Slide 1

Metastatic breast cancer:
current management and future perspectives

The optimal therapeutic approach to Bone
Metastasis

Giuseppe Tonini
Oncologia Medica
Università Campus Biomedico - Roma
[email protected]


Slide 2

Malignant Bone Disease Is Prevalent
 Breast cancer commonly metastasizes to
bone

- Up to 75% of metastatic breast
patients1
- Median OS ~ 2 years and may be
improving
- 5 year prevalence ~ 4.8 million cases2
-

Bladder + Lung + Prostate

 Bone metastases cause significant morbidity

- Pain, fractures, loss of mobility,
surgery etc
- Poorer quality of life and survival

OS, overall survival.
1. Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S28-S31.
2. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108.
Image courtesy Dr. David Cameron.


Slide 3

Skeletal related events (SREs)

Surgery to bone

Page  3

Pathologic
fracture

Spinal cord
compression

Radiotherapy Hypercalcemia
to bone


Slide 4

Patients With Bone Metastases Are at High Risk for
Developing Skeletal-Related Events
Placebo arm of a large randomized study
80%

Patients with SRE, %

70%

68%

60%
50%

SREs

Any
Pathologic fracture
Radiation therapy
Surgical intervention
Spinal cord compression

52%
43%

40%
30%
20%

11%

10%

3%

0%

24 months’ follow-up

SRE, skeletal-related event.
Data from Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5):1082-1090.


Slide 5

Pathologic Fractures Negatively Affect Survival

Risk
increase P value
1.29

Prostate cancer

29%

.04

Breast cancer

52%

< .01

0

0.2 0.4 0.6 0.8

1.52
1

1.2 1.4 1.6 1.8

Hazard ratio
Decreased mortality

Data from Saad F, et al. Cancer. 2007;110(8):1860-1867.

Increased mortality

2


Slide 6

Bisphosphonates: Molecular
mechanism of action
HMG-CoA
Statins
X

Mevalonate

BPs inhibit FPP synthase, thus blocking
the prenylation of small
signaling proteins required for
cell function and survival

Geranyl diphosphate

FPP X synthase
Farnesyl diphosphate (FPP)

Ras

S

Rho

S

Cholesterol

Geranylgeranyl diphosphate
(GGPP)


Slide 7

The Goal of Bisphosphonate Therapy

 Bisphosphonates proven benefits

- Prevent skeletal-related events (SREs)
- Prevent first and subsequent SREs
- Delay the onset of the first SRE

- Palliate and control bone pain
- Reduce the need for analgesics and palliative radiotherapy

 Bisphosphonates improve patient’s quality of life


Slide 8

Bisphosphonates
Translation from preclinical studies to clinical trials

1.

Direct antitumor effects (in vitro and animal models)

2.

Synergistic effects with cytotoxic and biological drugs (in vitro and
animal models)

3.

Effects on the metastatic process (animal models)

4.

Effects on angiogenesis (in vitro, animal models and in humans)

5.

Stimulation of T gamma/delta lymphocytes (in vitro, and in humans
immunomodulation)

Santini D and Tonini G Ann Oncol 2007


Slide 9


Slide 10


Slide 11

Bisphosphonate Indications in BC

Indication
Prevention of SREs
HCM

Multiple
myeloma

Breast cancer

Clodronate (oral)







Pamidronate (IV)







Zoledronic acid (IV)







Ibandronate
(oral and IV)



Prostate
cancera

Other solid
tumors







 = European Registration  = Worldwide Registration
BC, breast cancer; HCM, hypercalcemia of malignancy; IV, intravenous; SRE, skeletal-related event.
a In the United States, prostate cancer must have progressed despite hormone therapy.
Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at: www.pamidronate.com and www.zometa.com. Further information for clodronate
and ibandronate is available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and www.roche.com.


