Transcript PROMID Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective Randomized Study of the Effect of Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with Metastatic Neuroendocrine.

PROMID
Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective Randomized Study of the
Effect of Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with
Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors:
A Report from the PROMID Study Group
Αποτελέσματα προγραμματισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης σε 85 ασθενείς
PROMID
Στόχος της μελέτης
 Η εκτίμηση της αντινεοπλασματικής δράσης της
οκτρεοτίδης LAR, χορηγούμενης σε ασθενείς με καλά
διαφοροποιημένους, τοπικά ανεγχείρητους ή μεταστατικούς
νευροενδοκρινικούς όγκους του μέσου εντέρου.
PROMID Σχεδιασμός Μελέτης
Σχεδιασμός Μελέτης
 Πρόκειται για διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με
εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική, προοπτική μελέτη,
φάσεως III.
 18 κέντρα στη Γερμανία
PROMID Σχεδιασμός Μελέτης
Οκτρεοτίδη LAR 30 mg i.m. κάθε 4 εβδομάδες
Εικονικό φάρμακο i.m. κάθε 4 εβδομάδες
Έγγραφη
συγκατάθεση
Η θεραπεία συνεχιζόταν
εφόσον δεν υπήρχε εξέλιξη
Τυχαιοποίηση 1:1
Μήνας -1
0
3
6
9
12
15
18
Διαλογή
Κύριο καταληκτικό σημείο: χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου
PROMID Πληθυσμός μελέτης
 Νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς χωρίς προηγούμενη




θεραπεία
Ιστολογικά επιβεβαιωμένοι, τοπικά ανεγχείρητοι ή
μεταστατικοί καλά διαφοροποιημένοι NETs του μέσου
εντέρου
Λειτουργικοί ή μη λειτουργικοί όγκοι
Πρωτοπαθής εντόπιση στο μέσο έντερο
Όγκος μετρήσιμος με CT ή MRI
PROMID Καταληκτικά σημεία
 Κύριο καταληκτικό σημείο
• Χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου (CT,MRI, θάνατος)
 Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
• Επιβίωση
• Ποσοστό ανταπόκρισης (WHO criteria)
• Ασφάλεια
PROMID Διάγραμμα ασθενών
Registered patients
N=90
Not enrolled (n=5)
Randomized patients
N=85
No endocrine tumour (n=3)
No tumour tissue for pathological review
(n=1)
Withdrawn consent (n=1)
Octreotide LAR
N=42
Placebo
N=43
Censored at
randomization (n=2)
ITT analysis
ITT analysis
Censored at
randomization (n=1)
Censored at
randomization (n=3)
Censored at end of
study therapy (n=9)
Conservative ITT analysis
Conservative ITT analysis
Per protocol analysis
Per protocol analysis
Censored at
randomization (n=0)
Censored at end of
study therapy (n=3)
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]
PROMID Δημογραφικά στοιχεία
Octreotide LAR (n=42)
Placebo
(n=43)
Total
(n=85)
63.5 (38–79)
61.0 (39–82)
62.0 (38–82)
male (%)
47.6
53.5
50.6
female (%)
52.4
46.5
49.4
7.5 (0.8–271.2)
3.3 (0.8–109.4)
4.3 (0.8–271.2)
16.7
11.6
14.1
83.3
88.4
85.9
Carcinoid syndrome* (%)
40.5
37.2
38.8
Resection of primary (%)
69.1
62.8
65.9
16.7
59.5
7.1
11.9
4.8
11.6
62.8
4.7
9.3
11.6
14.1
61.2
5.9
10.6
8.2
Octreoscan positive (%)
76.2
72.1
74.1
Ki-67 up to 2% (%)
97.6
93.0
95.3
CgA elevated (%)
61.9
69.8
65.9
Median age, years (range)
Sex
Time since diagnosis, months (range)
Karnofsky score
≤80 (%)
>80 (%)
Hepatic tumour load
0%
0–10%
10–25%
25–50%
50%
* not requiring octreotide for symptom control
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]
Η οκτρεοτίδη LAR 30 mg παρατείνει σημαντικά το χρόνο έως
την εξέλιξη της νόσου σε σχέση με το εικονικό φάρμακο
66% μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου
HR=0.34; 95% CI: 0.20–0.59; P=0.000072
Ποσοστό ασθενών χωρίς εξέλιξη
1
Οκτρεοτίδη LAR 30 mg: 42 ασθενείς / 26
γεγονότα
Median TTP = 14.3 μήνες [95% CI: 11.0–28.8]
0.75
Εικονικό: 43 ασθενείς / 40 γεγονότα
Median TTP = 6.0 μήνες [95% CI: 3.7–9.4]
0.5
0.25
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
Χρόνος (μήνες)
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]
Based on the conservative ITT analysis
Η οκτρεοτίδη LAR 30 mg εμφάνισε υψηλότερο ποσοστό
σταθεροποίησης του όγκου στους 6 μήνες (WHO)
Octreotide LAR (n=42)
Placebo
(n=43)
Complete response (n)
0
0
Partial response (n)
1
1
Stable disease (n)
28
16
Progressive disease (n)
10
23
Unknown (n)
3
3
Wilcoxon-Mann-Whitney test: P=0.0079
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]
Η οκτρεοτίδη LAR 30 mg παρατείνει το TTP ασθενών τόσο με
λειτουργικούς όσο και με μη λειτουργικούς όγκους
Ασθενείς με λειτουργικούς όγκους
Ασθενείς με μη λειτουργικούς όγκους
Οκτρεοτίδη LAR: 17 ασθενείς / 11 γεγονότα
Median TTP 14.26 μήνες
Οκτρεοτίδη LAR: 25 ασθενείς / 9 γεγονότα
Median TTP 28.8 μήνες
Εικονικό: 27 ασθενείς / 24 γεγονότα
Median TTP 5.91 μήνες
0.75
0.75
0.5
0.25
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90
Ποσοστό χωρίς υποτροπή
Ποσοστό χωρίς υποτροπή
1
Εικονικό: 16 ασθενείς / 14 γεγονότα
Median TTP 5.45 μήνες
1
0.5
0.25
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90
Χρόνος (μήνες)
Χρόνος (μήνες)
P=0.0008; HR=0.25 [95% CI: 0.10–0.59]
P=0.0007; HR=0.23 [95% CI: 0.09–0.57]
Based on the per protocol analysis
Arnold R. Abst # 4508 presented at ASCO 2009, Orlando FL
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]
Προγνωστικοί παράγοντες του TTP
 Πιο εκσεσημασμένα οφέλη σε ασθενείς με
• Φορτίο όγκου ήπατος <10% (P<0.0009)
• Εκτομή πρωτοπαθούς (P<0.0104)
 Η οκτρεοτίδη LAR εμφάνισε οφέλη σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο ανεξάρτητα από
• Λειτουργικούς ή μη λειτουργικούς NETs
• Αυξημένη ή μη αυξημένη CgA
PROMID Ανάλυση υπο-ομάδων
Adapted from Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; Aug 24 [Epub ahead of print]
PROMID Συνολική επιβίωση
Διάμεσος χρόνος επιβίωσης ομάδας οκτρεοτίδης: >77.4 μήνες (δεν έχει επιτευχθεί)
Διάμεσος χρόνος επιβίωσης ομάδας εικονικού: 73.7 μήνες (P=0.77)
1
Ασθενείς (ποσοστό)
0.75
Οκτρεοτίδη LAR: 42 ασθενείς / 7
γεγονότα
Median >77.4 μήνες (δεν έχει επιτευχθεί)
0.5
0.25
Εικονικό: 43 ασθενείς / 9 γεγονότα
Median 73.7 μήνες
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Χρόνος (μήνες)
54
60
66
72
78
84
Ασφάλεια
 Τα ευρήματα ασφαλείας είναι σε συμφωνία με αυτά προηγούμενων




