Transcript DFM1-TENTAMEN 11 01 10 - img4.wikia.nocookie.net

DFM1-TENTAMEN 11 01 10
Frågorna i tentamen är nivåindelade enligt kursplanens målmodell. Enligt målmodellen
består kursens examination av följande nivåer:
- enkel (till exempel känna till, identifiera eller namnge)
- sammansatt nivå (till exempel redogöra för, beskriva)
- relaterad (till exempel analysera, relatera eller ”varför”-frågor)
- utvidgad (till exempel teoretisera, analysera)
Största andelen av frågorna är på de två första nivåerna. Läs noga frågorna innan du börjar
svara. Du måste klara 48 av 80 poäng (=60 %) samt minst 50 % av poängen på delavsnitten
(2, 3+5 samt 4) för att bli godkänd på tentamen.
Frågor i anslutning till artikeln ”Acetyl-CoA Synthetase 2, a Mitochondrial
Matrix Enzyme Involved in the Oxidation of Acetate”, J Biol Chem; 276:
11420-11426, 2001. (10 p)
***************************************************************************
I artikeln beskriver författarna bland annat isolering och karaktärisering av enzymet acetylCoA synthetase 2 (AceCS2) och jämför det med egenskaperna för AceCS1.
***************************************************************************
1
(1p) Med utgångspunkt från artikeln och lärandemålen på DFM1, redogör med
angivande av samtliga substrat, produkter enzym och eventuellt coenzym för den
reaktion som katalyseras av de två isoenzymerna.
Svar: acetat + ATP + CoA ! acetylCoA + AMP + PPi.
2
(3p) När man studerade metabolismen av C14- märkt acetat i celler som transfekterats
med en cDNA-vektor, som i cellerna överuttryckte AceCS2, fann man att C14
framförallt inkorporerades i koldioxid. Med utgångspunkt från den C14-innehållande
produkt som bildas i reaktionen som katalyseras av AceCS2 (se svar 1), redogör med
hjälp av information i artikeln och lärandemålen på kursen DFM1, för produktens
fortsatta metabolism till att de båda C14-märkta kolen i acetat rent principiellt kan
återfinnas i koldioxid. Samtliga substrat, produkter och eventuellt coenzym skall anges
liksom reglerade enzymer.
Svar: 1) acetylCoA + oxaloacetat ! citrat + CoA (enzymnamn: citratsyntas); 2) citrat
! isocitrat; 3) isocitrat + NAD+ ! !-ketoglutarat + CO2 + NADH + H+ (enzymnamn:
isocitratdehydrogenas); 4) !-ketoglutarat + NAD+ + CoA ! succinylCoA + CO2 +
NADH + H+ (enzymnamn: !-ketoglutaratdehydrogenas).
1
3
(3p) I metodbeskrivningen för hur man indirekt mäter aktiviteten för AceCS anges
att reaktionsblandningen för den spektrofotometriska metoden innehåller tre olika
enzymer förutom AceCS. Ett av dessa enzymer är adenylatkinas som katalyserar
reaktionen 2ADP "! ATP + AMP.
Redogör med angivande av samtliga substrat och produkter och eventuellt coenzym för
de reaktioner som katalyseras av de andra två enzymerna i den aktuella
reaktionsblandningen.
Med utgångspunkt från de fyra olika reaktionerna redogör för hur de kopplas till
varandra (ett isolerat metabolt system) och hur de i slutändan leder till att man
spektrofotometriskt kan följa förbrukningen av en substans som ett indirekt mått på
aktiviteten hos AceCS.
Svar: 1) PEP + ADP ! pyruvat + ATP (enzymnamn: pyruvatkinas); 2) pyruvat +
NADH + H+ ! laktat + NAD+ (enzymnamn: lakatdehydrogenas). Reaktionerna kopplas
till varandra genom att i AceCS-reaktionen bildas det AMP. AMP driver reaktionen
som katalyseras av adenylatkinas till ökad bildning av ADP. Ökad bildning av ADP
driver på bildningen av pyruvat som i sin tur ökar bildningen av laktat varvid NADH
konsumeras. NADH absorberar ljus vid 340 nm till skillnad från NAD+ (jämför
analysmetoden på kolhydratlaborationen) och en minskad absorption blir därför ett
indirekt mått på ACeCS-aktiviteten.
4
(1p) Som en kontroll för mängden av totalt mRNA används vid mRNA-analys med
Northernblot-teknik vanligen något mRNA, som inte anses påverkas av behandlingen.
Vilket är enzymet som används som kontroll i de aktuella studierna och vilken specifik
reaktion katalyseras av det aktuella enzymet? Samtliga substrat, produkter och coenzym
skall anges.
Svar: Enzymet vars mRNA användes som kontroll för totalmängden av mRNA i
Northernblot -experimenten är glyceraldehyd-3-fosfat dehydrogenas (GAPDH):
GAPDH katalyserar reaktionen glyceraldehyd-3-fosfat + Pi + NAD+ ! 1,3-BPG +
NADH (d.v.s. bildningen av en högenergiförening samt ett reducerat coenzym).
5
(2p) Ge exempel på hur man kan analysera nivåer av genaktivitet i kroppens olika
vävnader, till exempel hur man har analyserat genaktivitet för AceCS i olika vävnader i
kroppen.