Slide 12

Bisphosphonates Approved for Breast Cancer Patients With Bone
Metastases

Relative
potency*

Dose,
mg

Schedule

Infusion
time

1

1,600

daily

oral

Pamidronate§

20

90

q3-4 wks

2 hrs

Ibandronate†

857

6
50

q3-4 wks
daily

1 hr
oral

16,700

4

q3-4 wks

15 min

Bisphosphonate

Non-nitrogen
Clodronate†
Single nitrogen

Two nitrogens
Zoledronic acid§

*Green et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
†Approved in EU
§Approved in US and EU


Slide 13

Data From Clinical Trials


Slide 14

Pamidronate Reduced All Types of SREs
at 2 Years in Patients With Bone Metastases From BC
P < .001

Pamidronate 90 mg (n = 367)

80
68

70

Patients (%)

60

Placebo (n = 384)

53

52

50

43

40
40
30

25

20

13

11
6

10

3

3

6

0
All SREs

Pathologic
Fractures

Radiation to
Bone

Surgery to
Bone

SCC

BC, breast cancer; HCM, hypercalcemia of malignancy; SCC, spinal cord compression; SRE, skeletal-related event.
Data from Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5):1082-1090.

HCM


Slide 15

Ibandronate Reduced the Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR) in
Patients With Bone Metastases From BC

•

Skeletal Morbidity Period Rate defined as
“frequency of 12-week period with SREs” during the study (2 years)
1.6

P = .004
1.48

1.4

Ibandronate 6 mg (n = 154)

1.19

Placebo (n = 158)

1.2

1.09

SMPR

1

0.91
0.82

0.8

0.71

0.81
0.72
0.56

0.6

0.62

0.4
0.2
0
All SREs

Vertebral
Fractures

BC, breast cancer; SRE, skeletal-related event.
Data from Body J-J, et al. Ann Oncol. 2003;14(9):1399-1405.

Non-vertebral
Fractures

Radiation to
Bone

Surgery to Bone


Slide 16

Zoledronic Acid Reduced All Types of SREs
at 1 Year in Patients With Bone Metastases From BC

P = .001

Zoledronic acid 4 mg (n = 114)

Placebo (n = 113)

60
49.6

Patients (%)

50

38.9

40
29.8

30

25.4
17.7

20

11.5

8.8

10

0

0.8

3.5

8.8
2.6

0
All SREs

Pathologic Radiation to Surgery to
Fractures
Bone
Bone

SCC

BC, breast cancer; HCM, hypercalcemia of malignancy; SCC, spinal cord compression; SRE, skeletal-related event.
Adapted from Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321.

HCM


Slide 17

Independent Meta-analysis of Phase III Trials of
Bisphosphonates for Prevention of SREs in mBC
Risk
reduction P value
0.59

IV ZOL 4 mg
(Kohno 2005)

41%

.001

23%

< .001

18%

.04

14%

.08

0.77

IV PAM 90 mg
(Aredia study 18 and 19)

0.82

IV Ibandronate 6 mg
(Body 2003)

0.86

Oral Ibandronate 50 mg
(Body 2004)

Oral clodronate 1,600 mg

0.69

(Kristensen 1999)

31%
0.83

(Paterson 1993)

.03 (pooled)

17%

0.92
(Tubiana-Hulin 2001)
0

8%
0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

Cochrane database comparing placebo-controlled trials in breast cancer setting.
IV, intravenous; mBC, metastatic breast cancer; PAM, pamidronate; SRE, skeletal-related event; ZOL, zoledronic acid.
Adapted from Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005:CDC003474.

2


Slide 18

Breast Cancer—Benefits of ZOL Are Beyond Those of PAM and
Continue After the Onset of SREs
•

ZOL reduced the risk of experiencing any SRE on study or after the
first SRE by ~30% vs PAMa in a large, double-blind, phase III trial

0.711

All SREs
(n = 766)

Risk
reduction

P value

29%

.015

31%

.045

0.690
Excluding first SRE

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2 1.4

1.6

1.8

2

Relative risk
In favor of zoledronic acid
a

In favor of pamidronate

As determined by Andersen-Gill multiple event analysis.
PAM, pamidronate (90 mg q 3-4 wk); SRE, skeletal-related event; ZOL, zoledronic acid (4 mg q 3-4 wk).
Adapted from Zheng M, et al. Poster presented at: 9th International Conference on Primary Therapy of Early Breast Cancer; January 26-29, 2005;
St. Gallen, Switzerland. Poster 104.


