Transcript Kliničke implikacije nesukladnosti između serumskih vrijednosti anti-Milerovog hormona (AMH) i broja antralnih folikula(AFC) Miro Šimun Alebić Odjel za humanu reprodukciju Klinička bolnica “Merkur” Folikulogeneza • • inicijalna regrutacija: razvoj do.

Kliničke implikacije nesukladnosti između
serumskih vrijednosti
anti-Milerovog hormona (AMH) i broja
antralnih folikula(AFC)
Miro Šimun Alebić
Odjel za humanu reprodukciju
Klinička bolnica “Merkur”
Folikulogeneza
•
•
inicijalna regrutacija: razvoj do antralnog stadija
ciklička regrutacija: od antralnog stadija do dominantnog folikula
Broekmans et al. Endocrine Reviews 2009, 30(5):465–493
Ovarijski odgovor - dob
• Odmicanjem dobi smanjuje se ukupni broj folikula
Wallace and Kelsey. Human Ovarian Reserve from Conception to the Menopause.
PLoS ONE 2011; 5: e8772
Ovarijski odgovor –doza gonadotropina
• općenito, viša dob – slabiji odgovor, ali
• širok individualni raspon u broju folikula u određenim dobnim
kategorijama
(npr. u predikciji lošeg odgovora na stimulaciju ovulacije dob
nije dobar pojedinačni prediktor -AUC ROC krivulje = 0,61;
omjer vjerojatnosti ishoda 1.08; Bancszi i sur, 2002, HR)
DOZA
ODGOVOR
Suboptimalna
Optimalna
Supraoptimalna
Slab - POR
Optimalan
Pretjeran - OHSS
• kontinuirana potraga za preciznijim testovima ovarijske rezerve
koji bi individualizirano predvidjeli ovarijski odgovor prije
početka stimulacije ovulacije
Testovi ovarijske rezerve/ovarijskog odgovora
•
•
•
•
•
•
LH
E2
FSH
inhibin B
AFC
AMH
AFC- antral follicle count
•
•
inicijalna regrutacija i razvoj do antralnog stadija
ciklička regrutacija od antralnog stadija do dominantnog folikula
Broekmans et al. Endocrine Reviews 2009, 30(5):465–493
AFC - antral follicle count
• antralni folikuli su dostupni UZV vizualizaciji
• u folikularnoj fazi ciklusa - anehogena
uključenja promjera 2-9 mm
• promjer se računa kao srednja vrijednost u
dvije, međusobno okomite, osi
• AFC = AFC-L + AFC-D
AMH-antiMüllerov hormon
•
•
inicijalna regrutacija i razvoj do antralnog stadija
ciklička regrutacija od antralnog stadija do dominantnog folikula
Broekmans et al. Endocrine Reviews 2009, 30(5):465–493
AMH- antiMüllerov hormon
• većina cirkulirajućeg AMH je sintetizirana u GS
preantralnih i malih antralnih folikula
• dimerni glikoprotein iz β-obitelji
transformirajućih čimbenika rasta
• od kasnog antenatalnog razdoblja do
menopauze
Povezanost AFC-a i dobi
Almong B et al. Age-related normogram for antral follicle count:
McGill reference guide. Fertil Steril 2011;95:663–6.
