Transcript Hedgehog-hämmare vid basalcellscancer.tryck.indd

■■ klinik & vetenskap översikt
Ny lovande behandling av
avancerad basalcellscancer
Maria Wolodarski, specialist
i onkologi, onkologiska klini­
ken, Radiumhemmet
[email protected]
Jan Lapins , med dr, överläkare,
dermatologiska kliniken
Johan Hansson , docent, över­
läkare, onkologiska kliniken,
­Radiumhemmet; alla, Karolinska
universitetssjukhuset, Solna
Basalcellscancer, även kallat basaliom, är den vanligaste cancerformen i huden. I Sverige drabbas över 35 000 personer varje år. Antalet fall per år ökar kontinuerligt, vilket medför ökade
krav på sjukvården [1]. Ökningen har setts sedan 1970-talet [2],
och beror sannolikt dels på stigande ålder i populationen med
större ackumulerad solskada, dels på ändrade solvanor.
Basalcellscancer är en typ av hudcancer som växer mycket
långsamt. Den har vanligen inte förmåga att bilda dottertumörer (endast ca 1:1 000 tumörer metastaserar) [3] eller orsaka
död, men kan förstöra vävnaden där den växer med stora, svårläkta sår som följd. Sjukdomen är sällsynt hos ungdomar och
medelålders personer. Risken att få basalcellscancer ökar med
stigande ålder, och medelåldern vid insjuknandet är 70 år. 15
procent av befolkningen beräknas utveckla basalcellscancer
före 75 års ålder. Tumören är lika vanlig bland kvinnor som
bland män. Många patienter får mer än en basalcellscancer. Förekomsten varierar geografiskt, med högst incidens i södra
Sverige. Tumörerna är vanligast förekommande på huvudet
och halsen, speciellt i ansiktet och på öronen där exponeringen
för solens UV-strålar är som störst [1].
Den vanligaste histologiska typen är den lågaggressiva, nod­
u­lära formen, följt av den medelaggressiva infiltrativa formen.
Mer ovanlig är basalcellscancer med ett diffust och mycket
svåravgränsat ärrliknande växtsätt, s k morfea-basalcellscancer. Ytligt växande (superficiell) basalcellscancer är den vanligast förekommande typen på bål och extremiteter.
Flertalet fall excideras utan svårigheter. Minimalt destruktiva behandlingstekniker med skrapning och frysning med flytande kväve kan användas vid mindre och väl definierad basalcellscancer. Ofta behövs dock mer avancerade operationer som
kräver rekonstruktiv kirurgi. Det gäller speciellt vid större basalcellscancer med infiltrativt växtsätt, särskilt på öron, kring
ögon och på näsan. Lokala recidiv förekommer i inte obetydlig
utsträckning. Reexcision löser uppgiften i de flesta fall. Oftast
blir ärren obetydliga, men det förekommer att vävnadsdefekten är vanprydande med kosmetiska/psykosociala men för patienten. Ibland krävs excisioner med peroperativ histopatologisk kontroll i flera seanser, s k Mohs’ kirurgi, för att på ett vävnadssparande sätt uppnå radikalitet. Detta gäller särskilt efter
recidiv på näsan och vid ögonnära basalcellscancer.
Det finns också icke kirurgiska behandlingar med topikala
substanser. Lokal behandling med imikvimod (Aldara) uppreglerar immunaktiviteten kraftigt kring tumören och krymper den [4]. Fotodynamisk behandling utnyttjar absorption av
alfa-aminolevulinsyra (ALA) i tumörvävnaden, vilken metaboliseras till protoporfyrin IX och leder till selektivt hög fototoxisk aktivitet i tumören, som sedan belyses med starkt ljus
[4]. I ett litet antal fall växer basalcellscancern på ett sådant sätt
att tumören inte längre är åtkomlig för kirurgi. Den kan då ofta
886
■■ patientfall 1
Fall 1 gäller en 62-årig man
som haft recidiverande basal­
cellscancer, typ II, på skalpen
sedan 1990-talet. Mannen har
opererats upprepade gånger
med stora excisioner och täck­
ande delhudstransplantat.
År 2003 planerade man för
Mohs’ kirurgi, men ingreppet
skulle bli mycket omfattande
och patienten ville skjuta på
operationen. I stället gavs
imikvimodkräm (Aldara)
som preoperativ adjuvant
behandling. Behandlingen var
framgångsrikt, med regress av
tumör och sårbildning.
