Transcript Styret for det industrielle rettsvern

NO9800015
02) UTLEGNINGSSKRIFT
(i9) NO
(5i) Int Cl 6
di) 178106
en) B
C 07 C 237/46, A 61 K 49/04
NORGE
Styret for det industrielle rettsvern
(21)
(22)
(24)
(41)
(44)
Søknadsnr
Inng. dag
Løpedag
Alm. tilgj.
UUegningsdato
871474
08.04.87
01.08.86
08.04.87
16.10.95
(86) Int. inng. dag og
seknadsnummcr
(85) Videreføringsdag
(30) Prioritet
01.08.86, PCT/US86/01590
08.04.87
09.08.85, US, 764274
(74) Fullmektig
Cook Imaging Corp, 925 South Curry Pike, Bloomington, IN 47401, US
Milos Sovak, Rancho Santa Fe, CA, US
Ramachandran Ranganathan, San Diego, CA, US
Dag Dawes, Bryn & Aarflot AS, Oslo
(54) Benevnelse
2,4,6-trijod-isoftalamider og kontrastmedier inneholdende disse
(71) Patentsøker
(72) Oppfinner
(56) Anførte publikasjoner
NO C 129093, US 4250113, US 4547357
(57) Sammendrag
Nye ikke-joniske kontrastmedier fremstilles effektivt
fra alminnelige tilgjengelige joniske kontrastmedier eller
ikke-joderte forstadier. Spesielt anvendes polyhydroksyhalogen-hydrokarboner med trijodsubstituerte acylamidobenzosyrer i vandige svakt basiske medier for selektivt å substituere
amidonitrogenet, etterfulgt av aktivering av karboksylgruppen
for amiddannelse.
29-23
178106
Denne oppfinnelse vedrører kontrastmidlene 5-(N-2,3dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)-isoftalamid og 5-(N-2,3dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trij od-N-metyl-N'-(1,3,4trihydroksy-treo-but-2-yl)-isoftalamid, en kontrastmediumformulering inneholdende disse, og forbindelsen 5-(Nacetamido)-2,4,6-trij od-N-(2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2hydroksyetyl)-isoftalamid som et utgangsmateriale for
fremstilling derav.
Medisinsk billeddannelse med røntgenstråler avhenger i stor
grad av de radiografiske kontrastmedier (CM). Et ideelt CM utviklet for å blande seg med kroppsvæskene bør være økonomisk
akseptabelt, kjemisk stabilt, meget vannløselig, lett injiserbart
og biologisk inert. Tidligere kjente CM, generelt basert på
salter av derivatiserte trijoderte benzenrester tilfredsstiller
de fire første kriterier, men de induserer uheldige kliniske
virkninger. Slik toksisitet stammer fra deres jonisitet, løsningshyperosmolalitet vis-a-vis kroppsvæskene og kjemotoksisitet,
hvilket viser deres relativt høye hydrofobisitet.
Ikke-joniske, mindre hyperosmolale, mindre hydrofobe, men
dyrere forbindelser foreligger, hvorav Iohexol/Iopamidol/Metrizamid brukes klinisk i De Forente Stater. Metrizamid lider av
hydrolytisk ustabilitet, og må derfor fordeles i frysetørket
form og rekonstitueres før bruk. Løsninger av noen andre ikkejoniske,stabile CM har imidlertid høyere osmolalitet og kan således gi smerter ved injeksjon i arteriene. Andre forbindelser
er, ikke vedvarende vannløselige ved høyere konsentrasjoner. Alle
nåværende ikke-joniske CM, selv om de er mindre giftige enn de
tidligere kjente, er meget dyrere.
Til tross for det store antall forbindelser som er blitt
fremstilt, er det følgelig en betydelig interesse for å produsere
et ikke-jonisk CM som er både farmakologisk og økonomisk forbedret
Av denne grunn er det vesentlig at når ringen er blitt jodert,
må de etterfølgende trinn være få og gi høye utbytter. Videre
bør det joderte substrat, samt reaktanten som anvendes far ytterligere funksjonalisering, være billige.
178106
Det foreligger utstrakt patentlitteratur vedrørende ikkeioniske kontrastmedier og deres fremstillingsmetoder. Se
spesielt U.S. patentnr. 4.364.921; 4.341.756; 4.250.113;
4.021.481; 4.001.323; 3.702.866; 3.701.771; og 3.622.616. Se
også "Radiocontrast Agents", volume 73 of the Handbook of
Experimental Pharmacology, Springer, New York, 1985, som gir
en omfattende oversikt av området på publikasjonstidspunktet.
De ikke-ioniske kontrastmidler 5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trij od-N-(2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2 hydroksyetyl)-isoftalamid og 5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trij od-N-metyl-N'-(1,3,4-trihydroksy-treo-but2-yl)-isoftalamid fremstilles ved selektiv og effektiv
polyhydroksyalkylering av nitrogenet i 5-(N-acetaroido)-2,4,6tri j od-N- (2,3 -dihydroksypropyl) -N' - (2 -hydr.oksyety 1) isoftalamid med et polyhydroksyalkylhalogenid i et vandig
medium under svakt basiske betingelser. Den polyhydroksyalkylerte acylamidobenzosyre aktiveres så for dannelse av
funksjonaliserte benzamider. Alternativt kan en polyhydroksyalkylering utføres på fullstendig funksjonaliserte
benzamider fremstilt fra ioniske eller ikke-ioniske forstadier. Metodikkene gir en ny og effektiv syntetisk tilgang
til både kjente og nye ikke-ioniske kontrastmedier. Kombinasjonen av lav viskosistet og lav osmolalitet i produktene har
ikke vært oppnådd tidligere i et klinisk anvendelig kontrastmedium.