Povezanost AMH i dobi
AMH & AFC
– Povezanost između AFC i AMH je snažnija od
povezanosti AFC-a i bilo kojeg drugog hormonskog
markera koji se koristi u predikciji ovarijskog odgovora
(inhibin B, estradiol, FSH and LH)
Fanchin R et al., HR 2003
Correlation of AMH and AFC
Van Rooij et al. (2002)
Fanchin et al. (2003)
r
p
0,77
0,74
<0,01
<0,001
AMH & AFC
•
•
inicijalna regrutacija i razvoj do antralnog stadija
ciklička regrutacija od antralnog stadija do dominantnog folikula
Broekmans et al. Endocrine Reviews 2009, 30(5):465–493
AMH & AFC
• u predikciji pretjeranog ovarijskog odgovora
Accuracy of the prediction of excessive response
showed no statistically significant difference
Broer et al. AMH and AFC as predictors of excessive response in controlled
ovarian hyperstimulation: a meta-analysis; Human Reproduction Update,
Vol.17, No.1 pp. 46–54, 2011
AMH & AFC
• u predikciji slabog ovarijskog odgovora
The predictive value of AMH for poor ovarian response
is comparable with AFC
van Rooij et al., 2002. Serum anti-Mullerian hormone levels: a novel measure
of ovarian reserve; Human Reproduction Vol.17, No.12 pp. 3065–3071, 2002
AMH & AFC
• AMH i AFC-a u predikciji odgovora na
KOH
La Marca, HRU, 2009
Van Rooij et al. (2002)
=
Muttukrishna et al. (2005)
=
Eldar-Geva (2005)
X
Ficicioglu et al. (2006)
*
Lekamage et al. (2007)
=
Kwee et al. (2007)
x
McIlveen et al. (2007)
*
Elgindy et al. (2008)
=
Jayaprakasan et al. (2008)
=
AMH & AFC
It may be concluded that AFC and AMH perform with
similar power in the prediction of the number of retrieved
oocytes
La Marca et al. Anti-Müllerian hormone (AMH) as a
predictive marker in assisted reproductive technology
(ART); HRU, 2009
Dakle…
• I AMH i AFC su dobri prediktori ovarijskog odgovora
• I jedan i drugi su snažno povezani s dobi
• Snažno su i međusobno povezani
U slučajevima u kojima AMH “odgovara” AFC sve je jasno!
U kojim slučajevima AMH i AFC neće ukazivati na isti
status ovarijske rezerve (ovarijskog odgovora) i da li to
može nositi kakve kliničke implikacije?
Materijali i metode
• 430 pacijentica
• AFC je određivan korištenjem dvodimenzionalne
transvaginalne sonde 5-7 MHz (Toshiba, Nemio, Japan)
• AMH koncentracija je određivana korištenjem AMH Gen
II ELISA testa (Beckman Coulter, Inc., Brea, USA)
Materijali i metode
•
na temelju AFC-a, ispitanice su razvrstane u tri grupe:
–
–
–
L-AFC (niski AFC) (AFC<7, N=59),
I-AFC (intermedijarni AFC) (AFC=7-20, N=173) and
H-AFC (visoki) (AFC>20, N=198).
– na temelju našeg uzorka, ustanovili smo regresijsku jednadžbu:
– log(pAMH) = -0.2577 + 1.2534 log(AFC), R2=0.698
The relationship between antral follicle count (AFC) and serum anti-Müllerian hormone levels (AMH)
1000
Sample size
430
100
Spearman's coefficient of correlation (rho)
10
Significance level
95% Confidence Interval rho
1
0,1
1
10
logAFC
The relationship between AFC and serum AMH concentration
in all study subjects.
100
0.838
P<0,0001
0.808 to 0.864
Materijali i metode
• korištenjem regresijske jednadžbe, izračunate su očekivane
serumske koncentracije AMH za svaku od graničnih
vrijednosti AFC-a (AFC=7 i AFC=20).
n
pAMH (pmol/L)
L-AFC (<7)
13.7% (59/430)
<6.31
I-AFC (7-20)
44.6% (192/430)
6.31-23.6
H-AFC (>20)
41.6% (179/430)
>23.6
rasponi očekivanih vrijednosti AMH u pacijentica u L-AFC,
I-AFC i H-AFC kategoriji
Materijali i metode
• dobivene očekivane vrijednosti (pAMH) su korištene za
daljnju razdiobu ispitanica u skupine prema izmjerenim
serumskim koncentracijama AMH (AMH):
n
AMH (pmol/L)
L-AMH
9.7% (71/430)
<6.31
I-AMH
40.1% (176/430)
6.31-23.6
H-AMH
42.6% (183/430)
>23.6
Raspodjela ispitanica prema izmjerenim razinama
AMH
Materijali i metode
• Podudarnim AMH i AFC nalazom smatran je slučaj u
kojem je izmjerena koncentracija AMH unutar raspona
očekivanih vrijednosti AMH za određenu AFC kategoriju;
odnosno,
izmjereni AMH je u očekivanom rasponu
• Nepodudarnim AMH i AFC nalazom smatran je slučaj u
kojem je izmjerena koncentracija AMH nije unutar
raspona očekivanih vrijednosti AMH za određenu AFC
kategoriju; odnosno,
izmjereni AMH je manji ili veći od očekivanog
Rezultati
PODUDARNI NALAZI AMH I AFC
AFC kategorija
AMH kategorija
n
Očekivani odgovor
L-AFC(AFC<7)
L-AMH (AMH<6.31)
72.9%
(43/59)
slab
I-AFC (AFC 7-20)
I-AMH (AMH 6.31-23.6)
69.8%
(134/192)
umjeren
H-AFC (AFC>20)
H-AMH (AMH>23.6)
85.5%
(153/179)
Pretjeran
Ukupno podudarnih
76,7%
(330/430)
Rezultati
NEPODUDARNI NALAZI AMH I AFC
AFC kategorija
AMH kategorija
n
Očekivani odgovor
L-AFC (AFC <7)
I-AMH (AMH 6.31-23.6)
27.1%
(16/59)
Slab/umjeren?