Förklara hur det kan vara möjligt att mängden av ett protein i cellen inte alltid korrelerar
med mängden av motsvarande mRNA-molekyl.
Svar: Man har undersökt hur mycket AceCS mRNA transkript som finns i
cellerna/vävnaderna med hjälp av en metod som kallas Northern blott och som ger ett
mått på hur mycket mRNA som transkriberats av motsvarande gen. Man kan även mäta
hur mycket mRNA som finns av en viss gen med hjälp av RT-PCR.
2
Mängden transkript behöver inte alltid korrelera till mängden protein, eftersom mRNA
och protein kan regleras även på post-transkriptionell nivå och post-translationell nivå.
[¨Bonus¨ om man kan ge exempel, t.ex. mRNA-stabilitet (nedbrytning), mRNAtransport, proteinstabilitet (nedbrytning), proteintranslation.]
Allmänna frågor (19p)
6
(2p)
Beskriv hur de enzymer som verkar i lysosomen dirigeras dit.
Svar: Enzymer som skall verka i lysosomen märks in med mannos-6-fosfatmannos-6fosfat i cis-Golgi. Inmärkningen katalyseras av N-acetyl-D-glukosaminfosfotransferas
(GlcNAc fosfotransferas). Fosfotransferaset känner igen en mycket speciell yta på det
lysosomala enzymet och märker därigenom bara enzymer som skall verka i lysosomen.
Mannos-6-fosfatmärkningen känns sedan igen av mannos-6-fosfatreceptorn i transGolgi. Mannos-6-fosfat-receptorn medierar därefter vesikulär transport m.h.a. klatrin till
en lysosom eller en mognande sen endosom.
7
(3p) Beskriv vad ”splitsning” [eller ”splicing”] är och kortfattat hur den fungerar hos
celler, och vad den har för betydelse för celler. Hur skulle människans genuppsättning
kunna se ut om det inte fanns någon mekanism som splitsning?
Svar: Splitsning är den process som ser till att genens introner klipps bort och exonerna
binds ihop. Splitsning av pre-mRNA sker under och efter transkriptionen (innan
translation), med hjälp av RNA och proteinkomplex (snRNPs/ ¨snurps¨).
Splitsningen (av transkriptet) är energikrävande och sker i spliceosomen (RNA och
proteinkomplex) där introner tas bort [som lassoliknande strukturer, så kallat lariatstruktur] och exoner ¨limmas¨ ihop till mRNA (messenger/budbärar RNA). En
och samma gen (pre-mRNA) kan splitsas olika i olika celltyper eller vävnader, för olika
ändamål.
Den genetiska informationen (generna) hos eukaryota organismer (till exempel
människa) är organiserad så att olika kombinationer av informationsbärande delar
(exoner) kan väljas vid splitsning av mRNA (alternativ splitsning) och ger upphov till
olika proteiner under translationen.
På det här sättet kan cellen ta fram olika varianter av en och samma gen och ge upphov
till proteiner med olika funktioner. Antalet gener behöver därmed inte vara lika med
antalet olika proteinvarianter som förekommer hos organismer.
Om inte splitsningen fanns som mekanism så skulle antalet gener troligen vara fler än
nu för att skapa alla de olika proteiner och funktioner som en cell och hela organismen
behöver. Splitsning ger variation och har även en viktig evolutionär roll för utveckling
av ”nya” proteiner.
3
8
(3p) Vissa individer med genetisk sjukdom har genetisk mosaikism på
kromosomnivå. Det betyder att alla celler inte har samma kromosomuppsättning. Om en
individ visar mosaikism (till exempel en trisomi) hos nästan alla vävnader jämfört med
en annan individ som endast visar mycket begränsad nivå av mosaikism, vad kan man
säga om den troliga tidpunkten för kromosomförändringen?
Svar: Om en individ uppvisar mosaikism så innebär det att felet har uppstått mitotiskt
under embryonal utveckling men inte under den föregående meiosen. Om felet hade
uppstått under meiosen så skulle alla celler bära på samma fel. Beroende på tidpunkten
för förändringen påverkas det växande embryot olika. Om felet uppstår väldig tidigt
under embryonal utveckling så påverkas många celltyper och vävnader, och om felet
uppstår senare blir omfattningen av mosaikism mer begränsad.
9
(4p) Den cephala fasen i samband med måltid påverkar både sekretionen i munnen
samt motoriken och sekretionen i magsäcken.
a) Beskriv hur den cephala fasen aktiveras.
Den cephala fasen leder till en sensorisk aktivering av salivkörtlarna respektive en
motorisk/sensoriska aktivering av magsäckens glatta muskelceller respektive
magsaftsekretion.
b) Hur sker denna aktivering? Beskriv också hur negativa feed-back mekanismer kan
hämma saltsyrasekretionen i ventrikeln men också hämma magsäckens tömning till
tunntarmen.
Svar: a) Den cephala fasen innebär en aktivering av det sensoriska systemet såsom lukt,
syn, hörsel, känsel samt tanken på föda.
b) Denna aktivering leder i munhålan till ökad parasympatisk aktivering av
salivsekretion som innebär att saliven blir vattnig, vätekarbonatrik, samt innehåller mera
alfa-amylas och ökar i volym.