Fremgangsmåter er frembrakt for fremstilling av ikkeioniske kontrastmedier som anvender trijodpersubstituerte
acylomidobenzosyrer som utgangsmaterialer, fortrinnsvis tilgjengelig som et ionisk kontrastmedium. Fremgangsmåten medfører selektiv og effektiv alkylering av nitrogenet i
acylamidogruppen med et halogenhydrin under svakt basiske
betingelser i et vandig medium, etterfulgt av beskyttelse av
hydroksylgrupper, aktivering av benzosyregruppen og amidering
av den aktiverte benzosyregruppen. Beskyttelsesgruppene vil
deretter fjernes og gi sluttproduktet. Den syntetiske
strategi anvender lett tilgjengelige reagenser som for den
største del er billige og fører til høye utbytter av lett
178106
rensbare mellomprodukter og sluttprodukter.
Utgangsmaterialet er 5-(N-acetamido)-2,4,6-trijod-N-(2,3dihydroksypropyl)-N#-(2-hydroksyetyl)-isoftalamid.
Det følgende flyteskjema viser en syntetisk strategi.
TIB betyr trijodbenzen hvor den loddrette linje viser gruppen
i forbindelse med de horisontale linjer som er bundet i henholdsvis 1-, 3- og 5-stillingene. Tallene over pilene viser
reaksjonen, idet tegnforklaringen viser reagensene og
betingelsene for reaksjonen.
f CO 2 H
C0
(1)
TIB •• Y
TIB
4-
2H
Yi
NHCOR
(2)
-• C O X
TIB "-Y
2
(3)
4
•• C O 2 H
TIB
N(R 6 )COR 7
N(R 6 )COR 7
•+CONR8R9
C0NR° R*
(5)
TIB
TIB
4-N(R6)COR7
N(R )COR
178106
(1) Halogenhydrin med 2 til 5 karbonatomer og I til 4
hydroksygrupper; vandig base, pH 9-13, 60-100°C,
0,5-6 timer.
(2) AcZ, Z = klor eller AcO, hvor Ac er en acylgruppe
med fra 2 til 3 karbonatomer; tert.- amin, 50-80°C,
1-6 timer.
(3) G-Cl (G-uorganisk eller organisk acylgruppe); 5080°C; 0,25-3 timer.
(4) HNR 8 R 9 ; tert. - amin, 35-75°C.
(5) (a) OH"; (b) nøytralisering, blir til
surgjøring når acetonider foreligger.
TIB = 2,4,6-trijodbenzen
Hvert av trinnene skal nå betraktes i detalj. Utgangsforbindelsen vil være en acylamidotrijodsubstituert benzosyre,
hvor den andre substituenten er en karboksamidogruppe eller en
acylamidogruppe. Om ønskelig kan utgangsmaterialene være joniske
kontrastmedier eller deres joderte forstadier som er lette å
få kjøpt og billige. Slike forbindelser innbefatter derivater
av trijod-3,5-diaminobenzosyre, diatrizoat, 3,5-diacetamido-2,4,
6-trijodbenzosyre og metrizoat, N-monometylderivat av diatrizoat og derivater av 5-aminoisoftalsyre, jotalamat, 5-acetair.ido2,4,6-trijod— N-metylisoftalaminsyre; og joksatalaminsyre, 5acetamido-2,4,6-trijod— N-(2-hydroksyetyl)-isoftalaminsyre eller
dens umiddelbare forløper, den tilsvarende N-(2-acetoksyetyl)
forbindelsen. Skjønt generelt tilgjengelige joniske kontrastmedier foretrekkes som utgangsmaterialer, kan alle trijodbenzosyrederivatene som er substituert i 3 og 5 stillingene med amino- og
karboksygrupper med forskjellige anvendelige substituenter benyttes.
Fremgangsmåten skal nå beskrives i nærmere detalj. Det
første trinnet er omsetningen av den acylamidosubstituerte
trijodbenzosyre med et halogenhydrin med fra 2 til 5
karbonatomer, normalt 3 til 4 karbonatomer, spesielt et klorhydrin, særlig hvor klorgruppen er en primær eller sekundær
klorgruppe, idet det foreligger fra 1 til 4 oksygrupper, og i
det minste en av oksygruppene er hydroksy for å gi et vicinalt
178106
halogenhydrin. Reaksjonen vil utføres i vandig base, normalt
en basisk løsning med i det minste pH 9, generelt fra pH 9 til
pH 14, enda heller fra pH ca. 9,5 til pH 13,5. Støkiometriske
mengder av halogenhydrinet kan anvendes, normalt et lite overskudd som ikke overskrider to molaroverskudd, normalt ikke utover et molaroverskudd. pH opprettholdes under reaksjonsforløpet. Temperaturene vil normalt være minst ca. 45°C og
ikke overskride ca. 100°C, fortrinnsvis mellom 45°C og 95°C.
Reaksjonen utføres inntil den er fullstendig, hvilket kan kontrolleres ved TLC eller HPLC. Generelt kreves mindre enn 2
timer, ofte mindre enn 1 time. Et vandig medium anvendes som
kan, men ikke behøver, å ha koløsningsmidler. Da et vandig
medium er tilstrekkelig, vil koløsningsmidlet normalt ikke
anvendes.
Når reaksjonen er fullstendig behøver produktet ikke isoleres og renses, tvert imot kan mediet nøytraliseres til en svakt
sur pH, normalt fra ca. pH 4 til pH 6 og løsningsmidlene fjernes,
for eksempel destilleres azeotropt med et tilsvarende koløsningsmiddel, for eksempel pyridin eller toluen. Resten kan så
brukes direkte i det neste trinn.
Det neste trinn er beskyttelsestrinnet, hvor hydroksylgrupper vil omsettes med tilsvarende reagens som er stabilt under
reaksjonsbetingelsene i de neste påfølgende trinn. Da de neste
påfølgende trinn vil medføre sure reagenser, vil beskyttelsesgruppene være slike som vil kunne overleve de etterfølgende reaksjoner. Reagensene som anvendes for beskyttelsen vil selvfølgelig
være reaktive, slik at de reagerer med hydroksylgruppene og alle
tilgjengelige aminogrupper, ikke vil innvirke på karboksylgruppens reaksjoner til dannelse av et amid, og vil gjøre det
mulig å utvinne produktet lett fritt for beskyttelsesgruppene.
