоп, голеней

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта
 Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей






возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
возникают вновь при повторном назначении ЛС.

 Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей





возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и
химических соединений;
регрессируют после отмены ЛС;
ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

 Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей




возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
реакция после отмены ЛС неясная.

 Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей



четко не связаны с приемом ЛС;
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений.

 Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом
поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее
время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как
нет достаточной информации или же она противоречива.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)
 определенная - 9 и более баллов;
вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных
реакций в зависимости от
исхода







А - выздоровление без последствий;
В - выздоровление с последствиями;
С - без перемен;
D - смерть в результате приема ЛС;
Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
F - причина смерти неизвестна.

Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными
средствами по данным
лекарственного мониторинга
(Ярославская область)

1. бензодиазепины
2. трициклические
антидепрессанты
3. амфетамины
4. барбитураты
5. димедрол
6. клофеллин
7. дигитоксин
8. финлепсин
9. салицилаты
10. гормоны
Смертность от ЛС

1998 г.
71
32

2004 г.
310
195

5
20
28
13
2
5
6
8

961
277
11
7
4
2
45
3
212
(0,14%0)

Клинический пример
 Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом
2 типа среднетяжелого течения в стадии
компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2
раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед
ужином), в связи с обострением хронического
гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки
внутрь в это же время. Через 5 дней терапии
фамотидином пациентка отмечает периодически
возникающие эпизоды резкой слабости,
сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень
глюкозы составлял 2,6 ммоль/л.
Вопрос: Какая наиболее вероятная причина
развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов:
 Гипогликемическое действие фамотидина
 Фармакодинамическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида
 Фармакокинетическое взаимодействие
фамотидина и глибенкламида

Дополнительная
информация
 Глибенкламид является слабым
основанием
 Глибенкламид лучше диссоциирует в
кислой среде, хуже – в щелочной
 Лучше всасываются липофильные
соединения, не имеющие заряда
 Вывод: всасывание глибенкламида
увеличилось, концентрация его в крови
повысилась

Клинический пример
 Пациенту 63 лет в связи с обострением
хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма
теофиллина 300 мг в сутки,
ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки,
амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня
после начала терапии у пациента возникает
тошнота, рвота, головная боль,
сердцебиение, на ЭКГ – синусовая
тахикардия.
Вопрос: С чем связано появление
подобных симптомов?

Цитохром 3А4
Метаболизирует более 60% всех известных ЛС

Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450
в метаболизм лекарственных средств
М е то п р о л о л
Д е б р и зо хи н
C YP 2 D 6
( 2 0 % ЛС )

Ли д о ка и н
Ни ф е д и п и н
Э р итр о м ицин
Ко р т и зо л

C YP 1 A 2

C YP 3 A 4

Те о ф и л л и н
Фе н а ц е т и н
Ко ф е и н

C YP 2 A 6

Кум а р и н

C YP 2 C 9

Фе н и т о и н
S -в а р ф а р и

(6 0 % Л С )

C YP 2 C 1 9

Д р уги е

Д и а зе п а м
О м е пр а зо л

Дополнительная
информация
 Теофиллин метаболизируется Р450
СYP1А2, 2Е1, 3А4
 Ципрофлоксацин ингибирует Р450
СYP1А2, 3А4
 Уровень теофиллина в крови повышен
– 30 мг/л
 Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности







Согласно данным государственной статистики
США за 1996 г.:
только 62% клинически подтвержденных
беременностей закончились рождением живого
ребенка
22% - медицинские аборты
16% -спонтанные аборты (1 из 7
беременностей) или внутриутробная
смерть/мертворожденные (1 из 200
беременностей)
Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных,
у 20% из них – множественные
Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8
беременностей, закончившихся рождением
живого ребенка

Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности
врожденные аномалии
внутриутробная смерть
сенсибилизация
замедление внутриутробного
развития
 интоксикация и синдром отмены
 нейроповеденческая тератогенность
 низкий вес при рождении





Потенциальные последствия
применения ЛС во время
беременности

 Осложнения беременности
 Спонтанные аборты и
преждевременные роды
 Осложнения в послеродовом
периоде

Реальный «вклад» тератогенного
действия ЛС в развитие врожденных
аномалий остается неизвестным







2-4% только «больших» врожденных дефектов –
цифры могут значительно возрасти, если к ним
добавить косметические дефекты,
нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии учитываются преимущественно
у родившихся детей (живых/мертворожденных), но
практически не учитываются врожденные дефекты,
ставшие причиной медицинских или спонтанных
абортов
Например, большинство случаев анэнцефалии не
выявляется в связи с досрочным прерыванием
беременности
Данные часто сравниваются с «населением в целом»,
а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса,
сопутствующие заболевания, географический р-он
проживания и т.д.)

