OSCILLATION À HAUTE FRÉQUENCE: L’ÉTAT DES LIEUX François Lamontagne, MD, FRCPC, MSc Intensiviste Programme de soins critiques et de traumatologie Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke Professeur.
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OSCILLATION À HAUTE FRÉQUENCE: L’ÉTAT DES LIEUX François Lamontagne, MD, FRCPC, MSc Intensiviste Programme de soins critiques et de traumatologie Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke Professeur adjoint et directeur adjoint à la recherche Service facultaire interdépartemental en soins intensifs Faculté de médecine et des sciences de la santé Université de Sherbrooke Chercheur Centre de recherche clinique Étienne-Le Bel Divulgations Étude OSCILLATE • IRSC – Essai clinique • CareFusion, USA (prêt d’équipement) • Cardinal Health, Canada (service) F. Lamontagne - bourses • FRQS – Clinicien chercheur • IRSC – “RCT Mentoring award” F. Lamontagne – subventions • IRSC – Programme OVATION • FRQS – Programme OVATION Objectifs 1. Pathophysiologie sous-jacente aux études VOHF +/- fonctionnement VOHF? 2. Protocole OSCILLATE 3. Résultats OSCILLATE 4. Comparaison protocole OSCAR 5. Résultats OSCAR 6. Impacts sur la pratique Slutsky & Tremblay AJRCCM 1998 ARDS Network • High Stretch • VT: 11.8 • PPLAT: 32-34 • RR: 18 • VMIN: 13 • PEEP: 8 • Low Stretch • VT: 6.2 ml/kg • PPLAT: 25 cm H2O • RR: 29 • VMIN: 13 L/min • PEEP: 9 cm H2O • Mortality 40% • Mortality 31%* *p=0.005 N Engl J Med 2000 342:1301-8 Ventilation “protectrice” V o l u m e Point d’inflection supérieur Point d’inflection inférieur Pression Est-il possible de réduire d’avantage le dommage tissulaire induit par le respirateur? Ventilation “protectrice” V o l u m e Point d’inflection supérieur Point d’inflection inférieur Pression Courbe pression-temps P r e s s s i o n VOHF Conventionnelle Temps Y avait-il une chance que ça marche? VOHF vs. VC “délétère” (études animales) VOHF vs. VC “protectrice” (études animales) Outcomes Mortalité à 30 jours VOHF: 37% VC: 52% p=0.102 Réduction du risque absolu: 15% Réduction du risque relatif: 29% Chez les adultes, la VOHF semble sécuritaire et pourrait être bénéfique – besoin de données additionnelles Étude Question de recherche • Est-ce que le recours à la VOHF précocément chez des patients souffrant de SDRA réduit la mortalité hospitalière lorsque comparé à la ventilation conventionnelle à petit volume / pression de fin d’expiration élevée (VOHF permise en dernier recours)? Devis de l’étude • Essai clinique randomisé contrôlé multicentrique (5 pays) • Étude pilote • 2007-2008 • N = 94 • Acceptabilité, faisabilité • Étude ultérieure • 2009-2012 Population Échantillon ciblé: 1200 patients, SDRA modéré à sévère • Insuffisance respiratoire aiguë • PaO2/FiO2 < 200 • Opacités alvéolaires bilatérales à la radiographie • Surcharge pulmonaire écartée comme cause principale • Paramètres ventilatoires standardisés • Vc 6 mL/kg poids prédit • PEEP > 10 cm H2O • FiO2 > 0.60 Éligibles depuis moins de 72 heures Recrutement échelonné en plusieurs étapes 1. Dépister tous les patients recevant ventilation mécanique 2. Évaluer présence des critères d’inclusion 3. Évaluer la présence des critères d’exclusion 4. Éligible enrôler 5. Évaluer les patients enrôlés par test d’hypoxémie standardisé 6. Si PaO2 / FiO2 demeure inférieure à 200 randomiser Groupe contrôle “High PEEP, low VT Ventilation” • Basé sur l’étude Lung Open Ventilation Study (JAMA ’08) • Manoeuvre