Patienten valde därefter att
fortsätta att avvakta med ytter­
ligare kirurgi. Han behandlades
med kyrettage och kryoterapi i
flera omgångar.
Patientens tillstånd diskutera­
des på multidiciplinär konfe­
rens på Karolinska sjukhuset,
Solna. I första hand diskute­
rades excision av stora delar
av skalpen med transplantat
eller strålbehandling, vilket
patienten avböjde. Patienten
reagerade dock alltmer negativt
på Aldara­behandlingen. Han
fick påtagliga lokala symtom,
och även allmänsymtom och
nedsatt humör. Behandlingen
blev alltmer ohållbar eftersom
den påverkade patientens
livskvalitet negativt. Patienten
hade trots sin stora lokalt avancerade basalcellscancer gott
allmäntillstånd.
I juli 2011 inkluderades patienten i STEVIE-studien och
påbörjade behandling med
Patienten i juli 2011 (överst),
inför starten av behandling
med vismodegib, och i februari
2012 (nederst).
Foto: Medicinsk bild, Karolinska universitetssjukhuset.
Hedgehog-­
hämmare
Citera som: Läkartidningen. 2013;110:CAEC
­vismodegib 150 mg × 1. I början
av november var skalpen i stort
sett läkt och för ögat fri från
basalcellscancer, bortsett från
en smärre krusta i ena laterala
kanten, vilken inte längre kunde
observeras i februari 2012. Pa­
tienten behandlades fortfaran­
de i mars 2013. Han upplevde
då inga allvarliga biverkningar
bortsett från nattlig vadkramp,
som kuperades väl med kinin.
behandlas med radioterapi. Recidiv efter strålbehandling är
mycket svårbemästrade [5].
Ögonnära basalcellscancer kan växa in i ögonhålan. Den kräver då mycket komplicerad kirurgi och kan leda till förlust av
ögat/synen. Ett mindre antal patienter får ständigt nya basaliom. Det kan bero på svårt solskadad hud eller ärftliga genetiska
defekter, t ex basalcellsnevussyndrom (Gorlins syndrom) [6]. I
regel är varje enskild tumör åtkomlig för behandling, men patienterna kan drabbas av multipla tumörer som leder till »ki■■ sammanfattat
Basalcellscancer (basaliom) är
den vanligaste cancerformen i
huden. Den ökar kontinuerligt,
vilket medför ökade krav på
sjukvården.
Merparten excideras utan svår­
ighet, ett fåtal kräver rekonstruk­
tiv kirurgi, och vid enstaka tillfäl­
len krävs även strålbehandling.
Ett litet antal basaliom meta­
staserar eller är så svårt lokali­
serade att varken komplicerad
omfattande kirurgi eller strålbe­
handling kan uppnå resultat.
Ny terapi för basalcellscancer
har prövats i studier. Behand­
lingen bygger på att den s k
Sonic hedgehog-signalerings­
kaskaden är muterad i tumörcel­
ler. Läkemedlet kallas hedge­
hog-hämmare.
Onkologiska kliniken vid Karo­
linska universitetssjukhuset
­deltar i en studie av hedge­
hog-hämmare, och hittills har
mycket goda resultat iakttagits.
läkartidningen nr 17–18 2013 volym 110
■■ klinik & vetenskap översikt
■ Hedgehog-signaleringskaskaden
Inaktiv
Aktiv
Patched
Patched
SMO
Hh
SMO
Hip
Hip
Fused
Fused
SUFU
SUFU
GLI
GLI
GLI
✱
Målgener
Målgener
Figur 1. Hedgehog-signaleringskaskaden i normala fall.
(Figur: Typoform/Original utlånat av Roche).
rurgisk utmattning«, dvs de har svårt att orka med kirurgi i den
omfattning som behövs. I mycket sällsynta fall ses metastaserande basalcellscancer. Det är extremt ovanligt, totalt ca 300
fall har rapporterats i litteraturen [7]. De vanligaste metastaslokalerna är lymfkörtlar, lungor, lever och skelett [8]. När
metastasering väl inträffat kan överlevnaden hos vissa patienter vara kort, och standardbehandling saknas.