Slide 19

Bisphosphonates Palliate Bone Pain in mBC

*P < .05

0,6
0,4
0,2
0,0
-0,2

*

-0,6

* *

-0,8

*

*
*

-1,0
0

2

4

* *

*
*

*

*

Decreased pain

*

-0,4

1.8

Median bone pain score

0,8

Increased pain

BPI mean change from baseline

Zoledronic acid 4 mg q 4 wk
Placebo

Ibandronate 6 mg q 4 wk
Placebo

1.7
1.6
1.5
1.4
1.3
1.2
1.1
1.0

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

0.9
0

Time on study,

weeks1

12

24

36

Time,

43

60

72

84

96

weeks2

• Similar results observed in trials of IV pamidronate (90 mg q 3 - 4 wk)3
Patients continued to receive chemotherapy or standard treatment for breast cancer.
mBC, metastatic breast cancer.
1. Adapted from Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321; 2.Adapted from Body J-J, et al. Ann Oncol. 2003;14(9):1399-1405; 3. Lipton A, et al.
Cancer. 2000;88(5):1082-1090.


Slide 20

Zoledronic Acid reduces %SRE both before and after occurrence of pain

80

Zoledronic acid 4 mg
Placebo
19% relative
reduction

Patients with an SRE, %

70
60

39% relative
reduction

50

49

49
40

40
30
30
20
10
0
Patients with
no pain at baseline

Eastham J, et al. Presented at: American Society of Clinical
Oncology Annual Meeting, 2005. Abstract 4561.

Patients with
pain at baseline


Slide 21

Mean change from baseline in EORTC
QLQ C30 score

ZOL Significantly Improves Most Quality-of-Life Measures in
Patients With Bone Metastases From BC

10
9

*

8

*

7
6
5

*

*

4
3
2
1
0
Global health

Physical
functioning

Role
functioning

Social
functioning

Emotional
functioning

Graph depicts overall mean change from baseline quality-of-life scores reported at final visit after 9 infusions.
ZOL, zoledronic acid; BC, breast cancer; EORTC QLQ, European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire.
*P < 0.05 compared with baseline values.
Adapted from Wardley A, et al. Br J Cancer. 2005;92(10):1869-1876.


Slide 22

NTX and outcome in breast
cancer


Slide 23

Biochemical Markers of Bone
Resorption
 Enzymes/intermediates specific to
bone turnover

- Pyridinoline (PYD)
- Deoxypyridinoline (DPD)
- Tartrate-resistant acid phosphatase
type 5b (TRAcP-5b)
 Collagen peptides released during
bone resorption

- C-telopeptide of type I collagen (CTX)
- N-telopeptide of type I collagen (NTX)
 Osteoclast regulators

-

Bone sialoprotein (BSP)
RANKL
Osteoprotegerin (OPG)
RANKL/OPG ratio

Lipton A, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2007;7(5):346-353.


Slide 24

NTX Levels Are Often Elevated in Patients With Bone
Lesions

Proportion of patients, %

Patients with each cancer type were categorised as
low NTX, moderate NTX, or high NTX

100
NTX (nmol/mmol CR)
High ( 100)

75

Moderate (50-99)
50
Low (< 50)
25
0

Prostate
cancer

Breast
cancer

Multiple
myeloma

Adapted from Coleman R, et al. J Clin Oncol. 2005;23(22):4925-4935.

NSCLC

Other
solid
tumours


Slide 25


Slide 26


Slide 27


Slide 28

New evidences: Denosumab in patients with advanced breast cancer


Slide 29

RANK Ligand Is an Essential Mediator of
Osteoclast Formation, Function, and Survival

Pre-fusion
Osteoclast

CFU-M

RANKL
RANK

M-CSF

Multinucleated
Osteoclast

Hormones
Growth factors
Cytokines

Osteoblasts

Bone Formation
CFU-M = colony forming unit macrophage
M-CSF = macrophage colony stimulating factor
Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Bone Resorption

Activated
Osteoclast


Slide 30

Osteoprotegerin (OPG) Prevents RANK Ligand Binding
to RANK and Inhibits Osteoclast Formation, Function,
and Survival

Osteoclast
Precursor

CFU-M

RANKL

RANK
OPG

Hormones
Growth factors
Cytokines

Osteoclast Formation, Function,
and Survival Inhibited
Osteoblasts

Bone Formation
CFU-M = colony forming unit macrophage
M-CSF = macrophage colony stimulating factor
Adapted
fromUse
Boyle
WJ,Amgen
et al. Nature.
2003;423:337-342.
For Internal
Only.
Confidential.