Da økonomiske hensyn er viktige for den syntetiske strategi, vil
normalt billige grupper anvendes. Imidlertid kunne andre grupper
brukes mindre effektivt og mindre økonomisk.
Av spesiell interesse er bruken av acylhalogenider og
acylanhydrider med fra 1 til 3, fortrinnsvis 2 karbonatomer,
spesielt eddiksyreanhydrid. Ved eddiksyreanhydrid kan anhydridet
tjene som løsningsmiddel og vil derfor foreligge i betydelig overskudd, og den foreliggende mengde vil normalt være minst ca. 2
til 3 ganger molart overskudd. Ved andre reagenser kan reagensene
178106
6
selv enten brukes som løsningsmiddel om egnet, eller et inert
løsningsmiddel kan anvendes så som acetonitril, etylacetat
eller diklorometan. I tillegg til anhydridet vil en aktiveringskatalysator anvendes, spesielt en tertiær aminoforbindelse,
særlig pyridin. Temperaturene vil være høyere enn romtemperatur,
generelt i området ca. 40-60°C, og reaksjonen vil normalt kreve
ca. 1-6 timer avhengig av det enkelte reagens og størrelsen på
reaksjonssatsen. Reaksjonsforløpet kan følges ved en tynnsjikt
kromotogjraf i (TLC).
Opparbeiding vil normalt medføre fjerning av løsningsmidler ved fordampning og azeotrop destillasjon etter behov.
Resten kan deretter oppløses i vann, og det vandige sjikt kan
ekstraheres med et vannublandbart polart organisk løsningsmiddel,
for eksempel en ester, gjerne etylacetat, i blanding med et
ikke-polart løsningsmiddel så som toluen. Det vandige sjikt
kan så surgjøres for å utfelle den hydroksybeskyttede benzosyre,
og fellingen oppløses i et organisk ekstraksjonsmiddel, gjerne
det samme organiske ekstraksjonsmiddel, og det organiske ekstraktet slått sammen. Produktet kan deretter isoleres på vanlig måte.
Den hydroksybeskyttede benzosyreforbindelse aktiveres
deretter, slik at det blir reaktivt med et alifatisk amin. Det
foreligger en rekke metoder for aktivering av karboksygruppene.
O-acylurea'er kan dannes ved å anvende karbodiimider eller
lignende. Aktive estere kan fremstilles såsom N-hydroksysuccinimid, 2-acyloksypyridyl, nitrofenyl, klorfenyl eller
lignende. Skjønt den spesielle måte hvorpå karboksylgruppen
aktiveres ikke er kritisk, er den foretrukne metode å fremstille acylkloridet som anvender et uorganisk eller organisk
syrehalogenid, spesielt et uorganisk syrehalogenid såsom
tionylklorid, sulfurylklorid, fosforpentaklorid eller
lignende. Av spesiell interesse er bruken av tionylklorid,
hvor tionylkloridet kan brukes som løsningsmiddel og kan foreligge i overskudd, normalt minst ca. 1-4 molar overskudd, og
reaktanten oppløses i tionylkloridet. Alternativt kan forbindelsen oppløses i et inert løsningsmiddel såsom diklormetan eller etylacetat og tionylklorid anvendes i et lite
overskudd, normalt 2-4 molar overskudd. Blandingen vil så
oppvarmes ved en høyere temperatur, generelt fra ca. 50-75"C i
tilstrekkelig tid til at reaksjonen forløper fullstendig,
178106
generelt ca. 0,25-3 timer. Reaksjonen kan følges med TLC.
Tionylkloridet og andre foreliggende løsningsmidler kan
deretter fjernes ved fordampning og tilsvarende azeotrop
destillasjon av resten for å fjerne alt resterende tionylklorid, og det resulterende produkt oppløses i et inert polart
organisk løsningsmiddel, for eksempel en ester, etterfulgt av
vasking med bikarbonat og tørking av det organiske sjiktet.
De aktiverte karbonyl- spesielt acylhalogenidet, kan
deretter kombineres i et inert organisk polart løsningsmiddel,
gjerne en eter eller et amid, enda heller dioksan eller dimetylacetamid, med en syrenøytraliserende forbindelse, gjerne en
tertiær aminoforbindelse, eller en blanding av et inert organisk
polart løsningsmiddel, fortrinnsvis aceton eller diklorometan
(som gir to faser) med vann i nærvær av en organisk base, fortrinnsvis et karbonat eller bikarbonat så som Na^CO,, I^CO^»
eller NaHCO,. Aminoforbindelsen kan være ammoniakk eller alkylamino med fra 1 til 4 karbonatomer som har fra 0 til 3, normalt
fra 0 til 2 hydroksygrupper, som kan være beskyttet eller ubeskyttet, - om beskyttet som etere, spesielt acetaler eller ketaler,
enda heller acetonid. Reaksjonen kan utføres under milde betingelser ved romtemperatur eller ved høyere temperatur, generelt
fra ca. 40-70°C til den er fullstendig, hvilket normalt vil kreve
ca. 0,5 timer og mindre enn 12 timer, normalt mindre enn 9 timer.
Opparbeidingen følger generelt den samme fremgangsmåte
som tidligere opparbeidinger ved at løsningsmidlene fordampes,
produktet oppløses i et passende polart organisk løsningsmiddel
og vaskes med vann med eller uten tilsatt natriumklorid. Det
organiske sjikt kan så tørkes og løsningsmidlet fjernes ved fordampning. I hvert tilfelle er isolasjonstrinnene vanlige.
Hydroksylgruppene kan så avbeskyttes ved å anvende et
basisk medium, normalt basisk alkanolisk medium, spesielt metanol,
idet pH er minst ca. 10 og hydroksylkonsentrasjonen er mindre enn
1 normal. reaksjonen kan utføres under milde betingelser, normalt
er romtemperatur tilfredsstillende, idet reaksjonen normalt er
fullstending på mindre enn ca. 2 timer. Flyktig materiale kan
så fjernes ved fordampning og resten nøytraliseres med vandig
syre, også under omgivelsesbetingelser. Hensiktsmessig kan en
pH på 1 til 2 anvendes for å fjerne acetonidfunksjonene når
slike foreligger. Om ønskelig kan produktet også renses videre
ved avsalting med en passende jonbytterharpiks.
