Béta blokkoló helye és szerepe a hypertonia kezelésében

Dr. Szegedi János Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat Jósa András Oktató Kórház I. sz. Belgyógyászat

Nyírbátor, 2007. október 13.

Az Egyesült Államokban a hypertoniás betegeknél a terápia-hűtlenség a termelékenység csökkenésével, a kezelési költségek növelésével évente 100 milliárd dollár veszteséget okoz.

A nem megfelelő gyógyszerszedés magyarázza a kórházi felvételek 2-12 %-át, az utókezelő osztályokra történő áthelyezés 23 %-át.

Antihypertenzív „fegyvertár” Thiazid diureticum Béta blokkoló Angiotensin receptor antagonista Alfa blokkoló Kalcium antagonista ACE-inhibitor Journal of Hypertension. 2007. 25. 1105-1187.

Az antihypertensív gyógyszerek választásának a vérnyomáscsökkentő hatáson kívüli, speciális irányelvei Gyógyszer csoport Béta blokkolók Fő indikáció angina pectoris, AMI utáni állapot, tachycardia, szívelégtelenség, post-MI, tachyarrhythmia Lehetséges indikáció terhesség, diabetes, glaucoma, aorta aneurysma, szorongás, extrasystolia, hyperthyreosis (e) Fő kontra indikáció asthma és krónikus obstruktív tüdőbetegség, AV-blokk (a) Lehetséges kontraindikáció dyslipidaemia, sport, fizikailag aktív betegek, perifériás érbetegség, psoriasis, hyperkalaemia, veseelégtelenség (a) 2. és 3. fokú AV blokk, (e) propranolol Kiss I. (szerk.): A hypertoniabetegség kezelésének irányelvei. MOTESZ magazin. 2006/1. supplementum

A béta blokkolók alcsoportjai aszerint különíthetők el, hogy :



mennyire szelektívek az egyes béta-receptor altípusokhoz,



stimulálják-e a béta receptorokat (ISA),



mennyire lipidoldékonyak,



van-e membránstabilizáló hatásuk ,



van-e egyéb receptorokra (pl. α-adrenoreceptor), enzimekre (pl. ACE), illetve egyéb rendszerekre (ioncsatornák: lassú Ca csatorna, effektusuk.

Na-csatorna, NO-felszabadulás) gyakorolt Farsang Cs.: Hypertonia és Nephrologia. 2007. 11. 1. 3-6.

Farmakológiai különbségek a béta blokkolók között Carvedilol Metoprolol Bisoprolol Atenolol Propranolol Pindolol Béta-1 blokád +++ +++ +++ +++ +++ +++ Nebivolol ++++ * antioxidáns, antiproliferatív ** NO-felszabadítás Béta-2 blokád +++ +++ +++ Alfa-1-blokád +++ ISA +++ Egyéb hatás*,** +++ +++ Farsang Cs.: Hypertonia és Nephrologia. 2007. 11. 1. 3-6.

Beta-blockers: order of beta-1 selectivity ß 1 / β2 ratio measured as shift to the right of dose-response to isoprenaline-induced increase in heart rate and smooth muscle relaxation in the guinea-pig model 300 288 103 100 20 25 30 20 10 0 n e b iv o l o l bisoprolol metoprolol 16 atenolol 7.3

celiprolol 1.9

pindolol 1.9

propranolol 0.17

bopindolol

Cleophas TJ. 1998 J.Clin.Med.; 2:2-8

A β-blokkolók 3 generációja

révén A klinikai alkalmazásban kedvezőbb hatásuk előtérbe kerültek a



1 -receptorokhoz nagyobb mértékben kötődő, ISA-hatás nélküli szerek (atenolol, bisoprolol, betaxolol, metoprolol, nebivolol).

A béta blokkolók metabolicus hatásai



A nem szelektív béta blokkolók mellett megnőtt a triglycerid (néhány vizsgálatban az összcholesterin) szint, csökkent a HDL cholesterin szint, fokozódott az inzulin rezisztencia (a 2. típusú diabetes kockázata, pancreas inzulin-elválasztásának béta-2 receptorokon történő gátlása), növekedett a betegek testsúlya.