Bone Resorption
Inhibited


Slide 31

RANK Ligand Drives an Increase in Osteoclast Activity

Alterations of the RANK Ligand / OPG ratio are critical in the pathogenesis of
bone diseases that result from increased bone resorption1-3

Promotes
OC activation

Prevents
OC activation

Osteoclast Activity
1Hofbauer

LC, et al. JAMA. 2004;292:490-5.
DL, et al. Cell. 1998;93:165-76.
3Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-42.
2Lacey


Slide 32

Pharmacologic Properties of Denosumab

Model of Denosumab
 Fully human monoclonal antibody
 IgG2 isotype
 High affinity for human RANK Ligand
 High specificity for RANK Ligand

- No detectable binding to
TNFα, TNFβ, TRAIL, or CD40L
 No neutralizing antibodies detected in clinical trials
to date

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.
Data on file, Amgen.
Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.
McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31.

TNF = tumor necrosis factor;
TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand


Slide 33

Denosumab Binds RANK Ligand and
Inhibits Osteoclast-Mediated Bone Destruction

Pre-Fusion
Osteoclast

CFU-M

RANKL
RANK
Denosumab

Hormones
Growth factors
Cytokines

Osteoclast Formation, Function,
and Survival Inhibited

Osteoblasts

Bone Formation

Bone Resorption
Inhibited
Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.


Slide 34

Randomized Phase II trial of denosumab in patients with bone metastases
from prostate cancer, breast cancer and other neoplasms after intravenous
bisphosphonates

Patients with bone metastases and elevated uNTx levels despite ongoing IV
bisphosphonate therapy

Study Design
(20040114)
n = 38 Denosumab 180 mg SC Q4W

Screening/
Randomization

n = 36 Denosumab 180 mg SC Q12W

Extension/
Follow-up

n = 37 IV BP Q4W

25 Weeks of Treatment
With Daily Supplements of Calcium and Vitamin D

Fizazi K et al., J Clin Oncol, 10:15-64, 2009


Slide 35

Median Percent Change From Baseline
in uNTx Corrected by Creatinine

The decrease of uNTx was higher in the denosumab group

IV BP Q4W (n= 35)
Total SC Denosumab (n = 69)
SC Denosumab 180 mg Q12W (n = 33)
SC Denosumab 180 mg Q4W (n = 36)

100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100

2

5

9

13
Visit Week

17

21

25

Fizazi K et al., J Clin Oncol, 10:15-64, 2009


Slide 36

The incidence of SRE was higher in the bisphosphonate group

IV BP Q4W
Pooled SC Denosumab Group
SC Denosumab 180 mg Q4W

Proportion of Patients With a
First On-Study SRE

30
25

SC Denosumab 180 mg Q12W

20

15
10
5

0
0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Study Day

Fizazi K et al., J Clin Oncol, 10:15-64, 2009


Slide 37

Denosumab VS Zoledronic Acid Phase 3 Clinical Trials in Patients With Advanced
Cancer
ECCO Meeting 2009

Delay/Prevention of SRE (Skeletal Related Events):
 20050136: A Randomized, Double-blind, Multicenter, Phase 3 Study
of Denosumab Compared With Zoledronic Acid (Zometa®) in the
Treatment of Bone Metastases in Advanced Breast Cancer
(n=1960)


Slide 38

Study Design (20050136)

Key Inclusion
Adults with advanced breast
cancer and confirmed bone
metastases

N = 1026 Denosumab 120 mg SC
and Placebo IV* every 4 weeks
Supplemental Calcium and Vitamin D

Key Exclusion

Current or prior intravenous
bisphosphonate administration

N = 1020 Zoledronic acid 4 mg IV*
and SC placebo every 4 weeks

1° Endpoint

 Time to first on-study SRE (non-inferiority)

2° Endpoints

 Time to first on-study SRE (superiority)
 Time to first and subsequent on-study SRE (superiority)

*IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals
determined by serum creatinine (per Zometa® label)

Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.