Den cephala fasen innebär en ökning av aktiviteten i parasympatiska nervsystemet n
Vagus som motoriskt ger en adaptiv relaxation, vilket innebär att muskulaturen
relaxerar i samband med vagusaktivering (NO, VIP, ATP som möjliga inhibitoriska
receptorer). Anledningen till detta är att ventrikeln ska kunna fyllas upp till en volym av
c:a 1,5 liter utan tonushöjning i muskulaturen. Vid uttänjning av muskulatur leder denna
normalt reflexivt till en tonushöjning. Aktiveringen av N Vagus leder samtidigt till en
ökning av magsaftsekretionen framför allt HCl-bildningen dels genom en direkt
vaguspåverkan på parietalcellerna men också genom att G-celler ökar sin
gastrinfrisättning, och H-celler som leder ökar histaminfrisättningen. Histamin och
gastrin ökar sekretionen av HCl från parietalcellerna. S-celler som producerar
somatostatin hämmar både parietalcellerna och H- och G-cellerna vilket minskar HClsekretionen. Både t.ex. gastrin och HCl har en hämmande effekt på ventrikelns motorik.
4
10
(2p) Vilken funktion har enzymet HGPRT i kroppen? Beskriv den katalyserade
reaktionen. Beskriv vad det får för konsekvens för en människa om HGPRT saknas?
Svar: HGPRT (Hypoxantin Guanin Fosforibosyl Transferas) återanvänder fria
purinbaser (hypoxantin eller guanin) genom att koppla dem till PRPP under avgivande
av pyrofosfat och därmed bildas IMP och GMP. Total avsaknad av HGPRT ger LeschNyhans syndrom som karakteriseras av mental retardation, självdestruktivitet och gikt.
11
(2p)
Hur fungerar 5-FU (5-fluorouracil) som används som cancermedicin?
Svar: 5-FU aktiveras intracellulärt till 5-F-dUMP, vilket fungerar som substrat till
tymidylat-syntas (som vanligen gör dTMP från dUMP genom addition av en
metylgrupp på 5-position i uracil). Då en fluoratom sitter på 5-position i 5-F-dUMP
bildas en kovalent addukt som irreversibelt hämmar tymidylatsyntas - detta är ett
exempel på "suicide inhibition". Konsekvensen blir att dTMP inte bildas och därmed får
cellerna inte tillräckligt mycket dTTP och DNA-syntes avstannar. Mest känsliga för
detta blir snabbt växande cancerceller, men även andra snabbt växande celler påverkas
vilket ger upphov till biverkningar såsom håravfall, immunsuppression samt hud- och
tarmbesvär.
12
(2p) Glukoskoncentrationen i blodets plasma är livsviktig. Normalt skall denna vara
3,3-5,6 mM efter en normal natts sömn (före frukost). Alltför lågt blodglukos gör att
man svimmar, och kan vara farligt för CNS (jämförbart med syrebrist). Höga halter
under lång tid är också skadligt, jämför diabetes.
Vilken molekyl utgör kroppens största förråd av kolhydrater, och i vilka två vävnader
finns det mesta av detta förråd? Vilket av dessa förråd kan användas för att tillföra
glukos till blodplasma under en normal natts fasta (motivera)?
Svar: Glykogen, finns framförallt i lever och i muskulaturen. Leverglykogen kan ge glukos
till blodets plasma. Muskelglykogen kan bara användas i den cell det ligger upplagrat
eftersom muskelcellen saknar glukos-6-fosfatas.
5
***************************************************************************
Ett eller flera alternativ kan vara rätt i följande flervalsfrågor. Varje fråga måste vara helt rätt
besvarad och ger ett halvt poäng (0,5p). Ringa tydligt in rätt svar!
***************************************************************************
13
(0,5p) Vilken eller vilka av följande aminosyror kan N-glykosyleras?
a) Serin
b) Hydroxylysin
c) Lysin
d) Treonin
e) Asparagin
Svar: e) Asparagin
14
(0,5p) Överst på bilden nedan visas den öppna formen av D-mannos. Vilken eller vilka
Haworth-projektioner (A, B, C eller D) representerar "-isomeren av D-mannos?
Svar: Alternativ D är beta-isomeren,
6
Tema I: Alkohol & (o)hälsa (26p)
***************************************************************************
Alkoholförtäring är för många människor förknippat med positiva upplevelser och effekter
men kan också ha allvarliga skadeeffekter på hälsan. Överkonsumtion av alkohol under en
längre tid ger skador på hjärna, bukspottkörtel, hjärta och lever. Epidemiologiska data visar
att alkohol är en faktor i upp till 50-60% av de diagnostiserade fallen av levercirros i Sverige.
Av dem som dricker för mycket alkohol utvecklar 15-30% cirros. Bidragande riskfaktorer för
leverskador är även övervikt, virusinfektioner (hepatit) samt intag av vissa läkemedel (till
exempel paracetamol).
Exempel på vanliga laboratoriefynd vid alkoholrelaterad levercirros är:
•
•
•
•
ASAT/ALAT-kvot (aspartat-aminotransferas/alanin-aminotransferas) >2 (oftast 2-5
gånger över normalvärde)
Bilirubin-stegring - framförallt hos patienter med alkoholhepatit och levercirrhos
ALP (alkaliskt fosfatas)-stegring - kan förekomma vid alla former av alkoholinducerad
leverskada
IgA - ofta förhöjt. Även IgG och IgM kan vara över övre normalgränsen.
Alkohol kan ge upphov till fosterskador och bör därför undvikas helt under graviditeten.