178106
8
5-(2,3-dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trijod-N-(2,3dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)-isoftalamid (forbindelse
VIII i det eksperimentelle avsnitt) og 5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamido) -2,4,6-trij od-N-metyl-N'-(1,3,4-trihydroksytreo-but-2-yl)-isoftalamid (forbindelse XVIII i den eksperimentelle del) er funnet å ha utmerkede egenskaper med hensyn
til giftighet, vannløselighet, osmolalitet, stabilitet,
viskositet og lignende, faktorer som er særlig viktige i
angio- og urografi.
Det er også mulig å fremstille nye ikke-joniske polyolkontrastmidler ved å begynne med ikke-joderte forbindelser. For
eksempel kan et 5-amino-N-(mono eller poly)hydroksyalkyl-N'-(mono
eller poly)hydroksyalkyl-isoftalamid omsettes med en jodkilde
såsom KIC12 i en vandig syreløsning under oppvarming. I denne
og de andre forbindelser i denne rekkefølgen er substituentene
tilstede på benzenringen fortrinnsvis samme substituenter som
er angitt som foretrukne ovenfor. Produktet av denne første
reaksjon er et 5-amino-2,4,6-trijod- N-(mono eller poly)hydroksyalkyl-5'-(mono eller poly)hydroksyalkyl-isoftalamid.
Dette første mellomprodukt omsettes deretter med en
acyleringsforbindelse, fortrinnsvis et acylhalogenid eller acylanhydrid, helst et acylhalogenid så som acetylklorid og gir 5acylaminoderivatet. Dette derivat kan også fremstilles fra en
jonisk jodert forbindelse (for eksempel joksatalaminsyre) ved
å beskytte hydroksylene ved acetylering, ved å aktivere karboksylen,
spesielt med et acylhalogenid og ved å omsette med et tilsvarende
hydroksyalkylamin, spesielt l-amino-2,3-propandiol. Se eksempel
3 og 25 for detaljer i de tilsvarende reaksjoner. Dette derivatet
omsettes så med et epihalogenhydrin som forut beskrevet. En
foretrukket fremgangsmåte er å oppløse derivatet i 1,2-propandiol
inneholdende natriumbikarbonat og epikloryhydrin. Denne reaksjonen er gjerne avsluttet på ca. 1 time ved 90°C.
Et foretrukket utgangsmateriale er 5-amino-N-(2hydroksyetyl)-N'-(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid som er å få
kjøpt. Ved å utføre reaksjonene som er beskrevet ovenfor med
KIC1 2 , acetylkklorid og epiklorhydrin, får man 5-(2,3dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroksy-
178106
propyl)-N'-(2-hydroksyetyl)isoftalamid (forbindelse VIII) i
den eksperimentelle del, som også kan fremstilles ved de
tidligere beskrevne teknikker. Imidlertid gir denne spesielle
metoden den ønskede forbindelsen i bare tre trinn ut fra en i
handelen tilgjengelig kilde.
Under fremstillingen av foreliggende forbindelser ifølge
oppfinnelsen er en forbedret fremgangsmåte for alkylering av
acylamidobenzenforbindelser oppdaget. De tidligere kjente har
typisk vist at alkyleringen av slike forbindelser med et alkyleringsmiddel så som et alkylklorid eller et epiklorhydrin har
krevet nærvær av en svak organisk base så som trietylamin eller
en sterk organisk base så som natriummetoksyd. Det er oppdaget
at haye utbytter av alkylerte produkter kan oppnåes ved å utføre
reaksjonen i nærvær av natriumbikarbonat. Typisk oppløses acylamidobenzenf orbindelsen gjennom alkohol, typisk en alkohol inneholdende 2 til 4 karbonatomer og 1 til 3 hydroksygrupper så som
1,2-propandiol, og omsettes med alkyleringsmidlet så som epiklorhydrin i nærvær av natriumbikarbonat. Reaksjonen er spesielt
egnet for overføring av acetamidoforbindelser i de tilsvarende
N-(2,3-dihydroksypropyl)acetamidoforbindelser.
Natriumbikarbonatet foreligger typisk i overskudd for
å sikre oppfangning av all syre som dannes i alkyleringsreaksjonen.
Eksempel 37 i de følgende eksempler angir et fullstendig eksempel
på denne reaksjonen innbefattende tider, temperaturer og molarforhold.
De foreliggende forbindelser kan brukes som kontrastmedier for angiografi, urografi og opakdannelse av kroppsrom.
Disse nye forbindelser er egnet som opakgjørende forbindelser i alle områder av anvendelse av vannløselige ikkejoniske røntgenkontrastmidler, spesielt for intravasal, subaraknoid og forskjellige lokale anvendelser, for hvilke nåværende
tilgjengelige ikke-joniske kontrastmidler anvendes.
De foreliggende forbindelser kan formuleres ifølge vanlige
teknikker ved å bruke farmasøytisk akseptable organiske eller
uorganiske bærersubstanser som er egnet for parenteral eller
enteral applikasjon for administrering til en pasient. Vanlig
farmasøytisk akseptable bærere omfatter, men er ikke begrenset
til vann, saltløsning, alkoholer, vegetabilske oljer, polyetylenglykoler, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, parafin-
178106
olje, fettsyre mono- og diglyserider, pentaerytritol- fettsyreestere, hydroksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, talkum osv.
Andre additiver som er vanlig i galenisk farmasi omfatter stabilisatorer så som natriumEDTAat, kalsiumdinatriumEDTAat, fysiologisk fordragelige buffere, natriumklorid osv.
For parenteral applikasjon er anvendelige løsninger
oljeaktige eller vandige løsninger samt suspensjoner eller
emulsjoner.