Slide 39

Proportion of Subjects Without SRE

Time to First On-Study SRE

HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95)
P < 0.0001 (Non-inferiority)
P = 0.01 (Superiority)*

1.00

* Adjusted for multiplicity

0.75

0.50

KM Estimate of
Median Months
0.25

Not reached
26.5

Denosumab
Zoledronic acid

0
0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

Months

Subjects at risk
Zoledronic Acid

1020

829

676

584

498

427

296

191

94

29

Denosumab

1026

839

697

602

514

437

306

189

99

26

Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.


Slide 40

Time to First and Subsequent On-Study SRE* (Multiple Event Analysis)

* Events that occurred at least 21 days apart

Cumulative Mean Number of SRE

1.5

Total # of Events
474
608

Denosumab
Zoledronic acid
1.0

0.5

Rate Ratio 0.77 (95% CI: 0.66, 0.89)
P = 0.001†
0

0

3

6

9

12

15

18

Months
Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.

21

24

27

† Adjusted for multiplicity

30


Slide 41

Adverse Events of Interest

Zoledronic Acid
(N = 1013)

Denosumab
(N = 1020)

494 (48.8)

473 (46.4)

83 (8.2)

71 (7.0)

277 (27.3)

106 (10.4)

86 (8.5)

50 (4.9)

Renal failure

25 (2.5)

2 (0.2)

Acute renal failure

7 (0.7)

1 (< 0.1)

Cumulative rate of ONJ†

14 (1.4)

20 (2.0)

Year 1

5 (0.5)

8 (0.8)

Year 2

12 (1.2)

19 (1.9)

5 (0.5)

5 (0.5)

Event, n (%)
Infectious AEs
Infectious serious AEs
Acute phase reactions (first 3 days)
Potential renal toxicity AEs*

New primary malignancy

*Includes blood creatinine increased, hypercreatininemia, oliguria, renal impairment, proteinuria, renal failure, urine
output decreased, creatinine renal clearance decreased, renal failure acute, renal function test abnormal, anuria, blood
urea increased, renal failure chronic
No neutralizing anti-denosumab antibodies were detected

Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.

† P = 0.39


Slide 42

Bone metastases: radiotherapy and orthopedic surgery


Slide 43

Linee Guida AIOM 2008
La radioterapia e controllo del dolore (1)

 Non vi è differenza statisticamente significativa nel controllo del
dolore tra ipofrazionamenti di durata più protratta e quelli più brevi.
Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: A

 Il trattamento antalgico effettuato in fase iniziale della comparsa del
dolore consente di ottenere una maggiore percentuale di risposta
completa.
Livello di evidenza: II; Grado di raccomandazione: B
 Non vi è differenza statisticamente significativa nel controllo del
dolore e del rischio di frattura tra trattamenti multifrazionati (1-2
settimane) e quelli in singola frazione (8 Gy).
Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: A


Slide 44

Linee Guida AIOM 2008
La re-irradiazione (2)

 La reirradiazione delle metastasi ossee è possibile e consente di
ottenere una palliazione efficace, specie per pazienti in buone
condizioni generali (ECOG 0-1) che hanno avuto una buona risposta
al primo ciclo di radioterapia. Seduta unica di 4 Gy.
Livello di evidenza: III; Grado di raccomandazione: B
 La percentuale di ritrattamento è risultata significativamente più alta
dopo trattamento in seduta unica
Livello di evidenza: III; Grado di raccomandazione: B


Slide 45

Linee Guida AIOM 2008
La chirurgia ortopedica delle metastasi ossee - Indicazioni -

 Metastasi solitarie da tumore primitivo a buona prognosi (mammella,
prostata, rene, tiroide diff.).

Il trattamento chirurgico in questi casi deve comprendere l’asportazione
della lesione metastatica con margini i più ampi possibile, e la
ricostruzione stabile del segmento operato.