Fetalt alkoholsyndrom, som orsakas av alkoholkonsumtion under graviditet, är ett tillstånd för
vilket specifik behandling saknas och som i sin lindriga form ofta innebär intellektuella
handikapp, och i svåra fall kan leda till psykomotoriska störningar. De teratogena
mekanismerna är inte kända, men en direkt toxisk effekt av alkohol eller någon av dess
metaboliter på embryot har föreslagits.
***************************************************************************
15
(2p) Levern kan anatomiskt delas in i flera så kallade segment. Beskriv den
anatomiska bakgrunden till denna indelning och ange hur många segment det finns i
levern.
7
Svar: Levern delas in i åtta stycken segment (I-VIII). Bakgrunden till denna indelning
är att a. hepatica propria, v. portae hepatis och ductus hepaticus communis (som löper
tillsammans in till levern via lig. hepatoduodenale) förgrenar sig tillsammans i levern
och varje grupp av grenar från kärlen/gången tillsammans "försörjer" en separat del av
levern, ett s.k. segment.
16
(3p)
Klargör med figur och text för leverns uppbyggnad på mikroskopisk nivå.
Av beskrivningen skall framgå:
• Leverlobulis histologiska utseende – vad är en klassisk lobulus respektive en
• portalobulus?
• Placering av gallgång och olika blodkärl - beskriv riktningen på flödet av galla
• respektive blod.
Vad kallas de monocytderiverade fagocyterande celler som påträffas i de hepatiska
sinusoiderna?
Svar: Levern (hepar) består av parenkym (hepatocyter), bindvävsstroma, sinusoider
(kanaler mellan strängar av hepatocyter) och perisinusoidala rum (Disses spalt/spatium;
mellan endotelceller och hepatocyter). Strukturellt sett är levern uppbyggd av ett stort
antal identiska enheter kallade lobuli eller acini. I mitten av klassisk levelobulus
(hexagon; se nedan) ses en centralven till vilken anastomoserande hepatocyter radierar
och i vilken sinusoiderna tömmer sig. I vinkeln på varje hexagon ses portaområden
(portazoner/portal canal) med gallgångar, blodkärl och lymfkärl. Inflöde av blod sker
via a. hepatica och v. portae, vars grenar återfinns i portazoner. Utflöde av blod sker via
v. hepatica, via s.k. centralvener. Gallgångarna har kubiskt epitel och är därför lätta att
skilja från kärlen. Portatriad = grenar från a. hepatica + v. portae + gallgång. Beroende
på hur man definierar gränserna hos lobuli/acini kallas de klassisk lobulus, portalobulus
respektive funktionell lobulus (även kallad leveracinus).
• Klassisk lobulus: den region vars tillförda blod dräneras av samma centralven. Har
portazoner som hörn samt en centralven i sin mitt.
• Portalobulus: den region där gallan dräneras till samma portazon. Har centralvener
som hörn samt en portazon i mitten.
(• Funktionell lobulus (leveracinus): har försörjningskärlen i mitten och både
portazoner och centralvener som hörn.)
8
Blodet i levern strömmar i motsatt riktning jämfört med lymfa och galla. Det blod som
tillförs från a. hepatica och v. portae tömmer sig i sinusoiderna mellan raderna av
leverceller för att sedan föras bort via centralvener. Arteriellt och venöst blod blandas
således. Galla från leverceller transporteras i gallcanaliculi till gallgången i portazonen,
och även lymfan passerar ut ur levern via denna region.
I de hepatiska sinusoiderna kan man finna Kupfferceller, som är stationära
monocytderiverade fagocyterande celler. Upptäcktes av Karl Wilhelm von Kupffer
(1829-1902).
17
(2p) Etanol metaboliseras i kroppen med hjälp av enzymerna alkoholdehydrogenas
(ADH) och aldehyddehydrogenas (ALDH). ADH använder sig av ett coenzym vid
reaktionen och det är dissociationen av detta från enzymet som är det
hastighetsbestämmande steget i reaktionen. Då reaktionen studeras med stort överskott
av coenzym närvarande erhålls Michaelis-Menten kinetik. 4-Metylpyrazol är en
inhibitor till ADH (se Michaelis-Menten diagrammet nedan) som använts som
läkemedel vid akut metanol- och glykolförgiftning. Vilken inhibitionsmekanism har
metylpyrazol? Förklara/Motivera!
Det finns flera olika varianter av ADH och ALDH (till exempel från alternativ
splitsning, olika alleler, eller olika gener).
En allelvariant av ALDH, som saknar enzymaktivitet, förekommer i vissa etniska
grupper. Effekterna vid alkoholintag hos människor med denna variant, bland annat
starka obehagskänslor, är i princip desamma som effekterna av Antabus (disulfiram),
9
som används som avvänjningsmedel i samband med alkoholmissbruk. Vad är en rimlig
hypotes om Antabus verkningsmekanism?
Svar: Acetaldehyd, NADH och H+ resp. ättiksyra, NADH och H+ bildas vid de två
reaktionerna. 4-Metylpyrazol är en kompetitiv inhibitor ty tillsats ändrar inte den
maximala hastighet som kan uppnås utan påverkar bara KM app.
Eftersom Antabus (disulfiram) har samma effekt som när man har ett inaktivt enzym
kan man anta att det fungerar som en irreversibel inhibitor till ALDH.