de recrutement: 40 cm H2O x 40 secondes • Paramètres initiaux • FiO2 1.0 • PEEP 20 cm H2O • Mode en pression contrôlée • Vc 6 ml/kg poids prédit • PPLAT ≤ 35 cm H2O Groupe VOHF Courbe Volume-Pression V o l u m e VOHF Point d’inflection supérieur Point d’inflection inférieur Pression Ventilation par oscillation à haute fréquence • Manoeuvre de recrutement: 40 cm H2O x 40 secondes • Paramètres initiaux • FiO2 1.0 • mPAW 30 cm H2O • Bias flow 40 L/min • P = 90 cm H2O • f en fonction du pH… pH pH pH pH 7.10 = 3.5 Hz 7.10-7.19 = 4 Hz 7.20-7.35 = 5 Hz >7.35 = 6 Hz Protocoles d’oxygénothérapie Contrôle FiO2 0.3 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.6 PEEP 5-10 10 12 14 16 18 18 20 20 0.7 0.8 0.8 20 20 22 0.9 1.0 22 22-24 VOHF FiO2 mPAW 0.4 0.4 0.4 0.4 0.5 0.6 0.6 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.0 20-24 26 28 30 30 30 32 34 34 34 34 34 36-38 88% < SpO2 < 93% 55 mm Hg < PaO2 < 80 mmHg Sécurité des patients • Remplissage vasculaire évalué et corrigé au besoin avant le démarrage • Tx hypotension • Prescription de réduire PEEP/mPAW • Prescription d’évaluer / restaurer remplissage vasculaire • Prescription d’administrer inotropes/vasopresseurs • Tx hyper-inflation • Prescription de réduire PEEP/mPAW • Prescription d’omettre les manoeuvres de recrutement • Contre-indications aux manoeuvres de recrutement • Critères pour thérapie de sauvetage (“rescue”) • Soutien téléphonique 24 h / 24 h Analyses intérimaires Analyse suivant l’étude pilote • N = 94 • Il n’était pas envisagé d’interrompre l’étude à ce stade Analyse intérimaire conventionnelle • N = 800 • Méthode O’Brien-Fleming; “2-sided test”, p = 0.01 Analyse de la sécurité des patients • N = 300, 500, 700 • Ciblant changements physiologiques lors du démarrage • L’utilisation de vasopresseurs, curares, barotraumas • Critères contraignant pour obtenir données sur mortalité • Méthode O’Brien-Fleming “1-sided tests”; p = 0.00001, 0.0001, 0.0064 Résultats Patients • De juillet 2007 à août 2012 (avec interruption d’un an) • Étude menée d’abord dans les 12 centres pilotes puis dans 39 centres au total • Canada; États Unis; Arabie Saoudite; Chili; Inde • (Mexique; Angleterre; Australie; France) • Le comité de direction interrompt l’étude suite à une recommandation du comité de surveillance le 29 août 2012 • Faisant suite à l’analyse de sécurité des 500 premiers patients • 548 / 1200 patients avaient été randomisés Caractéristiques de base Caractéristiques de base Démarrage du protocole Observance et ventilation par groupe • Groupe VOHF • 270/275 (98%) des patients ont reçu VOHF • Durée médiane 3 (2-8) jours • 222 (81%) ont reçu VC par la suite • Durée médiane 5 (2-7) jours de VC • Groupe contrôle • Tous les patients ont reçu VC à l’intérieur du protocole • 34 (12.5%) ont reçu VOHF après 2 (1-4) jours • Durée médiane 7 (5-15) jours de VOHF Issues cliniques Survival Curve Sous-groupes Co-interventions Doses de midazolam durant la semaine 1 VOHF 199 (100-382) vs. Contrôle 141 (68-240) mg/jour; P<0.001 Doses de narcotiques durant la semaine 1 VOHF 2980 (1258-4800) vs. Contrôle 2400 (1140-4430) μg/jour; P=0.06 Discussion • Le recours précoce à la VOHF est associé à une hausse de la mortalité lorsque comparée la une stratégie de VC “high PEEP, low VT” où la VOHF était permise en présence d’hypoxie réfractaire • L’absence de bénéfice de la VOHF est potentiellement attribuable à l’efficacité de la stratégie de ventilation dans le groupe