I-AFC(AFC 7-20)
L-AMH (AMH<6.31)
14.6%
(28/192)
Slab/umjeren?
I-AFC (AFC 7-20)
H-AMH (AMH>23.6)
15.6%
(30/192)
Umjeren/
Pretjeran ?
H-AFC (AFC>20)
I-AMH (AMH 6.31-23.6)
13.5%
(26/179)
Umjeren/
Pretjeran ?
Ukupno nepodudarnih
23,3%
(100/430)
%
Rezultati
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
AMH<AMHp
AMH=AMHp
AMH>AMHp
<7(N=59)
•
•
•
7-20(N=192)
>20(N=179) AFC
Sivo je označen udio podudarnih nalaza
Crveno je označen udio ispitanica kod kojih je izmjereni AMH viši od
očekivanog
Plavo je označen udio ispitanica kod kojih je izmjereni AMH niži od
očekivanog
Rezultati
• Udio ispitanica s izmjerenim AMH nalazom većim
od očekivanog najviši je u AFC<7 skupini 27,1%
• Udio ispitanica s AMH nalazom manjim od
očekivanog ne razlikuje se značajno u skupini s
umjerenim i visokim AFC-om
Zaključak
• U skupini s pacijentica s malim brojem antralnih
folikula može se očekivati značajan udio
diskordantnih nalaza, a te pacijentice možda
nemaju tako lošu prognozu kao pacijentice s
malim brojem antralnih folikula i niskim AMHom
• OPREZ kod informiranja pacijentice o njenim
izgledima za uspjeh IVF postupka
Zaključak
• U skupini pacijentica sa intermedijarnim brojem
antralnih folikula, izmjereni AMH niži od
očekivanog možda govori u prilog lošije
prognoze u odnosu na pacijentice iz te skupine
• OPREZ kod informiranja pacijentice o njenim
izgledima za uspjeh IVF postupka
Zaključak
• AMH koncentracija viša od očekivane u skupini s
intermedijarnim AFC-om možda krije povećani
rizik od OHSS-a u odnosu na ostale ispitanice u
toj skupini
• OPREZ kod određivanja inicijalne doze
egzogenih gonadotropina!
Zaključak
• U skupini s visokim AFC-om, niža vrijednost
AMH će možda pomoći u odluci o izboru
inicijalne doze
• OPREZ kod određivanja inicijalne doze
egzogenih gonadotropina!
Zaključak
AMH
AMH
AMH
AMH
AFC
AFC
AFC
AFC
= POOR
=
?
=
?
= HYPER
Zaključak
• Definitivan odgovor na donijet će buduća
istraživanja...