μελετών
Η θεραπεία διεκόπη λόγω ΑΕ σε 5 από τους 42 και 0 από τους 43
ασθενείς που λάμβαναν οκτρεοτίδη και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα
Μη σχετιζόμενοι με τη θεραπεία θάνατοι
Σοβαρές ΑΕ παρατηρήθηκαν σε 11 και 10 ασθενείς που λάμβαναν
οκτρεοτίδη και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα
Οι πιο συχνές βαριές ΑΕ αφορούν στα παρακάτω:
• ΓΕΣ (οκτρεοτίδη LAR n=6; εικονικό n=8)
• Αιμοποιητικό σύστημα (οκτρεοτίδη LAR n=5; εικονικό n=1)
• Γενική κατάσταση, e.g. κόπωση, πυρετός (οκτρεοτίδη LAR n=8;
εικονικό n=2)
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]
PROMID Περίληψη
Η οκτρεοτίδη LAR οδήγησε σε
1. Μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου κατά 66% σε
ασθενείς με μεταστατικούς, καλά διαφοροποιημένους NETs
του μέσου εντέρου
2. Σταθεροποίηση του όγκου στο 66% των ασθενών σε
σύγκριση με το 37% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου
PROMID Συμπεράσματα
 Η οκτρεοτίδη LAR παρατείνει σημαντικά το χρόνο έως την
εξέλιξη σε ασθενείς με μεταστατικούς, καλά
διαφοροποιημένους NETs του μέσου εντέρου
 Η οκτρεοτίδη LAR εμφανίζει οφέλη σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο τόσο στους λειτουργικούς όσο και στους μη
λειτουργικούς όγκους
 Η οκτρεοτίδη LAR εμφανίζει σημαντικά υψηλότερα
ποσοστά σταθεροποίησης του όγκου σε σχέση με το
εικονικό φάρμακο
PROMID Team

Department of Internal Medicine, Philipps University, Marburg, Germany
•
•
•

Department of Radiology, Philipps University, Marburg
•

Hans-Helge Müller
Coordinating Centre for Clinical Trials (KKS), Philipps University, Marburg
•
•

Klaus-Jochen Klose
Institute of Medical Biometry & Epidemiology, Philipps University, Marburg
•

Anja Rinke
Matthias Wied
Christina Mayer
Carmen Schade-Brittinger
Behnaz Aminossadati
Participating Study Centers in Germany
•
Marburg (30 patients), Berlin (9 patients), Hamburg (9 patients), Freiburg (6 patients), Munich (6
patients), Heidelberg (5 patients), Dresden (4 patients), Mainz (4 patients), Düsseldorf (2 patients),
Halle (2 patients), Leipzig (2 patients), Regensburg (2 patients), 1 patients from Bochum,
Göppingen, Hamburg (ASK), Kiel, and Tübingen