contrôle • L’effet délétère de la VOHF peut être dû • À la mPaw élevée + compromis hémodynamique (cardiaque) secondaire (vasopresseurs) • À la mPaw élevée + risque accru de barotrauma et de VILI • Aux effets délétères de la sédation / curares • Les analyses des sous-groupes suggèrent que ces résultats s’appliquent nonobstant la sévérité de la maladie et l’expérience de l’équipe traitante avec le protocole de recherche • Les études interrompues précocément ont tendance à surestimer les effets Discussion • Notre stratégie de VOHF était basée sur des données préliminaires précliniques et cliniques • D’autres stratégies de VOHF utilisant des mPaw moins élevées pourraient avoir un effet différent • Implications dans la vie de tous les jours • Les résultats contredisent l’utilisation de la VOHF précocément pour traiter les patients avec SDRA modéré-sévère • Même chez les patients avec hypoxémie réfractaire, les résultats soulèvent de sérieux doutes quant au ratio risques:bénéfices de la VOHF Conclusions • La VOHF telle qu’utilisée dans l’étude OSCILLATE n’améliore pas la survie et est probablement délétère lorsque comparée à une stratégie de VC avec pression en fin d’expiration élevée et petits volumes courants permettant le recours à la VOHF lors d’hypoxémie réfractaire Population • SDRA PaO2/FiO2 <200 avec PEEP >= 5 cmH2O • Exclusions • Ventilation mécanique depuis plus de 6 jours • Âge <16 • Pds <35 kg • Autre étude • Résection pulmonaire • Maladie pulmonaire obstructive Interventions VOHF VC • Fréquence 10 Hz • Pratiques usuelles • mPAW 5 cmH2O de plus que PPLAT • Équipes traitantes encouragées • Bias flow 20 L/min • FiO2: 100% • Delta P ?: Vc 100mL à avoir recours à Vc 6-8 mL/kg et PEEP de la charte ARDS Net Mortalité à 30 jours: VOHF 41.7% vs. 41.1% (40% vs. 29% dans OSCILLATE) Mortalité hospitalière: VOHF 50.1% vs. 48.4% (47% vs. 35% dans OSCILLATE) Résumé des différences • Maladie plus grave dans OSCILLATE • VOHF à pressions de ventilation plus élevées dans OSCILLATE • VC protocolisée dans OSCILLATE (Vc plus petits, PEEP plus élevée) • Plus de vasopresseurs, curares, sédation en VOHF dans OSCILLATE mais pas dans OSCAR • Mortalité • VOHF > VC dans OSCILLATE • Mortalité VOHF OSCILLATE comparable à mortalité des 2 groupes OSCAR (malgré sévérité moindre) • Mortalité la plus faible = VC OSCILLATE ECMO Increasing Intensity of Interven on ECCO2-R HFO Prone Posi on Neuromuscular Blockade Noninvasive Ven la on Higher PEEP Low – Moderate PEEP Low Tidal Volume Ven la on Increasing Severity of Injury Mild ARDS 300 250 Moderate ARDS 200 150 PaO2/FiO2 Severe ARDS 100 50 ECMO Increasing Intensity of Interven on ECCO2-R HFO Prone Posi on Neuromuscular Blockade Noninvasive Ven la on Higher PEEP Low – Moderate PEEP Low Tidal Volume Ven la on Increasing Severity of Injury Mild ARDS 300 250 Moderate ARDS 200 150 PaO2/FiO2 Severe ARDS 100 50 www.CCCTG.ca Merci [email protected] Paramètres ventilatoires Jour 13 Jour 1 VOHF Contrôle Delta P Fréquence 87 (7.8) Delta P mPaw Vc 31 (2.6) mPaw 24 (4) 5.5 (1) Fréquence VOHF Jour 7 Contrôle Contrôle VOHF 87 85 (7.8) (9.5) 87 (7.3) 5.5 6.8 (1) (2) 6.8 (2) 31 26 (2.6) (6.8) 20 24 (6.4) (4) 21 (8.9) Contrôle 18 (7.1) Vc 6.1 (1.3) 6.1 6.6 (1.3) (1.8) 7.0 (1.8) PEEP PEEP 18 (3.2) 18 13 (3.2) (4.5) 12 (4.6) PPLAT PPLAT 32 (5.7) 32 27 (5.7) (8.1) 24 (8.7) F IO 2 0.62 (0.19) FIO 0.64 2 (0.20) 0.62 0.50 (0.19) (0.16) 0.64 0.45 (0.20) (0.14) 0.45 (0.16) 0.42 (0.16) PaO2 84 (38) PaO94 