For intravenøs administrering vil de foreliggende forbindelser~normalt brukes i et vandig medium hvor konsentrasjonen
vil være ca. 15 til 80 volumprosent, idet det aktive middel
pr. enhetsdose er ca. 1 til 80 g, normalt 20 til 70 g.
Foretrukken konsentrasjon i vandige medier vil generelt
være fra ca. 50-400 mg I/ml, fortrinnsvis ca. 100-400 mg I/ml,
med doser som går fra 5 til 500 ml.
De følgende eksempler er gitt som illustrasjon.
EKSPERIMENTELT
Eksempel 1.
Alkylering av joksatalaminsyre
5-Acetamido-2,4,6-trijod- N-(2-hydroksyetyl)isoftalamirisyre (I) til:
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6,-trijod -N.-(2hydroksyetyl)-isoftalaminsyre (II)
Til joksytalaminsyre (161g), 0,25 mol) satte man
1 N natriumhydroksyd (250ml) og justerte pH med 5 N NaOH til
10,5-10,6 ved 85-90°C. 3-klor-l,2-propandiol (30,41g, 0,275 mol)
ble tilsatt og pH rejustert til 10,5-10,6 med 5N NaOH, etterfulgt av videre tilsetninger ved 1 time (2,76, 0,025 mol) og ved
2 timer (2,76g, 0,025 mol). Reaksjonen var fullstendig ved
2,5 time ved TLC.
Iseddik (5ml) ble tilsatt til pH 5, løsningsmidlene ble
fordampet og resten azeotropt destillert med toluen (150ml)
som ga 294g av en blanding som ble brukt uten produktisolering
i det neste trinn.
11
178106
Eksempel 2. Acetylering av N-alkylert
ioksitalaroinsvre
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6,-trijod —N-(2hydroksyetyl)-isoftalaminsyre (II) til:
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod —N-(2acetoksyetyl)-isoftalaminsyre (III)
Den rå blanding (290g) fra trinn en, inneholdende
tittelforbindelsen (250mmol) ble oppslemmet i eddiksyreanhydrid
(500ml) og pyridin (19,76g, 250mmol) og mekanisk ved 65°C.
Ifølge TDC var acetyleringen ferdig etter 3 timer.
Eddiksyreanhydridet og eddiksyren ble fordampet, og
resten azeotropt destillert med toluen (100ml x 2 ) . Resten ble
oppløst i mettet vandig natriumbikarbonat (500ml) og etylacetat
(200ml). Sjiktene ble adskilt, og bikarbonatsjiktet re-ekstrahert
med etylacetat (200ml x 2 ) . Det vandige sjikt ble syregjort med
konsentrert saltsyre til pH 0-1 som ga en hvit felling som ble
ekstrahert med etylacetat (3x200ml). De organiske ekstrakter
ble slått sammen og vasket med saltvann (100ml) og tørket over
MgSO 4 . Fjerning av løsningsmidlet ga 206g av produktet (III)
som et hvitt skum (97% utbytte).
Eksempel 3. Acylklorid dannelse av N-alkylert,
acetylert ioksitalaminsvre
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-—N-(2acetoksyetyl)-isoftalaminsyre (III) til: .
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-tri jod---N-(2acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV)
Tittelforbindelsen (III) (250g, 243mmol) ble oppløst i
tionylklorid (400ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 60-65°C
i 1 time til den var ferdig (ifølge TLC). Tionylkloridet ble
fordampet på en rotasjonsfordamper, og resten azeotropt destillert
med acetylacetat (250ml x 2 ) , produktet oppløst i - etylacetat
(400ml), ekstrahert med vandig mettet bikarbonat (150ml x 2) og
tørket over MgSO 4 , hvilket ga 202g av et gråhvitt skum (96%
utbytte).
12
178106
Eksempel 4. Amidering av alkylert, acetylert
ioksitalaminsvreklorid med trans-dioksepan
(beskyttet aminotreitol)
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til:
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-2
acetoksyetyl-N'-(trans-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3dioksepan-5-yl)-isoftalamid (V)
Tittelforbindelsen (86,25g, lOOmmol) ble oppløst i
dimetylacatamid (200ml) som var tilsatt trietylamin (13,9ml,
lOOmmol) og trans-5-amino-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan
(19,3g, 120mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur
i 8 timer til den var ferdig (ifølge TLC). Løsningsmidlet ble
fordampet i vakuum og resten oppløst i etylacetat (200ml).
Løsningen ble vasket med vann (3x50ml) og saltvann (2x50ml).
Tørking (MgSO 4 ) etterfulgt av løsningsmiddelfjerning ga
produktet (V) (96g) som et gråhvitt skum (97% utbytte).
Eksempel 5. Avbeskyttelse av alkylert acetylert
ioksitalaminsyre aroidert med trans-dioksepan
til aminotreitolderivat
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2acetoksyetyl) -N ' - (t_ra_ns-2, 2-dimetyl-6-hydroksy-l, 3dioksepan-5-yl)-isoftalamid (V) til:
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2hydroksyetyl)-N'-(l,3,4-trihydroksy-treo-but-2-yl)isoftalamid (VI)
Tittelforbindelsen (V) (4,94g, 5mmol) ble oppløst i
metanol (20ml), pH ble justert til 12-13 med 5N natriumhydroksyd
og blandingen ble rørt i 1 time ved 25°C for å oppnå fullstendig deacetylering (ifølge TLC). Etter fordampning til
tørrhet ble 15ml O,1N HC1 tilsatt (til pH 1-1,5), løsningen
rørt 30 minutter ved 25°C for å oppnå produktet (ifølge HPLC)
som etter fordampning av syre og gjenoppløsning i vann ble
avsaltet med AG-501 blandet sjikt jonebytteharpiks. Løsningen
ble avfarvet med beinkull og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum
for å oppnå produktet (VI) som et hvitt pulver (3,2g) (78% utbytte) .