Nem változtatta meg a plazmalipid-szintet a bisoprolol.



Kedvező a metabolicus hatása a carvedilolnak, a nebivololnak, a labetalolnak. Ebben az alfa-1-adrenerg blokád is szerepet játszik.

0.20

Effects of carvedilol or atenolol on lipid metabolism Change in blood level

(mmol/l) carvedilol 25-50 mg/die (n=23) atenolol 50-100 mg/die (n=23) Duration of treatment 24 weeks

+ 0.20

0.20

- 0.20

- 0.10

Total cholesterol

- 0.36

Triglycerides (p < 0.001)

+ 0.08

- 0.05

HDL (p < 0.001 )

Giugliano és mtsai: 1997

2 3

Effects of Nebivolol on plasma triglycerides in hypertensive patients Baseline Week 8 Week 12

1 0

N= 51

Nebivolol 5mg o.d.

Nifedipine 20mg bid Lacourcière Y et al., J Clin. Pharmacol 1992; 32:660-666

GEMINI Study - Carvedilol - Metoprolol Metoprolol Carvedilol

Effect of Beta-blockers on Insulin Sensitivity

-40 -30 Pindolol Metoprolol Atenolol Propranolol -20 -10 0 % change in insulin sensitivity Carvedilol Nebivolol 10 20

Jacob S et al. Am J Hypertens 1998

Béta blokkolók és a perifériás érellenállás



A nem szelektív béta blokkolók akut esetben fokozzák a perifériás erek ellenállását mediáló postsynapticus a vasodilatator hatást



2 -adrenoreceptor blokkolása miatt.



Nem fokozzák a perifériás érellenállást a vasodilatator béta blokkolók, blokád mellett mert ezen szerek a béta-adrenoreceptor alfa-blokkoló (carvedilol, labetalol) vagy NO-felszabadulást serkentő (nebivolol) hatásuk is van.

Born, Schwartz. Vascular endothelium, Schattauer; 1997: 205-220.

Az NO stimuláció eredménye +

  

Antioxidáns hatás Antiproliferatív hatás Antiatherogén hatás

A Nebilet visszafordítja az endothel diszfunkciót hypertenzioban

Nikolaos Tzemos Circulation 2001; 104: 511-514

Nebilet – antiproliferatív hatás % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 0 *p<0,05 0,1 1

* * * * * *

nebivolol

* *

carvedilol

*

metoprolol 2

*

4

*

6

*

8 propanolol

* *

10mmol/l

A humán koronária artériák simaizom sejtjeinek Nebilet ® általi proliferáció gátlása egyéb b blokkolókkal összehasonlítva Brehm BR et al.; Herz 24, No 5 (1999)

Nebivolol: pre-clinical evidences of direct vascular effects

 Endothelium-NO-dependent vasodilation

Ignarro, Lüscher, Balligand, Broeders

 Anti-proliferative effects

Ignarro, Brehm

 Anti-oxidant activity

Hasenfuss, Cominacini,Troost

 Anti-atherosclerotic activity

Brehm, Rossi, Lüscher

Nebivolol vs Amlodipin

Ülő helyzetben mért systolés vérnyomás (átlag ± SD)

** P<0.05 between treatments

Hét

Mazza et al. Blood Pressure 2002; 11(3):182-8

Nebivolol vs Amlodipin

Ülő helyzetben mért diastolés vérnyomás (átlag ± SD)

110 Nebivolol Amlodipine 100 90 80 70 0 2 4 6 Hét 8 10 12

Mazza et al. Blood Pressure 2002; 11(3):182-8

Nebilet: Magas maradék /csúcshatás arány

90 %

A Nebilet hypertoniában

6 hónapos Nebilet kezelés alatt nem változnak a vércukor és lipid paraméterek

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 vércukor (mg/dl) 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Chol.

Trig.