2 (52) 84 (21) 78 (38) 94 73 (52) (18) 76 (26) 75 (23) PaCO2 46 (15) 52 2(17) PaCO 46 51 (15) 52 46 (17) (11) 50 (17) 47 (15) 2897 1519 2410 1147 -87 -215 Balance liquidienne 2897 Balance 2410 liquidienne Design / Setting Hôpitaux 27 centres - Canada, États-Unis, Arabie Saoudite, Chili, Inde High Frequency OSCillation in ARDS 29 centres - Angleterre, Écosse A Collaborative Randomised Controlled Trial Comparing: Conventional positive pressure ventilation with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) for adults with acute respiratory distress syndrome Expérience avec VOHF Oui 3 centres avaient une expérience WORKING PROTOCOL avec VOHF (SensorMedics Version 1 3100B), 6 avaient 1 October 2008 une expérience limitée et 20 aucune expérience ISRCTN10416500 REC reference numbers: 07/H0502/98 & 07/MRE00/73 OSCAR Trial, Kadoorie Centre for Critical Care Research and Education, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU. Tel: 01865 220614. Email: [email protected] Website: http://www.oscar-trial.org OSCAR Working Protocol Version 1 - 01 October 2008 Page 1 of 6 Patients Inclusion PaO2/FiO2 ≤200, avec FiO2 ≥0.5 High Frequency OSCillation in ARDS PaO2/FiO2 ≤200, avec FiO2 ≥0.5 A Collaborative Randomised Controlled Trial et PEEP ≥ 5 cmH2O Comparing: Évaluation standardisée de l’hypoxémie Conventional positive pressure ventilation with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) for adults with acute respiratory distress syndrome Oui. Mode PC, Vc 6 mL/kg, FiO2 de 0.60 avec PEEP ≥ 10 cmH2O. Après 30 minutes, randomisation permise si PaO2:FiO2 ≤200 No WORKING PROTOCOL Version 1 1 October 2008 ISRCTN10416500 REC reference numbers: 07/H0502/98 & 07/MRE00/73 OSCAR Trial, Kadoorie Centre for Critical Care Research and Education, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU. Tel: 01865 220614. Email: [email protected] Website: http://www.oscar-trial.org OSCAR Working Protocol Version 1 - 01 October 2008 Page 1 of 6 Intervention Appareil SensorMedics 3100B (CareFusion) High Frequency OSCillation in ARDS Novalung R100 ventilator A Collaborative Randomised Controlled Trial (Metran) Comparing: Paramètres VOHF Conventional positive pressure ventilation with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) for adults with acute respiratory distress syndrome FiO2 1.0 mPAW 30 cm H2O Bias flow 40 L/min P = 90 cm H2O Fréquence en fonction du pH… FiO2 1.0 mPAW 5 cmH2O plus que PPLAT WORKING PROTOCOL Bias flow 20 L/min Version 1 P ?: Vc 100mL 1 October 2008 Fréquence 10 Hz ISRCTN10416500 REC reference numbers: 07/H0502/98 & 07/MRE00/73 OSCAR Trial, Kadoorie Centre for Critical Care Research and Education, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU. Tel: 01865 220614. Email: [email protected] Website: http://www.oscar-trial.org OSCAR Working Protocol Version 1 - 01 October 2008 Page 1 of 6 Intervention Protocole PaCO2 Fréquence maximale pour capable de maintenir pH ≥ 7.25 High Frequency OSCillation in ARDS Maintenir pH ≥ 7.25 en A Collaborative Randomised Controlled Trial augmentant le Vc au maximum Comparing: pour la fréquence; si insuffisant, Conventional positive pressure ventilation with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) for adults réduirewith la de 1Hz; si acutefréquence respiratory distress syndrome fréquence minimale de 5 Hz atteinte, appeler médecin WORKING PROTOCOL responsable Version 1 1 October 2008 ISRCTN10416500 REC reference numbers: 