13
178106
Eksempel 6. AinidPrina av alkylert, acetylert
ioksitalaminsyre med 3-ainino-1.2-propandiol
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod>- N-(2acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til:
5-(N-2/3-Diacetoksypropylacetamido)-2f 4,6-tri jodr—N-( 2acetoksyetyl)-N'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid
(VII)
Tittelforbindelsen (IV) (86,25g, lOOmmol) ble oppløst
i dimetylacetamid (200ml) som er blitt tilsatt trietylamin
(13,9g, lOOmmol) og 3-amino-l,2-propandiol
(10,93g, 12 0mmol).
Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer til den var
ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og
produktet oppløst i tetrahydrofuran (75ml) og fordelt med
vann mettet med natriumklorid. Det organiske ekstrakt ble
vasket med saltvann: IN saltsyre (9:1, 50ml x 2) etterfulgt
av saltvann: vann (1:1) (50ml x 2) og til slutt saltvann (40ml x
1 ) . Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO, og løsningsmidlet ble fjernet og ga 80,6g av produktet (VII) som et gråhvitt skum (87,9% utbytte).
Eksempel 7.
Avbeskyttelse av alkylert, acetylert
ioksitalaminsyre amidert med
3-amino-l.2-propandiol
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2acetoksyetyl)-N'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid
(VII) til:
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N(2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)isoftalamid (VIII)
Tillelforbindelsen (VII) (9,17g, lOmmol) ble oppløst
i metanol (20ml), pH justert til 13 med 5N natriumhydroksyd
og rørt ved romtemperatur i 30 minutter for å oppnå fullstendig deacetylering (ifølge TLC og HPLC). Løsningen ble
nøytralisert ved Dowex 50 H + harpiks og inndampet og ga 7,8g
av et gråhvitt skum (99% utbytte). Produktet ble oppløst i
vann og avfarget med beinkull. Fjerning av løsningsmidlet ga
produktet (VIII) som et hvitt skum (6,3g) (80% utbytte).
NMR: (1H, 80 MHz, DMSO-d6): 8,6 (2 H, bred multiPlet,
carbamoyl N - H ) ; 4,9-4,0 (5 H, bred singlet, utskiftbar,
178106
hydroksylprotoner); 4,1-2,8 (14 H, multiplet, protoner på
karbon med nitrogen- og hydroksylfunksjoner); 2,25 og 1,8
(3 H, par av singleter, acetanilidmetylprotoner),
TLC: kiselgel 70:30 CHCl3:MeOH: r_f (acetylert forbindelse VII) 0,84; _rf (produktforbindelse VIII) 0,20.
HPLC: aminopropyl Alltech, 10(j, 31ml/min 87% acetonitril/vann.
rf: 6,1 og 7,5 for to isomerer.
Elementær analyse: beregnet for C , Q H 2 4 I 3 N 3 ° 8 H 2 O :
C,26,71; 41,3,26; 1,47,05; N,5,19%; Funnet: C,26,45, H,3,30;
1,46,71; 11,4,80%.
ALTERNATIV SYNTESE AV FORBINDELSE (VIII)
Trinn 1.
Alkvlerina av ioksitalaminsvre
5-Acetamido-2,4,6-trijod- N-(2-hydroksyetyl)isoftalaminsyre (I) til:
5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N-( 2hydroksyetyl)-isoftalaminsyre (II)
Til ioksitalaminsyren (161g, 0,25mol) satte man 1 N
natriumhydroksyd (250ml) etterfulgt av kalsiumhydroksyd
(13,4g, 0,181mol) og oppvarmet suspensjonen til 90?C. 1-kloro2,3-propandiol (37,3g, 0,338mol) ble tilsatt over 2 timer.
Reaksjonen var ferdig ved 2,5 timer ifølge TLC.
Konsentrert saltsyre ble tilsatt inntil pH 5,0, løsningsmidlene ble fordampet og resten azeotropt destillert med
eddiksyre (200ml), hvilket ga en blanding som ble brukt uten
produktisolering i det neste trinn.
Trinn 2. Acetylering av N-alkylert
ioksitalaminsyre
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N-( 2hydroksyetyl)-isoftalaminsyre (II) til:
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2acetoksyetyl)-isoftalaminsyre (III)
Den rå blanding fra trinn 1 inneholdende tittelforbindelsen (II) (185g, 0,25mol), ble blandet med pyridin
(19,76g, 0,25mol) og eddiksyreanhydrid (240ml, 2,54mol) ble
tilsatt mens temperaturen ble holdt på 70°C.
Ifølge TLC var
15
178106
acetyleringen ferdig etter 3 timer.
Eddiksyreanhydridet og addiksyren ble for det meste
fordampet, og resten ble oppløst i vann (250ml). Den vandige
blandingen ble vasket med butylacetat (50mlx3) og deretter surgjort med konsentrert saltsyre til pH 0 til 1, hvilket ga en
hvit felling som ble ekstrahert med diklorometan (3x200ml).
De organiske ekstrakter ble slått sammen, løsningsmidlet
fjernet og erstattet med 1,2-dikloroetan (350ml). Delvis
fjerning av løsningsmidlet ga en viskuøs løsning som var tørr
nok for k-lorering (inneholdende produkt i 93% utbytte).
Trinn 3.
Acylkloriddannelse av N-alkylert,
acetvlert isoksitalaminsyre
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2acetoksyetyl)-isoftalaminsyre (III) til:
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4r6-trijod - N-(2acetoksyetyl-isoftalaminsyreklorid
(IV)
Tittelforbindelsen (III) (205g, 0,243mol) i 1,2-dikloretan (totalvolum 250ml) ble blandet med tionylklorid (53,2ml,
0,79mol) ved 70°C, og reaksjonsblandingen holdt på 70°C i 2
timer til den var ferdig (ifølge TLC). Løsningsmidlene ble
fordampet på en rotasjonsfordamper, og resten azeotropt destillert
med 1,2-dikloretan (100ml x 2 ) . Produktet ble oppløst i 1,2dikloretan (200ml), vasket med vandig mettet bikarbonat (150ml
x 1) og løsningsmidlet fjernet, hvilket ga en viskuøs løsning
(inneholdende produktet IV i 96% utbytte).