Ny målriktad terapi prövas i studier
För de olika svårbemästrade varianterna av basalcellscancer
har det hittills inte funnits någon bra behandling. För flera cancertyper har målriktade terapier utvecklats som utnyttjar
kunskaper om störningar i signalvägar som är viktiga för tumörernas tillväxt. Detta gäller inte minst för melanom, där en muterad signalväg är mycket vanlig (RAS-RAF-MAPK). Blockering av denna signalväg ger bra behandlingseffekt vid metasta-
serad sjukdom [9, 10]. Ny målriktad terapi för basalcellscancer
har nyligen prövats i studier. Behandlingen bygger på att den s k
Sonic hedgehog-signaleringskaskaden är muterad i tumörceller. Signaleringskaskaden finns hos alla djur, från bananfluga
till män­niska, och är extremt viktig under fosterutvecklingen
(11). Hos männsikan är förändringar i signaleringskaskaden i
vuxen ålder förknippat med cancerutveckling, t ex vid basalcells-, bröst-, kolon- och pankreascancer.
Normalt fungerar kaskaden så att hedgehog-liganden i extracellulärrummet binder till Pathced (PTCH1), en transmembranreceptor på cellytan. När detta sker bortfaller den
inhibitoriska effekten av PTCH1 på Smoothened (SMO), ett
transmembranprotein som tillhör G-proteinreceptorfamiljen. Signaltransduktion via SMO stimuleras, vilket via en serie av interagerande proteiner, bl a »suppressor of fused«
(SUFU) leder till aktivering av GLI-transkriptionsfaktorer
och aktivering av hedgehog-målgener, av vilka många är involverade i proliferation, överlevnad och differentiering (Figur 1). Det är sedan tidigare känt att det finns nedärvda mutationer (s k germline) i Sonic hedgehog signaleringskaskaden
hos personer med Gorlins syndrom (hereditärt basalcellsnevussyndrom). Hos dessa individer finns ärftliga mutationer i
PTCH1-genen som leder till ligandoberoende aktivering av
SMO och därmed ökad aktivitet i kaskaden [12].
Nyligen har molekylära och genetiska studier visat att nästan
alla sporadiska basaliom även har förvärvade mutationer i denna kaskad [13, 14]. Två mutationer som vanligen återfinns i basalcellscancer resulterar i antingen inaktivering av PTCH1 eller aktivering av SMO-proteinet. I båda fallen leder det till
okontrollerad aktivering av Sonic hedgehog-signaleringskaskaden, trots avsaknad av hedgehog-liganden [15]. Utveckling av
läkemedel som påverkar Sonic hedgehog-signaleringskaskaden
har gjort det möjligt att behandla personer med avancerad eller
metastaserande basalcellscancer. Vismodegib är en liten antagonistisk molekyl som verkar genom att binda till och inhibera
SMO och därmed förhindra nedströms signalering. Flera stu-
■■ patientfall 2
Trots antibiotikaprofylax har patienten upp­
repade gånger utvecklat sårinfektioner efter
ingrepp. Varje enskild lesion bedömdes i
sig vara åtkomlig för kirurgi, men ytterligare
ett 30-tal basaliom krävde behandlig, och
patienten hade svårt att orka med de många
ingreppen. Han drabbades av s k kirurgisk
utmattning. Strålbehandling övervägdes
som alternativ, men bedömdes inte lämplig
pga ett stort antal spridda lesioner som
skulle innebära mycket stora strålfält.
Patienten började med vismodegib 150
läkartidningen nr 17–18 2013 volym 110
Foto: Medicinsk bild, Karolinska universitetssjukhuset.
Fall 2 gäller en 57-årig tidigare frisk man
som år 2007 fick svårläkta sår på ryggen.
Han behandlades via primärvården med
antibiotika. Under 2009 hade patienten
kontakt med hudklinik och man konstate­
rade då multifokal basalcellscancer, med
multipla lesioner spridda över huvud, hals,
bål och övre extremiteter.
Patienten lades in på hudkliniken för
att man skulle kunna behandla multipla
tumörer samtidigt. Hög SR föranledde
­hematologisk utredning. Mb Waldenström
diagnostiserades, vilken möjligen (genom
immundefekt) varit predisponerande faktor
i utveckling av multipla hudtumörer. Sedan
dess har man successivt behandlat ytterli­
gare ett stort antal basaliom med kyrettage,
kryoterapi och excisioner.
Patientens bål och rygg i oktober 2011, inför starten av behandling med Vismodegib (till
vänster), och efter behandling i mars 2012 (till höger).
mg × 1 i oktober 2011. Redan efter den första
4-veckorscykeln sågs resultat i form av sår­
läkning och minskning av tumörerna.