07/H0502/98 & 07/MRE00/73 Protocole PaO2 Ajuster mPAW et FiO2 selon protocole visant PaO2 de 55 to 80 mm Hg OSCAR Trial, Kadoorie Centre for Critical Care Research and Education, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU. Tel: 01865 220614. Email: [email protected] Website: http://www.oscar-trial.org Ajuster d’abord mPAW puis FiO2 pour une PaO2 entre 60 mm Hg and 75 mm Hg OSCAR Working Protocol Version 1 - 01 October 2008 Page 1 of 6 Intervention Transition à la VC Après minimum de 24 h de VOHF si mPAW de 24 cm H2O ou moins pour 12 h consécutives. Transition obligatoire si mPAW de 20 cm H2O High Frequency OSCillation in ARDS Si mPAW de 24 cm H2O pour 12 h Collaborative Randomised Controlled Trial sous AFiO 2 de 0.4 avec PaO2 de Comparing: 60 mmHg ou plus Conventional positive pressure ventilation with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) for adults with acute respiratory distress syndrome WORKING PROTOCOL Version 1 1 October 2008 ISRCTN10416500 REC reference numbers: 07/H0502/98 & 07/MRE00/73 Manoeuvres de recrutement Oui Non OSCAR Trial, Kadoorie Centre for Critical Care Research and Education, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU. Tel: 01865 220614. Email: [email protected] Website: http://www.oscar-trial.org OSCAR Working Protocol Version 1 - 01 October 2008 Page 1 of 6 Intervention Protocole pour ventilation conventionnelle Oui. Mode PC, PEEP 20 cm H2O puis ajusté selon charte LOVS Non High Frequency OSCillation in ARDS A Collaborative Randomised Controlled Trial Comparing: Conventional positive pressure ventilation with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) for adults with acute respiratory distress syndrome WORKING PROTOCOL Volume courant Protocole contraigant - 6 mL/kg, variation possible 4-8 ml/kg Version 1 1 October 2008 Non protocolisé. Les centres participants étaient encouragés à utiliser mode PC et des volumes courants de 6 to 8 mL/kg ainsi que PEEP et FiO2 en fonction de la charte ARDS Net ISRCTN10416500 REC reference numbers: 07/H0502/98 & 07/MRE00/73 OSCAR Trial, Kadoorie Centre for Critical Care Research and Education, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU. Tel: 01865 220614. Email: [email protected] Website: http://www.oscar-trial.org OSCAR Working Protocol Version 1 - 01 October 2008 Page 1 of 6 Caractéristiques de base High Frequency OSCillation in ARDS APACHE II - VOHF 29±8 APACHE II - VC 29±7 21.8±6.0 A Collaborative Randomised Controlled Trial Comparing: 21.7±6.1 Conventional positive pressure ventilation with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) for adults with acute respiratory distress syndrome PaO2 / FiO2 - VOHF 121±46 WORKING PROTOCOL PaO2 / FiO2 - VC 114±38 113±38 113±37 Version 1 1 October 2008 ISRCTN10416500 REC reference numbers: 07/H0502/98 & 07/MRE00/73 Volume courant avant rando - VOHF 7.2±1.9 Volume courant avant rando - VC 7.1±1.8 8.3±3.5 PEEP avant rando - VOHF 13±3 11.4±3.5 PEEP avant rando - VC 13±4 11.3±3.3 Vasopresseurs ou inotropes avant rando - VOHF 184 (67) NR Vasopresseurs ou inotropes avant rando - VC 171 (63) NR 8.7±3.5 OSCAR Trial, Kadoorie Centre for Critical Care Research and Education, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU. Tel: 01865 220614. Email: [email protected] Website: http://www.oscar-trial.org OSCAR Working Protocol Version 1 - 01 October 2008 Page 1 of 6 Paramètre ventilatoires jour 1 High Frequency OSCillation in ARDS mPAW - VOHF 