Livello di evidenza: IV; Forza raccomandazione: B


Slide 46

Linee Guida AIOM 2008
La compressione spinale: Radioterapia

 Non esiste una dimostrazione certa della superiorità della chirurgia rispetto
alla radioterapia e viceversa
 Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi favorevole
è indicato un trattamento radiante con un ipofrazionamento prolungato del
tipo 3-30 Gy .
Livello di evidenza III, Forza di raccomandazione C
 Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi
sfavorevole è indicato un trattamento radiante ipofrazionato (8 Gy per 2 fino
a 16 Gy in una settimana) o in dose unica (8 Gy).
Livello di evidenza I, Forza di raccomandazione A
 E’ possibile la reirradiazione in pazienti adeguatamente selezionati (non
deficit neurologici, prognosi favorevole)

Livello di evidenza VI, Forza di raccomandazione C


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Linee Guida AIOM 2008
La compressione spinale: Chirurgia ortopedica

La chirurgia va riservata a casi molto selezionati
1. Chirurgia seguita da radioterapia:


Instabilità della colonna.



Presenza di frammenti ossei causa di compressione midollare o radicolare.



In caso di dubbi diagnostici



Paziente in buone condizioni generali con compressione in sede singola e aggredibile
chirurgicamente e lunga aspettativa di vita.

2. Chirurgia esclusiva:


Peggioramento dello status neurologico durante o dopo la radioterapia



Compressione midollare recidiva in una sede precedentemente irradiata e/o dove una
reirradiazione sia controindicata.


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Linee Guida AIOM 2008
La terapia radiometabolica

 La radioterapia metabolica con somministrazione di Sr-89 è efficace
nel controllo del dolore nei pazienti con multiple metastasi ossee
come la radioterapia a fasci esterni (massima indicazione nel
carcinoma prostatico ormono-refrattario plurimetastatizzato).
Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: A
 L’aggiunta della terapia radiometabolica alla radioterapia a fasci
esterni non aumenta la probabilità di controllo del dolore.
Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: B


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Linee Guida AIOM 2008
La vertebroplastica

 La vertebroplastica e la cifoplastica sono da considerare:

 in pazienti con dolore intrattabile e non responsivo da lesione
spinale metastatica
in pazienti con fratture patologiche il cui stato clinico non permette
di eseguire interventi chirurgici tradizionali.

 Queste tecniche meno invasive consistono nell’iniezione di cemento
acrilico nel corpo vertebrale e, nel caso della cifoplastica, di aiutare
a ripristinare il profilo sagittale del rachide dorsale e lombare
Livello di evidenza: IV; Forza raccomandazione: B


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Conclusions: 2009 AIOM Guidelines for breast
cancer bone metastases


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Linee guida AIOM 2009
Neoplasia mammaria metastatica

 i BP sono in grado di ridurre il rischio di SRE e di ritardarne significativamente il
tempo di comparsa.
EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A
 I BP hanno una documentato effetto sul dolore e migliorano la qualità della vita.
EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A
 E’ consigliabile sulla base delle evidenze utilizzare un aminobisfosfonato per via
endovenosa.
EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A
 Lo zoledronato sembra essere più efficace del pamidronato. Mancano dati di
riferimento diretto con l’ ibandronato.
EVIDENZA: II. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A


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Linee Guida AIOM 2009
La supplementazione

 A tutti i pazienti che effettuano bisfosfonati per via endovenosa o orale è
raccomandata una supplementazione di calcio e vitamina D.
Grado raccomandazione A
 E’ molto probabile che le dosi raccomandate: 500 mg di calcio e 400 UI
non siano adeguate e debbano essere raddoppiate.
Grado raccomandazione B

 Utile monitoraggio di calcemia (ionizzata o corretta per albumina) durante
il trattamento con bisfosfonati al fine di correggere valori ipocalcemici
severi con dosi adeguate di vitamina D
Grado raccomandazione C


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Linee guida AIOM 2009
Durata, quando iniziare, quando terminare

 La durata consigliata, in assenza di sufficienti dati, è di almeno 2
anni. Inoltre il proseguimento della terapia con acido zoledronico
dopo la comparsa di un evento scheletrico ha portato ad una
riduzione, statisticamente significativa, nella comparsa di successivi
eventi
Evidenza: V; Grado di raccomandazione: B
 Visto il beneficio dei bisfosfonati sulla prevenzione anche del primo
SRE e sul dolore, viene consigliato di iniziare tale trattamento al
momento dell’evidenza radiologica di metastasi ossee anche in
assenza di sintomi.
Evidenza: VI; Grado di raccomandazione: B


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Linee Guida AIOM 2009
NTX come parametro di efficacia dei bifosfonati

 Valori basali di NTX e variazioni di NTX dopo acido zoledronico
correlano con l’efficacia del farmaco.
 La discesa dell’NTX durante il trattamento con acido zoledronico
correla con i parametri di efficacia
 A tutt’oggi tuttavia l’NTX non possiede tutti i requisiti per poter
essere utilizzato routinariamente nella pratica clinica.