18
(2p)
Med utgångspunkt från det coenzym som förbrukas vid alkoholmetabolismen,
ge en motiverad förklaring till varför man inte bör ge sig ut på en träningsrunda på
fastande mage dagen efter tung alkoholkonsumtion. I motivation skall ingå
beskrivningen (substrat, produkter, enzym och coenzym) av en valfri metabol reaktion.
Svar: Alkoholförbränning konsumerar NAD+ i cytosolen. NAD+ behövs i flera av de
glukoneogenetiska reaktionerna som du är beroende av när du skall ut och springa på
fastande mage dagen efter tung alkoholkonsumtion.
Exempel på reaktion som påverkas:
Laktat + NAD+ ! Pyruvat + NADH + H+ (enzymnamn: laktatdehydrogenas).
Malat + NAD+! oxaloacetat + NADH + H+ (enzymnamn: [cytosolärt NAD beroende]
malatdehydrogenas)
19
(4p)
ASAT/ALAT är två olika enzymer som är viktiga för aminosyrametabolismen i
vår kropp. Ekvilibrium för de reaktioner som katalyseras av dessa enzymer ligger runt
ett (1,0) varför riktningen på reaktionen huvudsakligen styrs av tillgången på substrat
respektive produkter.
10
Beskriv de reaktioner som katalyseras av respektive enzym i levern och den troliga
riktningen för dessa reaktioner vid svält. De produkter som bildas i dessa reaktioner i
levern kommer att metaboliseras vidare. Ange vad respektive produkt kan användas till.
Svar:
ALAT: Ala + !-ketoglutarat ! pyruvat + Glu
ASAT: Glu + oxaloacetat ! !-ketoglutarat + Asp
Pyruvat - substrat för glukoneogenes.
!-ketoglutarat - substrat för glukoneogenes + kan också indirekt bidra till
energibildning genom att gå in i TCA-cykeln.
Asp - kväve/aminogruppsdonator i Ureacykeln.
Glu - kan omvandlas till !-ketoglutarat och därmed fungera som substrat för
glukoneogenes samt indirekt bidra till energibildning genom att gå in i TCA-cykeln.
Dessutom kan Glu i levern fungera som transportör av ammoniak som bildats i levern
för vidare transport till njuren i form av Gln.
20
(4p)
Bilirubin bildas vid nedbrytning av erytrocyter. Varför kan bilirubin vara förhöjt
vid alkoholinducerad cirros? Motivera genom att beskriva var och hur billirubin bildas
samt hur bilirubin normalt skulle metaboliseras vidare till olika utsöndringsprodukter.
Samtliga substrat och produkter med utgångspunkt från erytrocytens nedbrytning skall
anges.
Svar:
1) hem + O2 + NADPH + H+ ! Fe3+ + CO + biliverdin + NADP+
2) biliverdin + NADPH + H+ ! bilirubin + NADP+
Reaktionerna 1 och 2 sker i makrofagerna.
3) bilirubin bundet till albumin transporteras till levern där det normalt tas upp och
konjugeras,
4) bilirubin + 2 UDP-glukoronsyra ! bilirubin-diglukoronid + 2 UDP [bilirubin blir
vattenlösligt]
5) bilirubin-diglukoronid utsöndras sedan via gallan till tarmen och under
bakteriepåverkan sker en dekonjugering och bilirubin återbildas
6) bilirubin ! urobilinogen ! sterkobilin (en del av urobilinogen återabsorberas till
blodbanan och transporteras till njuren där det omvandlas till urobilin).
***************************************************************************
Fettlever utvecklas då det råder obalans mellan upptag och/eller egensyntes av
fettsyror/triacylglycerol visavi metabolism och/eller export/insöndring till blodbanan.
***************************************************************************
11
21
(4p) En specifik intermediär i citronsyracykeln kan efter uttransport från
mitokondriematrix till cytosolen bidra med alla kolen som kan återfinnas i den fettsyra
som vi bildar i levern.
Med utgångspunkt från den till cytosolen uttransporterade citronsyracykelintermediären
redogör för bildningen av de två substrat som fettsyrasyntas (FAS) använder sig av
(samtliga substrat, produkter, enzym och coenzym skall redovisas för dessa reaktioner).
Beskriv med en kvantitativ summaformel (inga detaljer eller mekanismer) bildningen
och strukturen för den fettsyra som FAS katalyserar bildningen av. Samtliga substrat,
produkter och coenzymer skall tas med i summaformeln.
Svar: Cytosolärt citrat från mitokondriematrix:
Citrat + CoA + ATP ! oxaloacetat + acetylCoA + ADP + Pi (enzym: citratlyas).
AcetylCoA + CO2 + ATP ! malonylCoA + ADP + Pi (huvudreglerat enzym:
actylCoAkarboxylas).
Summaformel för FAS: 1 acetylCoA + 7 malonylCoA + 14 NADPH + 14H+ !
C16:0 + 8 CoA + 14 NADP+ + 6H2O + 7CO2.
Palmitinsyra, som bildas av FAS, är en mättad fettsyra/karboxylsyra bestående av 16
kol (CH3-[CH2]14-COO-).
***************************************************************************
En alkoholist får många gånger i sig alldeles för lite av olika vitaminer och andra essentiella
ämnen, något som kan leda till mer eller mindre allvarliga patologiska konsekvenser.