Off the record
• pacijentice s L-AFC i I-AMH reagirat će slično kao
L-AFC, L-AMH pacijentice (P = 0,1448)
• POR (<4 oocite)
%
– prevalencija 64.3%
– AUC 0.707; P 0.0148;
– AMH<=7.4 pmol/L: PPV 100%; NPV 42.9%
100.0
AMH<AMHp
50.0
AMH=AMHp
0.0
AMH>AMHp
<7(N=59)
7-20(N=192) >20(N=179)
AFC
Off the record
• pacijentice s I-AFC i L-AMH reagirat će slabije od
I-AFC, I-AMH pacijentica odnosno kao L-AFC,IAMH pacijentice (P = 0,2928)
• POR (<4 oocite)
%
– prevalencija 61,3%
– AUC 0.665; P 0.0114;
– AMH<=1.3 pmol/L: PPV 83.3%; NPV 43.1%
100.0
AMH<AMHp
50.0
AMH=AMHp
0.0
AMH>AMHp
<7(N=59)
7-20(N=192) >20(N=179)
AFC
Off the record
%
• pacijentice s I-AFC i H-AMH reagirat će jače od IAFC, I-AMH (P=0,0006) pacijentica čak i uz
značajno nižu ukupnu dozu gonadotropina dozu
(21 vs 27, P<0,0001)
100.0
80.0
60.0
AMH<AMHp
40.0
AMH=AMHp
20.0
AMH>AMHp
0.0
<7(N=59)
7-20(N=192) >20(N=179)
AFC
Off the record
%
• pacijentice s H-AFC i I-AMH reagirat će slično kao
H-AFC, H-AMH pacijentice (P = 0,3322)
100.0
AMH<AMHp
50.0
AMH=AMHp
0.0
AMH>AMHp
<7(N=59)
7-20(N=192) >20(N=179)
AFC
%
Off the record
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
AMH<AMHp
AMH=AMHp
AMH>AMHp
<7(N=59)
7-20(N=192)
POR POR
>20(N=179) AFC
HYPER
HYPER
Clinical implications of the discordances between
anti-Müllerian hormone (AMH) and antral follicle count (AFC)
1Department of
Human Reproduction,
2Institute
Miro Šimun Alebić1 and Nataša Stojanović2
of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Merkur Clinical Hospital, Zajčeva 19, Zagreb,
CROATIA
Abstract ID: 1976
The relationship between antral follicle count (AFC) and serum anti-Müllerian hormone levels (AMH)
BACKGROUND. AMH and AFC strongly correlate with each other. Nevertheless,
discordances between these ovarian reserve tests are sometimes encountered during
infertility evaluation.
1000
log(pAMH) = -0.2577 + 1.2534 log(AFC)
100
logAMH(pmol/L)
OBJECTIVE. To investigate cases with possible clinical implications of AMH-AFC
discordances.
MATERIALS AND METHODS. A total of 430 patients of reproductive medicine
department were enrolled in this study. AFC was assessed by a single investigator (MŠA)
using a two-dimensional transvaginal probe 5-7 MHz (Toshiba, Nemio, Japan). AMH
concentration was determined using AMH Gen II ELISA (Beckman Coulter, Inc., Brea,
USA).
Based on AFC, the subjects were divided into three groups: L-AFC (AFC<7, N=59), I-AFC
(AFC=7-20, N=173) and H-AFC (AFC>20, N=198). The predicted AMH values (pAMH)
were calculated according to regression equation log(pAMH) = 0.2577 + 1.2534 log(AFC), R2=0.698. The pAMH for AFC=7 and AFC=20 were used as cutoffs for subject division according to obtained AMH values: L-AMH (AMH<6.31 pmol/L,
N=71), I-AMH (AMH=6.31-23.59 pmol/L; N=176) and H-AMH (AMH>23.59 pmol/L;
N=183). Cases were considered
„as predicted“ if found in AMH and AFC groups
with an equal prefix. Overcounted and undercounted cases were those with AMH lower
and higher than predicted according to AFC, respectively.
10
1
0,1
1
10
logAFC
100
Figure 1. The relationship between AFC and serum AMH concentration in all
study subjects.
Sample size
Spearman's coefficient of rank correlation (rho)
Significance level
95% Confidence Interval for rho
430
0.838
P<0,0001
0.808 to 0.864
CONCLUSION
RESULTS.
% 100.0
OVERCOUNTED
50.0
AS PREDICTED
0.0
L-AFC
(n=59)
I-AFC
(n=173)
H-AFC
(n=198)
UNDERCOUNTED
Figure 2. Discordances in ovarian reserve estimation by AMH and AFC. The percentage of
"as predicted" cases was similar among the AFC. Intermediate and high AFC groups had
similar proportions of overcounted cases (16,2 vs 18,7%, P=0.621). A significant
difference in the proportion of undercounted cases was observed between the low and
the intermediate AFC group (27.1 vs 12.7%, P=0.017).
Patients with discordances between AMH and AFC represent an additional
clinical challenge. Undercounted cases in low AFC group and overcounted
cases in intermediate AFC group may not have the same prognosis
compared to their „as predicted“ counterparts.
Additionaly, AFC undercounting in intermediate group could mask the risk
of ovarian hyperstimulation syndrome in these patients. Further research
aiming at the associations of ovarian response and AMH and AFC in
discordant cases could help in decision-making and better counselling of
these patients.