Patienten hade inga påtagliga biverkning­
ar utöver lättare vadkramp, som inte påver­
kade hans livskvalitet nämnvärt. I slutet av
mars 2012 valde han ändå, trots ytterligare
förbättring, att dra sig ur studien. Redan i
slutet av maj 2012 kunde man observera att
den större basalcellscancern proximalt på
ryggen visade tendens till att återkomma.
887
■■ klinik & vetenskap översikt
dier med vismodegib har påvisat effekt mot basalcellscancer. I
en fas I-studie sågs terapieffekter vid både metastaserad och
lokalt avancerad basalcellscancer, med objektiva tumörsvar
hos 55 procent av tumörerna [16]. Flera efterföljande fas II-studier har gjorts där har man studerat vismodegib både vid Gorlins syndrom och vid avancerad basalcellscancer.I en dubbelblindad placebokontrollerad studie av patienter med Gorlins
syndrom undersöktes dels om vismodegib kunde förhindra
uppkomsten av ny basalcellscancer, dels om det kunde ge en
minskning av basalcellscancer som redan uppkommit. Läkemedlets säkerhet/tolerabilitet studerades också.
Man fann att vismodegib både förhindrade uppkomsten av
ny basalcellscancer (patienter som behandlades med vismodegib utvecklade fem gånger färre basaliom jämfört med placebogruppen), och signifikant minskade storleken på basalcellscancer som fanns vid behandlingens början. Dock avslutade 28
procent av patienterna behandlingen innan den planerade
18-månadersbehandlingen genomförts pga biverkningar som
smakförändring, muskelkramp, viktminskning, håravfall och
depression. När vismodegib satts ut försvann biverkningarna
helt men basalcellscancern återkom [17].
I en fas II-multicenterstudie ingick patienter med avancerad basalcellscancer, lokalt avancerad basalcellscancer och
metastaserad basalcellscancer. I studien undersöktes effekten av vismodegib på lokalt avancerad basalcellscancer och
metastaserad basalcellscancer avseende responsfrekvens,
duration av tumörsvar, progressionsfri överlevnad (och lokalt
avancerad basalcellscancer), om påvisbar mikroskopisk basalcellscancer i biopsi efter avslutad behandling. Vismodegib
minskade signifikant både lokalt avancerad basalcellscancer
och metastaserad basalcellscancer. Medianen för progressionsfri överlevnad var 9,5 månader, och hos 66 procent av patienterna fanns ingen kvarvarande basalcellscancer i biopsimaterialet [18]. De positiva resultaten är av stor betydelse. För
dessa patientgrupper finns obesvarade medicinska behov, och
det saknas andra verksamma behandlingar.
Stor orandomiserad studie av hedgehog-hämmare
För att erbjuda fler patienter möjlighet till behandling med
vismodegib, och för att ytterligare dokumentera effekten av
och säkerheten hos läkemedlet, har en stor orandomiserad internationell studie initierats, STEVIE (SafeTy Events in VIsmodEgib). Studien inkluderar patienter med lokalt avancerad
icke resekabel eller metastaserande basalcellscancer, samt
patienter med Gorlin-syndrom. STEVIE startade 2011, den
första patienten inkluderades i Stockholm i juni 2011, och i
mitten av mars 2013 hade nästan 800 patienter inkluderats i
världen. Deltagarna behandlas med 1 tablett vismodegib (150
mg) dagligen tills man antingen ser progress av sjukdomen,
uttalad toxicitet eller att patienten av annan orsak drar sig ur
Refe rense r
1. Basal Cell Carcinoma in Sweden
2004–2008. Stockholm: Socialstyrelsen; 2010.
2. Wallberg P, Skog E. The incidence
of basal cell carcinoma in an area
of Stockholm County during the
period 1971–1980. Acta Derm Venereol. 1991;71(2):134-7.
3. von Domarus H, Stevens PJ. Metastatic basal cell carcinoma. Report of five cases and review of 170
cases in the literature. J Am Acad
Dermatol. 1984;10:1043–106.
4. Smith V, Walton S. Treatment of
facial Basal cell carcinoma: a review. J Skin Cancer. E-pub 27 april
2011.
5. Weinstock MA, Still JM. Assessing
current treatment options for patients with severe/advanced basal
cell carcinoma. Semin Cutan Med
888
Surg. 2011;30:10-3.
6. Tom WL, Hurley MY, Oliver DS, et
al. Features of basal cell carcinomas in basal cell nevus syndrome.
Am J Med Genet. 2011;155:2098–
104.
7. Ting PT, Kasper R, Arlette JP.
­Metastatic basal cell carcinoma:
report of two cases and literature
review. J Cutan Med Surg. 2005;
9(1):10-5.