Livello evidenza: III; grado raccomandazione: C


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Linee Guida AIOM 2009
Impatto dei bifosfonati sul dolore e QOL

 I BP si sono dimostrati in grado di offrire significativi e duraturi
miglioramenti del dolore osseo
Livello di Evidenza I; forza di raccomandazione A
 i BP non sostituiscono la terapia anti-dolorifica convenzionale ma
contribuiscono con effetto additivo co-analgesico.
Livello di Evidenza I; forza di raccomandazione A
 Solo un numero limitato di studi dimostra significativi miglioramenti della
qualità della vita
Livello di evidenza II; Forza di raccomandazione A


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Linee Guida AIOM 2009
I bifosfonati nel paziente anziano e/o con comorbidità

 I BP sono raccomandati anche nei pazienti anziani con metastasi ossee per
prevenire gli eventi scheletrici. Carcinoma mammario: acido zoledronico,
ibandronato, pamidronato, clodronato. Altre neoplasie: acido zoledronico
Livello di evidenza VI; Forza di raccomandazione B
 L’acido zoledronico, l’ibandronato ed il pamidronato possono contribuire
efficacemente a ridurre il dolore osseo in questa tipologia di pazienti
Livello di evidenza VI; Forza di raccomandazione B
 In questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio della funzionalità
renale, nonché il controllo e l’ottimizzazione dello stato di idratazione
Livello di evidenza VI; Forza di raccomandazione B


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Linee Guida AIOM 2009
Multidisciplinarietà e Centri di Osteoncologia

 Negli ultimi anni è nato in Italia un nuovo modello organizzativo per
l’approccio multidisciplinare al paziente con metastasi ossee, che prevede
il coinvolgimento di diverse figure professionali: l’oncologo, il palliativista , il
radioterapista, l’ortopedico, il medico nucleare, il radiologo diagnosta e
interventista, il fisiatra, il patologo clinico , l’anatomo-patologo, il biologo,
l’infermiere professionale e il data manager.
 Dal 2003 sono iniziate esperienze multidisciplinari a Torino, Forlì, Reggio
Calabria, Modena, Genova, Roma (Università Campus Bio-Medico) e
Grottaferrata. I primi risultati sul loro effetto positivo comincia a essere
segnalato da parte dei pazienti (livello di soddisfazione alto, molto utile questo
approccio e no disagio dalla presenza di diverse figure)
Livello di evidenza : V; Grado di raccomandazione B


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Future directions

 New directions in metastatic bone disease include personalised BP
therapy, such as using bone markers to guide frequency of BP
administration and bone targeting agents such as denosumab

 Early data suggest that zoledronic acid might have a role in the
prevention of metastatic disease, though whether this is a direct
effect on cancer cells, or indirect via the bone marrow microenvironment, or both, is as yet undiscovered.


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Future directions

 Over 20,000 patients with breast, prostate or lung cancer are
currently participating in adjuvant Bisphosphonates randomised
trials.

 The results of these trials should be available in the next few years,
and this will establish whether BPs given early in the course of
cancer will be able to prevent the formation of metastases, bone or
otherwise.


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Oncologia Medica
Università Campus Bio-Medico, Roma
Giuseppe Tonini
Daniele Santini

Alice Calvieri

Bruno Vincenzi

Olga Venditti

Annalisa La Cesa

Chiara Spoto

Claudia Grilli

Salvatore Intagliata

Sara Galluzzo

Calogero Gucciardino

Simona Gasparro

Francesco Guida

Vladimir Virzì

Iacopo Fioroni

Gaia Schiavon

Alice Zoccoli

Valentina Leoni

Marzia Mazzaroni

Marianna Silletta
Francesco Pantano

Rita Proietti

Maria Elisabetta Fratto

Viviana Mordanini

Cristina Lucarelli