Tiaminbrist kan till exempel leda till det allvarliga tillståndet Wernicke-Korsakoffs syndrom
(apati, minnesförluster, karakteristiska ögonrörelser med mera), medan folat- och B12-brist,
åtminstone teoretiskt, kan bidra till utvecklandet av fettlever genom att bildningen av VLDLpartiklar (och därigenom möjligheten att exportera fettsyror i form av triacylglyceroler)
reduceras.
***************************************************************************
22
(3p) Med utgångspunkt från folat- och B12-brist och de förväntade lärandemålen
under kursen, för ett resonemang med angivande av substrat och produkter hur detta kan
leda till minskad bildning/förpackning av TAG i VLDL-partiklar.
Svar: Resonemanget bör innehålla den s.k. folatfällan som leder till minskad bildning
av metionin (Met). Met krävs för bildning av SAM. SAM behövs som metyldonator för
att bilda fosfatidylkolin. Fosfatidylkolin är den fosfolipid som framförallt behövs för att
förpacka TAG och cholesterylestrar i VLDL-partiklar.
12
***************************************************************************
De VLDL-partiklar som normalt exporteras från levern ombildas med tiden till LDL-partiklar.
LDL-partiklarna är små nog for att kunna passera det vaskulära endotelet och komma in i
vävnadsvätskan. Cellerna tar sedan upp LDL-partiklar från vävnadsvätskan.
***************************************************************************
23
(2p)
Beskriv hur LDL tas upp av cellen.
Svar: LDL binder till LDL-receptorn som i sin tur binder klatrin via adaptin. LDLreceptorerna koncentreras runt en så kallad ”coated pit” och endocyteras sedan. Klatrin
lämnar snart vesikeln som tas upp i en tidig endosom. LDL-receptorn återgår därifrån
till plasmamembranets yta. LDL-partikeln bryts sedan ner lysomalt vilket frigör bland
annat kolesterol till cellen.
Tema 2: Svåra sår (12p)
***************************************************************************
Kroppen är bra på att reparera skador - de flesta sår läker sig själv med tiden. Ett mindre antal
sår gör det dock inte och de kan bli kroniska. Svåra sår kan förekomma överallt i kroppen - på
huden eller längs GI-kanalen. Svåra sår förekommer också överallt i vårdkedjan, från
primärvården till högspecialiserad sjukhusvård.
Svåra sår kan avsevärt sänka livskvaliteten, till exempel för diabetiker. Exempel på svårläkta
sår är till exempel bensår (ulcus cruris), trycksår (decubitus) och olika typer av sår hos
diabetiker.
***************************************************************************
24
(1p) "Magsår" är belägna antingen i magsäcken eller i den proximala delen av
duodenum. Vilka är de latinska namnen på de avsnitt av magsäcken respektive
duodenum som är belägna närmast intill pylorus?
Svar: Magsäcken: canalis pyloricus; duodenum: pars superior.
13
25
(0,5p) Vid gastroskopi hittar du ett magsår i den distala delen av magsäcken intill
curvatura major. Detta sår är så djupt att det skadar de små artärgrenarna i området och
orsakar en blödning. Vilket är det latinska namnet på den artär som försörjer denna del
av magsäcken?
Svar: A. gastroomentalis/gastroepiploica dextra.
26
(0,5p) I olyckliga fall kan ett magsår bli så djupt att det orsakar ett hål i magsäckens
vägg (perforation) genom vilket blod och magsäcksinnehåll kan läcka ut i bukhålan
(livshotande tillstånd). Om ett sådant magsår är beläget på magsäckens posteriora vägg,
till vilken del av bukhålan (latinskt namn) sker då läckaget?
Svar: Bursa omentalis.
***************************************************************************
Sår eller ytliga skador som kan ge blödningar och värk, kan uppstå på i stort sett alla platser i
matsmältningskanalen och dess associerade organ vid olika sjukdomstillstånd. Till exempel
ses sår i munnen eller spottkörtlar vid olika virus-, bakterie- eller svampinfektioner, i esofagus
vid refluxesofagit, i magsäcken eller duodenum vid ulcussjukdom, i tunntarmen vid Crohns
sjukdom, kolon och rektum vid ulcerös kolit, i pankreas vid pankreatit, gallblåsan vid
cholecystit och levern vid hepatit.
För att bli en skicklig läkare behöver du förstå de patologiska processer som kan uppstå i
vävnader och organ som deltar i matsmältningen. För denna förståelse är kunskap om deras
normala histologiska utseende av grundläggande vikt.
***************************************************************************
27
(2p)
I bifogad bildsida skall du för varje mikroskopisk bild (A-D) namnge rätt del
(om applicerbart - ange subdel) av matsmältningskanalen eller organ som deltar i
matsmältningen.
Svar: A = Kolon; B = Ventrikel - pars fundus/corpus); C = Glandula sublingualis
(angivande av glandula parotis eller submandibularis ger ej poäng); D = Tunntarm ileum (angivande av duodenum eller jejunum ger ej poäng).
14
***************************************************************************
Sårläkningen bygger på regenerativa cellbiologiska processer som är analoga till de
utvecklingsbiologiska processerna under embryonal utveckling.
***************************************************************************
28
(4p) Namnge de fyra viktigaste cellulära funktionerna som celler måste ha för att ett
sår på huden skall kunna läkas. Beskriv sedan kortfattad hur sårläkningen går till i en
typisk sår, med de viktigaste stegen.