8. Ducic Y, Marra DE. Metastatic
basal cell carcinoma. Am J Otolaryngol. 2011;32(6):455-8.
9. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB,
et al. Inhibition of mutated,
­activated BRAF in metastatic
­melanoma. N Engl J Med. 2010;
363(9):809-19.
10. Chapman PB, Hauschild A, Robert
C, et al. Improved survival with
vemurafenib in melanoma with
»Biologisk forskning har lett fram till
en ny och unik riktad terapi för patienter
med allvarlig basalcellscancer,
där det tidigare funnits begränsade
­behandlingsmöjligheter.«
studien. STEVIE planeras fortgå tills vismodegib finns tillgängligt kommersiellt i respektive land. I Sverige pågår STEVIE i Stockholm och Lund. Vid kliniken för onkologi, Karolinska universitetssjukhuset, har 14 patienter inkluderats och
man har sett goda behandlingsresultat hos nästan alla.
Vi har således hittills sett utmärkta resultat av behandling
med vismodegib hos patienter med basalcellscancer, med eller
utan Gorlins syndrom, där egentligen ingen alternativ behandling funnits. Dock förekommer biverkningar som gör att en del
patienter slutar med behandlingen. Detta har väckt frågan om
man kanske ska ge intermittent behandling i cykler, med uppehåll mellan behandlingsperioderna, vilket skulle kunna medföra att läkemedlet tolereras under längre tid. Ännu har dock
endast kontinuerlig behandling studerats. Flera koncept för
nya studier är därför aktuella. Förhoppningsvis kan de leda
fram till kunskap om optimalt användande av läkemedlet, hantering av biverkningar och till att resistensmekanismer på sikt
kan studeras. Dessutom är konceptet med hedgehog-hämmare
på basalcellscancer uppmuntrande inför studier på andra tumörer med aktiverad hedgehog-signalering.
Genombrott för biologisk forskning
Det är tydligt att behandling med hedgehog-hämmare som vismodegib innebär ett genombrott. Biologisk forskning har lett
fram till en ny och unik riktad terapi för patienter med allvarlig
basalcellscancer, där det tidigare funnits begränsade behandlingsmöjligheter. Det har också återspeglats i tillströmningen
av patienter. Sedan studien startade i juni 2011 har det internationellt, bortsett från USA, inkluderats betydligt fler patienter
än beräknat. Dessutom blev läkemedlet i slutet av januari 2012
godkänt i USA för behandling av avancerad basalcellscancer
under handelsnamnet Erivedge. Även i Sverige gick rekryteringen av patienter snabbt i början, och vi hoppas kunna fortsätta behandla patienter inom ramen för denna studie fram
tills läkemedlet registreras även här.
n Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Maria Wolodarski
är medprövare i klinisk prövning av vismodegib (STEVIE) samt har
deltagit vid prövarmöte för studien i Paris, 2011. Johan Hansson är
prövare i STEVIE.
BRAF V600E mutation. N Engl J
Med. 2011; 364(26):2507-16.
11. Ingham PW, McMahon AP. Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles.
Genes Dev. 2001;15:3059-87.
12. Johnson RL, Rothman AL, Xie J,
et al. Human homolog of patched, a
candidate gene for the basal cell
nevus syndrome. Science;1996;
272:1668-71.
13. Gailani MR, Ståhle-Bäckdahl M,
Leffell DJ, et al. The role of the
human homologue of Drosophila
patched in sporadic basal cell carcinomas. Nat Genet. 1996;14:78-81.
14. Aszterbaum M, Rothman A, Johnson RL, et al.Identification of mutations in the human PATCHED
gene in sporadic basal cell carcinomas and in patients with the basal
cell nevus syndrome. J Invest Der-
matol. 1998;110:885-8.
15. Xie J, Murone M, Luoh SM, et al.
Activating Smoothened mutations
in sporadic basal-cell carcinoma.
Nature. 1998;391:90-2.
16. Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin
CM, et al. Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal­cell carcinoma. N Engl J Med.
2009;361:1164-72.
17. Tang JY, Epstein EH, et al. Inhibiting the hedgehog pathway in patients with basal-cell naevus syndrome. N Engl J Med. 2012;366:
2180-8.
18. Sekulic A, Migden MR, et al. Efficacy and safety of vismodegib in
advanced basal-cell carcinoma. N
Engl J Med. 2012;366: 2171-9.
läkartidningen nr 17–18 2013 volym 110