LDL HDL Terápa előtt Terápia után

Celik J Hypertens 2006, 24: 591-596

A Nebilet hypertoniában

6 hónapos Nebilet kezelés alatt szignifikánsan csökken az inzulinszint és az inzulinrezisztencia

14 12 10 8 2 0 6 4 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Terápia előtt Terápia után inzulin (mcU/ml) HOMA-IR

Celik J Hypertens 2006, 24: 591-596

Haemodinamikai hatások

Kamp O. et al. Am J Cardiol 2003; 92: 344-8.

Nebilet és a fizikai teljesítőképesség

0% -5% -10% -15% -20% -25% -30% -35% -40% nem szelektív ß-blokkolók carvedilol 25 mg szelektív ß1 blokkolók Ca-antagonisták ACE gátlók nebivolol 5mg

Van Bortel L Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6:239-247

Az MRC, MRC-II, HEP, STOP, UPKDS vizsgálatok meta-analízise szerint a béta blokkoló kezelés szignifikánsan előnyös a placebóval, vagy kontroll csoporttal szemben.

COPERNICUS, COME I, COLA II, ASCOT és a LIFE, SENIORS vizsgálat is igazolta a béta blokkolók jelentőségét az antihypertenzív terápiában, a stroke prevencióban.

Köszönöm a figyelmet!

Béta blokkolók alkalmazása

           

balkamra hypertrophia balkamra dysfunctio (ISA nélkül) ischaemiás szívbetegség (ISA nélkül) szívelégtelenség (ISA nélkül) myocardialis infarctus (ISA nélkül) enyhe krónikus veseelégtelenség diabetes mellitusban (carvedilol, nebivolol) kóros elhízásban synpathicotonia esetén (carvedilol, ISA nélkül béta blokkoló) hyperthyreosis (ISA nélkül, elsősorban propranolol) szorongás esetén terhességben aorta aneurysma esetén.

Beta receptor blokkolók hatása Meta-analízis Paraméter Cochrane (2007) Bradley et al. (2006) Khan et al. (2006) Khan et al. (2006) Lindholm et al. (2005) Carlberg et al. (2004) Teljes populáció Teljes populáció Fiatalok Öregek Teljes populáció Teljes populáció Vizsgálati szám 4 4 2 5 7 4 Mortalitás 0,99 (0,88-1,11) 0,99 (0,88-1,11) 0,94 (0,79-1,10) 0,91 (0,74-1,12) 0,95 (0,86-1,04) 1,01 (0,89-1,15) Myocard. infarctus 0,93 (0,81-1,07) 0,93 (0,81-1,07) 0,85 (0,71-1,03) 0,98 (0,83-1,16) 0,93 (0,83-1,05) 0,99 (0,83-1,19) Stroke 0,80 (0,66-0,96) 0,80 (0,66-0,96) 0,84 (0,65-1,10) 0,78 (0,63-0,98) 0,81 (0,71-0,93) 0,85 (0,72-1,01)

Az inzulinérzékenység és a béta blokkolók



Carvedilol fokozza az inzulinérzékenységet.



Carvedilol mellett csökken a vércukor, a HbA1 C -szint.



Metoprolol, propranolol, rezisztenciát fokozza.

atenolol, pindolol inzulin



A COMET vizsgálat szerint a carvedilol mellett a metoprololhoz képest 24 %-kal kisebb volt a keletkező 2.

típusú diabetes mellitus relatív kockázata.



Carvedilol antioxidáns hatású, javítja a No-dependens vazodilatatiot.

A béta blokkoló kezelés csökkentette:



a CV eseményeket,



a CV mortalitást,



a stroke gyakoriságát.

A kedvező hatás okai:



myocardium csökkentése, anyagcseréjének,



antiarrhythmiás hatás.

oxigénigényének

NO mediálta vazodilatáció

A SENIORS vizsgálat eredményei A nebivolol ( Nebilet ) :



hatásos, megbízható vérnyomáscsökkentő.



csökkenti a mortalitást és morbiditást szívelégtelenségben , kardioprotektív hatással rendelkezik.



legjobban tolerálható BB.



az egyetlen BB, amely idős, aránylag magasabb EF-jú betegekben is bizonyítottan hatékony.

Flather et. al.: European Heart Journal 2005; 26 (3): 215-225

A β-blokkolók generációi

A SENIORS vizsgálat eredményei (II.)