Trinn 4. Amidering av 3-(N-2-acetoksyetyl)-karbomoyl-5(N-2,3-diacetoksypropyl)-acetyl-amino-2,4,6trijodbenzoylklorid (IV) med 3-propan-l,2-diol til:
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N-(2acetoksyetyl)-N'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid
(VII)
Tittelforbindelsen (IV) (240g, 0,27mol) i 1,2-dikloretan (totalvolum 160ml) ble fortynnet med aceton (270ml) og
satt til en blanding av 3-amino-l,2-propandiol (30,4g, 0,334mol),
vann (65ml) og natriumbikarbonat (23,4g, 0,278m°D.
Blandingen
ble oppvarmet ved 55°C i 8 timer, da TLC viste at reaksjonen
178106
hadde forløpt fullstendig. Vann (500ml) ble tilsatt og løsningen
ble ekstrahert med 1,2-dikloretan inneholdende 15 volumprosent
aceton (2 x 40ml). Det vandige sjikt ble saltet med natriumsulfat (140g) og ekstrahert med en blanding av diklorometan:npropanol (9:1, 300ml). Diklorometanet ble fjernet ved atmosfæretrykk, n-propanol (300ml) ble tilsatt og løsningen ble
konsentrert til et volum på 250ml. Denne løsningen ble behandlet
med Dowex-50-H+ harpiks for å fjerne overskuddet 3-amino-l,2propandiol, og løsningen ble behandlet med beinkull natten over
under tilbakeløp . Beinkullet ble fjernet og filtratet ble befridd
for løsningsmiddel, hvilket ga et gråhvitt skum (VII) (220g).
TLC:
metanol).
(kiselgel, 90% kloroform/10%
RF (IV): 0,78 og 0,70.
RF (V): 0,28.
Trinn 5. Deacetylering av 5-(N-2,3-diacetoksypropyl)acetamido)-2,4,6-trijodo-N-(2-acetoksyetyl)-N'-(2,3dihydroksypropyl)-isoftalamin (VII) til:
5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2hydroksyetyl)-N'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamin
(VIII)
Produktet fra den foregående amideringsreaksjon (V)
(220g) ble oppløst i metanol (450ml) og 1M natriummetoksyd
i metanol (50ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 30 minutter,
hvorunder metylacetat ble fjernet som en azeotrop med metanol.
Sluttløsningen ble nøytralisert til pH 7,0 ved tilsetning av
Dowex-50-H+. Løsningen ble befridd for løsningsmiddel og ga
(VIII) som et gråhvitt skum (184g, 0,232mol) (utbytte.- 84%
fra det tilsvarende syreklorid). En vandig løsning av (VIII)
(0,5mol) ble beinkullbehandlet (5%vektprosent) ved 80°C i 4
timer, filtrert, vann fjernet og produktet omkrystallisert fra
5% vandig etanol, hvilket ga 87% (VIII) 99,2% rent. (Analytiske
data: se eksempel 7 ) .
Eksempel 8.
Amidering av alkylert, acetylert
ioksitalaminsyreklorid med dietanolamin
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N-( 2acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid
(IV) til:
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N,Nbis-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-hydroksyetyl)-isoftalamid
(IX)
178106
Tittelforbindelsen (IV) (4,31g, 5mmol) ble oppløst i
dimetylacetamid (10ml) og trietylamin (0,7ml, 5mmol) og dietanolamin (0,79g, 7,5mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble
holdt på romtemperatur i 8 timer til den var ferdig ifølge TLC.
Etter inndampning av løsningsmidlet i vakuum ble resten fordelt
mellom tetrahydrofuran (50ml) og saltvann (50ml). Det organiske sjikt ble vasket med saltvann: kons. HC1 (9:1, 15ml x 1)
etterfulgt av 75% mettet saltvann (20ml x 3 ) . De organiske
ekstrakter ble tørket over MgSO 4 og løsningsmidlet fjernet,
hvilket ga. 4,5g av et gråhvitt skum (94% utbytte). Materialet
ble avbeskyttet som beskrevet i eksempel 7 og avsaltet på
blandet sjikt harpiks (AG-501) som ga 4,2g sluttprodukt (IX).
Eksempel 9.
Amidering av alkylert, acetylert
ioksitalaminsyreklorid med serinol
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til:
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N(1,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)isoftalamid (X)
Til løsningen av tittelforbindelsen (IV) (12,3g, 14,3mmol)
i diraetylacetamid (54ml) satte man trietylamin (2,0ml; 14,3mmol)
og serinol (l,56g, 17,2mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved
romtemperatur i 8 timer til den var ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og til resten satte man tetrahydrofuran (20ml) og saltvann (20ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med tetrahydrofuran (2 x 10ml). Det organiske sjikt ble
tørket (MgSO.) og fjerning av løsningsmidlet ga et gråhvitt
fast stoff (ll,45g) som ble deacetylert som beskrevet i eksempel
38. Avsalting av råproduktet på Dowex blandet sjikt harpiks
(AG-501) etterfulgt av avfarging med beinkull og inndampning
ga produktet (X) (10,lg) (77% utbytte).
Eksempel 10.
Alkylering av natriumiotalamat
5-Acetamido-2,4,6-trijod- N-metylisoftalaminsyre
(XI) til:
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2f4,6-trijod— Nmetylisoftalaminsyre (XII)
Natriumiotalamat (XI)< (146g, 229,5mmol) ble oppløst i
178106
IN natriumhydroksyd (380ml) etterfulgt av tilsetning (over 30
minutter) av 3-klor-l, 2-propandiol (28,75ml, 344mmol), pH ble
justert med 5N NaOH til 11,5-12,0. Blandingen ble brakt til 85°C
og rørt i 2 timer til den var ferdig ifølge TLC. PH ble justert
til 6-7 med konsentrert saltsyre og vannet fjernet på en fordamper. Resten ble azeotropt destillert med toluen (100ml x 1)
og ga 215g (innbefattet uorganiske salter) av et gråhvitt
produkt (XII) som uten isolering ble acetylert i den neste
reaksjon.