Svar: De fyra viktigaste cellulära funktioner är: celler måste kunna röra sig, celler
måste byta information mellan sig och interagera även fysiskt, de måste kunna växa och
dela sig och de måste kunna differentiera till nya celltyper.
De viktigaste stegen i sårläkning är:
- Inflammation
- Cellrörelse i området
- Celldelning induceras
- Celler organiserar sig till vävnad
***************************************************************************
Kroppen består inte bara av celler – olika typer av extracellulära strukturer och funktioner
krävs även för sårläkning.
***************************************************************************
29
(4p) Det är känt att en viss nivå av fuktighet i såret främjar sårläkning. Baserat på det
som du har lärt dig under kursen, skapa en motiverad hypotes om vad vattnets roll i
läkningen kan vara. I ditt svar skall du inkludera viktiga strukturella och funktionella
cellulära eller extracellulära komponenter som kan påverkas av fuktigheten och som
behövs för sårläkningen.
Svar: Området utanför och mellan cellerna präglas först och främst av den vattenmiljö
som alla levande celler befinner sig i. ECM (extracellulär matrix) är ett dynamiskt
tredimensionellt nätverk bestående av komponenter som framställs och exocyteras
lokalt av cellerna. Den fungerar som en sorts byggnadsställning som möjliggör tillväxt
av celler för att skapa tredimensionella strukturer, och för sin egen funktion kräver den
vatten eftersom alla de biologiska molekylerna i ECM inte fungerar utan vatten (jämför
med torr gelatin). Den är även viktig i processer där kroppen reparerar eller omsätter
sina vävnader. ECM består av fiberproteiner (kollagen och elastin) som ger matrix
struktur och mekanisk hållfasthet samt förankrar celler. Dessutom finns det
proteoglykaner samt hyalonsyra som binder joner och vatten och bildar en
grundsubstans i det extracellulära rummet.
Glykoproteiner (som till exempel
fibronektin) bidrar till stukturen och även förankrar celler. Dessutom är de viktiga för
överlevnad, motilitet, proliferation och differentiering av celler.
15
Tema 3: Njuren - ett komplext organ med många olika funktioner (13p)
***************************************************************************
Njuren är ett komplext parat organ i kroppen med många olika fysiologiska, endokrina och
metabola funktioner. Makroanatomiskt är njuren uppbyggd av en cortex och en medulla.
Cortex är välförsörjt med syrerikt blod till skillnad från delar av medullan som nås av enbart
små mängder av syrefattigt blod. Några av njurens huvudfunktioner är att delta i
blodtrycksregleringen och rening av blodet från bland annat mer eller mindre toxiska
produkter samt att vid svält bidra till att upprätthålla blodglukos. Vid normal njurfunktion
återfinns i primärurinen molekyler och proteiner mindre än 20-42Å beroende på laddning.
Ämnen såsom vatten och glukos, som fullständigt filteras i glomeruli, kommer dock att sparas
genom att de på olika sätt återabsorberas av specifika transportsystem, som ibland regleras på
olika sätt efter kroppens behov (till exempel vattenabsorptionen med hjälp av hormonet
vasopressin). Andra ämnen, såsom urea och ammoniumjoner (olika sätt för kroppen att
eliminera toxiskt kväve), samt kreatinin, kommer därmed inte att återabsorberas.
**************
Det faktum att glukos, som återfinns i primärurinen, sparas genom att glukos bland annat
återabsorberas i den proximala delen av tubuli via specifika transportproteiner, har nyligen
utnyttjats för att utveckla en ny typ av läkemedel (Dapagliflozin) i kampen mot diabetes typ 2.
Dapagliflozin blockerar på ett icke insulinberoende sätt återabsorptionen av glukos via en
speciell typ av transportproteiner och kan på så sätt sänka koncentrationen av glukos i blod
mätt genom en sänkning av HbA1c. Transportproteinerna för glukos som blockeras av
dapagliflozin är strukturellt och funktionellt besläktade med de glukostransporterande
proteinerna som ombesörjer absorptionen av glukos från tarmlumen till epitelcellerna
(enterocyterna).
(Källa: Nature Rev. Endocr.; 6: 531, 2010.)
***************************************************************************
30
(2,5p) Beskriv premisserna för absorptionen av glukos från tarmlumen till
epitelcellerna samt den vidare transporten från epitelcellerna till blodbanan. Redogör
också i detalj för hur glukostransporten molekylärt medieras i tarmen.
Svar: Glukos absorberas från tarmlumen in i enterocyterna mot en
koncentrationsgradient genom sekundär aktiv transport tillsammans med natriumjoner
(symport) m.h.a. proteinet SGLT1. Den drivande gradienten av natriumjoner skapas
m.h.a. ett Na+/K+- ATPas lokaliserat till basalmembranet; Na+/K+- ATPaset pumpar ut
tre Na-joner i utbyte mot två K-joner som transporteras in i cellen. Från endocyterna till
blodbanan (v. portae) transporteras glukos med en koncentrationsgradient genom
faciliterad diffusion m.h.a. proteinet GLUT2.
16
***************************************************************************
En av de substanser som inledningsvis nämndes och som inte uppvisar någon återabsorption i
njuren var kreatinin. Kreatinin är en liten molekyl som bildas spontant (icke enzymatiskt) i
muskulaturen från två olika närbesläktade molekyler. Vid olika kliniska frågeställningar
mäter man kreatinin i blod, som ett mått på njurfunktion, samt i urinen, som ett mått på
muskelmassa och dygnsurin.