A Nebilet bizonyította, szívelégtelenségben.

hogy hatékony gyógyszer



A Nebilet az összehasonlítható vizsgálva még jobb is, mint a többi BB.

betegcsoportokban



A SENIORS újdonságot is hozott: a Nebilet az egyetlen BB, amely idős, aránylag magasabb EF-jú betegekben is bizonyítottan hatékony.

Flather et. al. European Heart Journal 2005; 26 (3): 215-225

A cardiovascularis megelőzési program költségei Az Egyesült Királyságban közvetett költségek.

csaknem 6 milliárd eurónak megfelelő összeget tettek ki a cardiovascularis betegségek megelőzésével és kezelésével összefüggő közvetlen és A betegségek következtében kieső munkaerő további 4 milliárd eurónyi veszteséget jelentett.

Angliában a GDP 1 %-át, az egészségügyi kiadások 11 %-át fordították erre a célra.

Ha az első szer béta blokkoló volt, akkor a második szer:



thiazid diureticum,



dihydropyridin típusú kalcium-antagonista,



alfa-1 adrenerg receptor blokkoló legyen.

Kardioszelektivitás humán myocardium esetén

A. Bundkirchen Eur J. of Pharmacol. 460 (2003) 19-26

A pulmonális éknyomás alakulása

Nodari Eur J Heart Failure 2003; 5: 621-7

A Nebilet hatása a légzésfunkcióra

120 110 100 90 80

placebo Nebilet

70 0 100 200 400 Salbutamol inhalációra adott dózisfüggő válaszreakció

® 5mg

800

salbutamol adag (mg)

Cazzola et al.; (1999)

A carvedilol kedvező hatását igazoló vizsgálatok



US Carvedilol vizsgálat,



COPERNICUS,



COME I,



COLA II vizsgálat.

Angiotensin II LDL ↑ glucose Dohányzás

ONOO NAD(P)H oxidase O 2 ↓ O 2 eNOS NO



L-Arg Cell damage

A más β-blokkolóknál előforduló mellékhatások 5% 4% 3% 2% 1% 0% Fáradtság Hideg végtagok Impotencia Légszomj

Cleophas TJ et al. Curr Therap Res 2001; 62:451-61.

Béta blokkolók



bopindolol



betaxolol



bisoprolol



carvedilol



metoprolol



nevibolol

Beta-blockers: pharmacological differences b 1 Carvedilol Atenolol Bisoprolol Nebivolol ++ + +++ ++++ b 2 a 1 Additional blockade blockade blockade ISA effects* ++ ++ -



B ++ NO + *anti-oxidant, anti-endothelin, anti-proliferative

Az ASCOT és a LIFE study igazolta, hogy béta blokkoló a stroke prevencióban első szerként is alkalmazható.

Journal of Hypertension. 2007. 25. 1105-1187.

A béta blokkoló + thiazid kombináció kedvezőtlen metabolicus hatású, növeli az új diabetes kialakulását.

A nagyobb β-blokkolós szívelégtelenség vizsgálatok összehasonlítása

Czuriga I. Cardiologia Hungarica 2006; 36: 48-53

Effects of some beta-blockers on lipid metbolism

triglycerides HDL-c total cholesterol

propranolol metoprolol atenolol + 25% + 30% + 18% - 10% - 7% - 9% + 9% - 1% 0 Probable mechanism: activity of lipoprotein lipase and LCAT is impaired

Jacob és mtsai: AJH 1998

Relatív rizikó béta blokkolók meta-analízise alapján Stroke Myocardialis infarctus Összes mortalitás Relatív rizikó………..

1,16 1,02 1,03 95 % ….

1,04-1,30 0,93-1,12 0,99-1,08 Lindholm LH, et al. Lancet 2005; 366(9496):1545-1553.

Béta blokkoló, vagy placebo hatása a relatív rizikó meta analízise alapján Stroke Myocardialis infarctus Összes mortalitás Relatív rizikó………..

0,81 0,93 0,95 95 % ….

0,71-0,93 0,83-1,05 0,86-1,04 Lindholm LH, et al. Lancet 2005; 366(9496):1545-1553.