Недостаточность сведений
о безопасности ЛС при
беременности
Сведения о безопасности ЛС во
время беременности
недостаточны более чем для 80%
ЛС, имеющихся на рынке
Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently
introduced medications in human pregnancy. Obstet
Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология
применения ЛС
беременными




По данным Всемирной организации
здравоохранения, рецептурные или
безрецептурные лекарственные препараты,
социальные фармацевтические средства типа
табака и алкоголя или нелегальные
препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.)
во время беременности принимают более
90% женщин.
В США более 80% принимают во время
беременности рецептурные или
безрецептурные препараты
Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14.
Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed.
New York: Raven, 1995:175-93.

Эпидемиология применения ЛС
беременными в РФ (данные
многоцентрового ретроспективного
исследования)
 18 консультаций в 6 городах, 543
беременных женщины
 Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26)
 В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1
до 16)
 256 ЛС из 52 АТС групп
 Минерало-витаминные препараты – 92,4%
 Препараты железа – 80,9%
 Антимикробные препараты для местного
применения – 50,3%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162


Течение и исходы беременности
(данные многоцентрового
ретроспективного исследования в
РФ)
 Осложнения гестационного периода –
94,3%
 Анемия – 72,7%
 Угроза прерывания – 49,9% (I и II
триместры), 25,4% (III триместр)
 Гестоз – 12%
 Фетоплацентарная недостаточность –
13,8%
Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский.
КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от
физико-химических свойств ЛС






Большинство ЛС имеют низкую молекулярную
массу и относительно легко поступают в организм
эмбриона или плода.
ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно
лучше, чем препараты с более высокой
молекулярной массой.
Лекарства с молекулярной массой более 1000
г/моль (инсулин и гепарин) практически не
проникают через плаценту.
Жирорастворимые ЛС значительно лучше
проникают через плаценту, чем водорастворимые.

Другие факторы риска
неблагоприятного
воздействия на плод






Вероятность проникновения через плаценту прямо
зависит от времени пребывания препарата в крови,
поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или
лекарственные формы с медленным высвобождением
действующего вещества потенциально более опасны в
отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем
быстро метаболизирующиеся и короткодействующие
средства
В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при
увеличении срока беременности
Доза и продолжительность применения ЛС
Комбинированная терапия

Лекарственные средства,
обладающие высоким
потенциалом тератогенного
действия










Талидомид
Антиметаболиты, алкилирующие средства
Фенитоин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота и натрия вальпроат
Литий
Варфарин (максимально 6-12 неделя)
Ретиноиды
Даназол

Лекарственные средства, которые
могут влиять на рост и развитие
плода
 Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность,








эмбрионопатия, летальные исходы; возможно
тератогенный эффект – п/п во все триместры
Антитиреоидные препараты (при применении в
чрезмерных дозах) - гипотиреоз
Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная
зависимость
ß – адреноблокаторы (при применении на
протяжении всей беременности) - замедление роста
НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение
артериального протока
Тетрациклины - нарушение пигментации зубов,
замедление роста костей
Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в
случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для
возникновения врожденного
уродства
Для возникновения врожденного
уродства необходимо, чтобы
лекарственный препарат с
соответствующей тропностью был
введен именно в период
формирования данного органа

5 критических периодов
беременности






предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 3 недели
с 3 до 9 недели
с 9 недели до родов

Период, предшествующий
зачатию






В экспериментальных работах показано, что
нарушение развития эмбриона или его смерть
возможны, когда токсические вещества, включая
ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не
только женщиной, но и мужчиной.
Особенно опасны в этом отношении ЛС,
подвергающиеся кумуляции и продолжающие
циркулировать в организме матери в период
органогенеза,
Описаны врожденные уродства у детей, матери
которых завершили курс лечения ретиноидами до
зачатия
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid
embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

С момента зачатия до 11 дня
беременности
 Принцип «все или ничего» - эмбрион
или погибает, или выживает без
каких-либо повреждений.
 В этот период эмбрион высоко
устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели
беременности
 Начало органогенеза.
 Максимально опасный период с точки зрения
формирования врожденных аномалий.
 Тератогенный эффект развивается при
применении ЛС с 31 по 81 день после
последней менструации (с 15 по 60 день
беременности).
Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1998:183.

Органогенез










ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности
(особенно 3-16 неделя)
Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя)
Верхние конечности – 4-5 неделя
Глаза – 4-8 неделя
Нижние конечности – 4-6 неделя
Зубы – 6-8 неделя,
Небо – 6-9 неделя
Наружные половые органы – 7-9 неделя
Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели
беременности
 ЛС обычно не вызывают серьезных
врожденных дефектов, но могут
нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов
и тканей
 Возможны «малые» аномалии
наружного уха, замедление роста,
замедление развития психических
функций

С 9 недели беременности
до родов



Структурные дефекты, как правило,
не возникают.
Возможны нарушения
метаболических процессов и
постнатальных функций, включая
поведенческие расстройства

III триместр
беременности







В III триместре и перед родами, по
возможности, следует избегать ЛС:
вызывающих геморрагические осложнения
с угнетающим действием на ЦНС;
с высокой степенью связывания с белками
плазмы, вытесняющих билирубин
повышающих сократительную активность
миометрия
НПВС: кратковременное применение на поздних
сроках ассоциируется со значительным
повышением риска преждевременного закрытия
аортального протока
Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства,
применения которых следует
избегать в поздние сроки
беременности








Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии,
желтухи, поражения почек, гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ
Нитрофураны –риск гемолитической анемии при
дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона
эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных
путей
Рифампицин – риск кровотечений
Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или
угнетения костного мозга
Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии
при дефиците Г-6-ФДГ и повышения
внутричерепного давления
Метронидазол – у женщин с повышенным риском
преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные
препараты во время
беременности







Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы
или интервалов между введениями)
Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в
последние годы противоречивые сведения)
Метилдопа
Неселективные НПВС (до 32 недели)
Интраназальные кортикостероиды (будесонид –
препарат выбора)
Ингибиторы протонной помпы и Н2гистаминоблокаторы
Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what
is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265:499-508.
Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2009;104:1541-5.
Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis
Sci. 2009 Sep;54(9):1835-8.

Недостатки современных
классификаций безопасности ЛС
при беременности
 FDA предлагает отказаться от
классификации категории рисков 
заменить подробной информацией в
инструкции по применению, включая
релевантную клиническую информацию,
необходимую для выбора и правильного
применения ЛС, а также консультирования
беременных и кормящих грудью женщин
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentA
pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P
regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных







Консультирование пациентов, в том числе и о
планировании беременности, о необходимости
консультации с врачом по поводу приема любых
препаратов, включая анальгетики, витамины,
БАДы, растительные препараты и т.д.
Осторожность при назначении ЛС женщинам
детородного возраста, тестирование на
беременность
Тщательное взвешивание потенциальной пользы
применения ЛС и потенциального вреда для
матери и плод/новорожденного
По возможности, избегание назначения ЛС в I
триместре, осторожность в поздние сроки
беременности
Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(2)






Использование минимальной эффективной дозы
(которая, учитывая изменения фармакокинетики у
беременных, может превышать
среднетерапевтическую) на протяжении
минимального времени.
По возможности, предпочтение местных
лекарственных форм.
Контроль всех ЛС, принимаемых беременной
женщиной, мониторинг концентраций в крови для
определенных ЛС
Контроль в период лекарственной терапии
состояния матери и плода.

Меры, направленные на
повышение безопасности
использования ЛС у беременных
(3)






Активный мониторинг применения ЛС во время
беременности и исходов медицинскими,
фармацевтическими работниками и пациентами
Законодательное обоснование для ведения
регистров беременности производителями
Подготовка и постоянное обновление информации
о безопасности ЛС во время беременности и
обеспечение ее доступности медицинским и
фармацевтическим работникам, включая
компьютерные программы на рабочем месте
Проведение образовательных программ с
медицинскими, фармацевтическими работниками
и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация
Отдел мониторинга эффективности и
безопасности медицинской продукции
Росздравнадзора:

 Телефон: 8 (495) 698-41-31
 E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга
безопасности лекарственных средств:

 Телефоны: 8 (495) 234-61-04 * 3086, *

3093,*3091
 E-mail: : [email protected]

Ограничения 1 - 3 фаз клинических
исследований



Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более
500 добровольцев



Узкие критерии включения и исключения:
 Группа населения: возрастная и половая специфичность
 Показания: только показания специфического заболевания
 Малая длительность: часто не более 2-х недель

60

Какова цель фармаконадзора?



Улучшить заботу о
применения лекарств

пациенте

в

отношении

безопасности



Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении
использования лекарств



Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска
применения
медикаментов,
соответственно
поощряя
их
безопасное, рациональное и более эффективное использование



Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в
области фармаконадзора и эффективного информирования о его
результатах

61

Федеральный закон от 22.06.1998 №86-ФЗ (ред.
от 18.12.2006)
«О лекарственных средствах»
Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств
сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия
лекарственных средств с другими лекарственными средствами
1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному
органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его
территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных
средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими
лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о
лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.
2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1
настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их
профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или
уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской
Федерации.
62

63

Карта-извещение, электронная версия

www.npr.roszdravnadzor.ru

64

Росздравнадзор
Хубиева Марьям Юнусовна
тел.: 8 (495) 698 48 63

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской
продукции Росздравнадзора
тел.: 8 (495) 698 41 31
тел./факс.: 8 (495) 698 43 31
E-mail: [email protected]
Федеральный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств
127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8
тел.: 8 (495) 234 61 04 (30 93)
E-mail: [email protected]
65

Пути снижения риска
побочных действий ЛС
 Предложить оптимальное лекарственное
лечение
 Оценить качество фармакотерапии
конкретного больного или ЛПУ
 Своевременно информировать
руководителя ЛПУ (органа
здравоохранения) о случаях недостаточной
эффективности дженериков, побочных
реакциях, фальсификации ЛС
 Рекомендовать (или не рекомендовать)
поставку лекарственного препарата
 Участие в школах для больных

Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, если
недостаточно
внимательно за ним
ухаживать, то оно
вряд ли будет
плодоносить