***************************************************************************
31
(2p) Redogör för bildningen (samtliga substrat och produkter med utgångspunkt från
vanliga aminosyror) av de två molekylerna som i muskulatur kan sönderfalla till
kreatinin. Ett muskelspecifikt enzym är involverat i bildningen av slutprodukten. Vilket
är enzymet och vad indikerar ökande halter av enzymet?
Svar: Gly + Arg ! ornitin + guanidinoacetat; guanidinoacetat + SAM ! kreatin +
SAH. Export av kreatin från levern till muskulaturen. I muskulatur: kreatin + ATP !
kreatinfosfat + ADP (enzymnamn: kreatinkinas). Kreatinfosfat är en liten energidepå i
muskulaturen som snabbt kan utnyttjas genom substratfosforylering; källan räcker ca
fem till åtta sekunder för att underhålla muskelarbete. Nivåerna av kreatinkinas stiger i
blod vid muskelskada.
***************************************************************************
Ökande halter av glutamin i blodet förekommer bland annat vid fasta och ”svält”, som resultat
av en ökad proteolys. Njuren är som inledningsvis nämnts ett glukoneogenetiskt organ vars
relativa betydelse successivt ökar med tidslängden för svältperioden. Vid metabol acidos
kommer mängden av glutamin som metaboliseras av njuren att öka beroende på bland annat
en reducerad kvävehantering i levern.
***************************************************************************
32
(2,5p) Redogör med angivande av samtliga substrat, produkter och enzym samt
coenzym för hur metabolismen av glutamin i njuren kan bidra till eliminationen av
vätejoner och därigenom till att minska acidosen.
Svar: Glutamin [+ H2O] ! glutamat + NH3 (enzym: glutaminas), glutamat + NAD+ !
!-ketoglutarat + NH3 + NADH + H+ (enzymnamn: glutamatdehydrogenas). De två
ammoniakmolekylerna som bildas kommer att binda till vätejoner och därmed minska
acidosen eftersom ammoniumjonerna ej kan återabsorberas från primärurinen.
33
(2p) Beskriv kortfattat varför en längre faste- eller svältperiod, liksom
underbehandlad diabetes typ1, kan leda till metabol acidos. Den kortfattade
beskrivningen skall innehålla namnet på några nyckelenzymer och processer som
påverkas i detta sammanhang samt namnet på den/de produkt/produkter som förorsakar
acidosen.
17
Svar: Under de angivna omständigheterna kommer nivåerna av insulin successivt falla,
eller vara för låga (underbehandlad dibetes typ1), varvid insulins hämmande effekt på
det hormonkänsliga lipaset, CAT1/CPT1 och det mitokondriella HMG-CoAsyntaset
minskar upphör. Den minskade hämningen leder till ökad lipolys i fettväven, ökad betaoxidation av fettsyror i levermitokondrierna och till ökad syntes av sura ketonkroppar
[acetoacetat och 3-hydroxybutyrat].
***************************************************************************
Man räknar med att den största risken för att utveckla typ1-diabetes (T1D) beror på ärftliga
faktorer i DNA:t. Det finns ett större antal DNA-varianter i den så kallade HLA-regionen som
utgör den största risken av att drabbas. HLA-regionens gener kodar för immunopresenterande
ämnen som bestämmer benägenheten för att vårt immunförsvar ska reagera på kroppsegna
celler som till exempel "-cellerna i bukspottkörteln.
***************************************************************************
34
(3p) Typ 1 diabetes (T1D) kan liknas vid en autoimmun sjukdom där betacellerna i
bukspottskörteln dör framförallt via apoptos, men också via nekros. Hur kan man
morfologiskt särskilja en apoptotisk från en nekrotisk cell?
Vid typ 1 diabetes reagerar T-lymfocyter på de kroppsegna betacellerna och inducerar
apoptos av dessa. Detta är ett exempel på hur apoptos initieras av en yttre faktor.
Beskriv översiktligt hur apoptos av en "-cell initieras efter interaktion med en Tlymfocyt.
Svar: En nekrotisk cell sväller och går sönder och cellens innehåll släpps ut, kopplat till
inflammation. En apoptotisk cell krymper med intakt cellmembran, kärnan kondenseras
och den fagocyteras. T-lymfocyten binder till "-cellen via cellytemolekyler (Fas). Detta
medför rekrytering av ytterligare proteiner till komplexet, samt ett prokaspas. Klyvning
av det första prokaspaset medför en kaskadaktivering av proteaser som sedan utför
klyvningar av proteiner.
***************************************************************************
Det finns en koppling mellan virusinfektioner, exempelvis enterovirus och utvecklandet av
typ1-diabetes. Man har bland annat sett att vissa virusinfektioner är vanligare hos prediabetiker och nydiagnostiserade diabetiker. IFIH1-genen kodar för ett protein som är
inblandat i vårt försvar mot virusinfektioner och fungerar som en slags receptor för viralt
RNA.
***************************************************************************
35
(1p) En genvariant av IFIH1 medför att proteinet det kodar för kommer att sakna sin
helikasaktivitet. Vilken uppgift har ett helikas?
Svar: Ett helikas separerar dubbelsträngat DNA (eller RNA).
18