28± 4.2 mPAW - VC 21 ± 4.8 PPLAT - VC 29 ±6.6 PEEP 15 ±4.0 Fréquence en Hz - VOHF 5.5 ±0.97 Fréquence - VC 28 ±6.0 Volume courant - VC 6.4 ±1.2 26.9±6.2 A Collaborative Randomised Controlled Trial Comparing: NR Conventional positive pressure ventilation with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) for adults with acute respiratory distress syndrome 30.9±11.0 WORKING PROTOCOL 11.4±3.6 Version 1 1 October 2008 7.8±1.8 ISRCTN10416500 REC reference numbers: 07/H0502/98 & 07/MRE00/73 21.7±8.4 OSCAR Trial, Kadoorie Centre for Critical Care Research and Education, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU. Tel: 01865 220614. Email: [email protected] Website: http://www.oscar-trial.org OSCAR Working Protocol Version 1 - 01 October 2008 8.3±2.9 Page 1 of 6 Échanges gazeux jour 1 High Frequency OSCillation in ARDS PaO2 / FiO2 - VOHF 135 PaO2 / FiO2 - VC 147 192±77 A Collaborative Randomised Controlled Trial Comparing: PaCO2 - VOHF 48 (13) PaCO2 - VC 46 (14) pH - VOHF 7.31 (0.09) 154±61 Conventional positive pressure ventilation with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) for adults with acute respiratory distress syndrome 55±17 WORKING PROTOCOL 50±19 Version 1 1 October 2008 7.30±0.10 ISRCTN10416500 REC reference numbers: 07/H0502/98 & 07/MRE00/73 pH - VC 7.33 (0.09) 7.35±0.10 OSCAR Trial, Kadoorie Centre for Critical Care Research and Education, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU. Tel: 01865 220614. Email: [email protected] Website: http://www.oscar-trial.org OSCAR Working Protocol Version 1 - 01 October 2008 Page 1 of 6 Co-interventions High Frequency OSCillation in ARDS Curares - VOHF 120 (46%) 209 (52.5) Curares - VC 72 (26%) Vasopresseurs/inotropes - VOHF 202 (78%) 173 (44%) Vasopresseurs/inotropes - VC 157 (58%) WORKING PROTOCOL A Collaborative Randomised Controlled Trial Comparing: 165 (41.6) Conventional positive pressure ventilation with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) for adults with acute respiratory distress syndrome 177 (45%) Version 1 1 October 2008 Sédatifs - VOHF 390 (98.0) ISRCTN10416500 REC reference numbers: 07/H0502/98 & 07/MRE00/73 Sédatifs - VC Doses de sédatifs 388 (97.7) OSCAR Trial, Kadoorie Centre for Critical Care Research and Education, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU. Tel: 01865 220614. Email: [email protected] Website: http://www.oscar-trial.org Plus élevées VOHF OSCAR Working Protocol Version 1 - 01 October 2008 Page 1 of 6 Issues cliniques High Frequency OSCillation in ARDS Mortalité à 30 jours - VOHF 41.7% A Collaborative Randomised Controlled Trial Comparing: Mortalité à 30 jours - VC 41.1% Conventional positive pressure ventilation with high frequency oscillatory ventilation (HFOV) for adults with acute respiratory distress syndrome Mortalité à 28 jours - VOHF 40% Mortalité à 28 jours - VC 29% Mortalité hospitalière - VOHF WORKING PROTOCOL Version 1 1 October 2008 47% 50.1% ISRCTN10416500 REC reference numbers: 07/H0502/98 & 07/MRE00/73 Mortalité hospitalière - VC 35% Mortalité aux USI - VOHF 45% Mortalité aux USI - VC 31% 48.4% OSCAR Trial, Kadoorie Centre for Critical Care Research and Education, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU. Tel: 01865 220614. Email: [email protected] Website: http://www.oscar-trial.org 44.1% OSCAR Working Protocol Version 1 - 01 October 2008 42.1% Page 1 of 6 FINIR EN ANNONÇANT ÉTUDE À VENIR -IMPACT DE WLST? -HÉMODYNAMIQUE …