Eksempel 11.
Acetylerinq av den alkylerte
iotalaminsyre
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- Nmetylisoftalaminsyreklorid (XII) til:
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- Nmetylisoftalaminsyre (XIII)
Til råproduktet (XII) (215g) fra eksempel 10 satte man
pyridin (25ml) etterfulgt av eddiksyreanhydrid (400ml) idet
temperaturen ble holdt under 50°C. Blandingen ble oppvarmet
ved 50°C i 1 time og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum.
Resten ble fordampet sammen med toluen (2 x 100ml) og oppløst
i en blanding av etylacetat (300ml) og vandig natriumbikarbonat
(750ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat
(2 x 200ml) og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 0,5.
Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 300ml) og det
samlede organiske sjikt ble vasket med vann (2 x 100ml) og
saltvann (2 x 50ml) og tørket (MgSCO. Fjerning av løsningsmidlet ga produktet (XIII), et lysegult skum (163g) (92% utbytte
fra natriumjotalamat (XI)).
Eksempel 12. Acylklorering av den alkylerte,
acetylerte iotalaminsvre
5-(N-2,3-Diacetoksypropylamido)-2,4,6-trijod- Nmetylisoftalaminsyre (XIII) til:
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- Nmetylisoftalaminsyreklorid (XIV)
Produktet (XIII) fra eksempel 11 (163g, 0,21mol)
ble oppløst i tionylklorid (500ml), rørt og tilbakeløpskokt
i 1 time, hvoretter TLC viste at reaksjonen var ferdig.
Tionyl-
178106
klorid ble destillert fra ved 50-60°C ved 100 Torr og resten
tørket ved medinndampning med etylacetat (2 x 100ml). Det
gråhvite skumaktige produkt ble oppløst i etylacetat (700ml),
vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (4 x 200ml) og
saltvann (2 x 250ml). Det organiske sjiktet ble tørket (MgSO 4 )
og løsningsmidlet fjernet for å gi produktet (XIV) som et
gråhvitt skum (143,3g) som representerte 79 % utbytte regnet i
forhold til gotalaminsyre.
Eksempel 13. Amidering av kloridet av den
alkylerte. acetylerte iotalaminsvre
med cis-dioksepan
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido-2,4,6-trijod- Nmetylisoftalaminsyreklorid (XIV) til:
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N(cis-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan-5-yl)-N'metylisoftalamid (XV)
Tittelforbindelsen (XIV) (lOg, 12,65mmol) ble oppløst
i dimetylacetamid (25ml) som ble tilsatt trietylamin (1,8ml,
12,65mmol) og cis-5-amino-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan
(2,44g, 15,2mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i
8 timer, hvoretter reaksjonen var ferdig. Løsningsmidlet ble
fjernet i vakuum og resten ble oppløst i
etylacetat (50ml).
Løsningen ble vasket med vann (3 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml).
Tørking (MgSO,) etterfulgt av løsningsmiddelfjerning ga produktet
(XV) som et gråhvitt skum.
Eksempel 14.
Avbeskyttelse av alkylert, acetylert
iotalaminsyre amidert med cis-dioksepan
til D,L-aminoerytritolderivat
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N(cis-2/2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan-5-yl)-Ntmetylisoftalamid (XV) til:
5-(N-2f3-Dihydroksypropylacetamido)-2, 4,6-trijod- Nmetyl-N'-(l,3,4-trihydroksy-erytro-but-2-yl)isoftalamid (XVI)
Til en løsning av tittelforbindelsen (XV) (7,9g, 8,63mmol)
i metanol (30ml) satte man 5N NaOH til pH 13.
Ifølge TLC var
deacetyleringen ferdig etter 30 minutter ved 24°C.
Løsningen ble
20
178106
behandlet med Dowex 50 H+ harpiks og løsningsmidlet ble fjernet
på en roterende fordamper og ga 6,78g skum (96% utbytte), som
ble oppløst i H 2 0 (30ml). IN HC1 (3ml) ble tilsatt og blandingen
rørt i 1 time ved 25°C. Løsningsmidlene ble fjernet på en
roterende fordamper og den gjenværende syre fjernet med Dowex
blandingssjiktharpiks (AG-501). Beinkullbehandling og inndampning ga 5,9g produkt (XVI) som et hvitt skum (5,9g) (86%
utbytte).
Eksempel 15.
Amidering av alkylert, acetylert
iotalaminsyreJclorid med
beskyttet D,L-aminotreitol
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- Nmetylisoftalaminsyreklorid (XIV) til:
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4f6-trijod- N(trans-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l, 3-dioksepari-5-yl)-N'metylisoftalamid (XVII)
Til løsningen av tittelforbindelsen (XIV) (llg, 13,9mmol)
i dimetylacetamid (25ml) satte man trimetylamin (l,9ml), 13,9mmol)
og trans-5-amino-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan (2,69g,
16,7mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 8
timer til den var ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlet ble fjernet
i vakuum og resten oppløst i etylacetat (50ml). Løsningen ble
vasket med vann (3 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml). Tørking
(MgSO.) etterfulgt av løsningsmiddelfjerning ga produktet (XVII)
som et lyst gult skum.
Eksempel 16. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert
iotalaminsvre amidert med
trans-dioksepan til D,L-aminotreitolderivatet
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— litt rans-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan-5-yl)-N'metylisoftalamid (XVII) til:
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod—Nmetyl-N'-(1,3/4-trihydroksy-treo-but-2-yl)isoftalamid (XVIII
Pil en løsning av tittelforbindelsen (XVII) (4,5g,
4,92mmol) i metanol (15ml) satte man 5N NaOH til pH 13.
Ifølge
TLC var diacetyleringen ferdig etter 30 minutter ved 24°C.
21
178106
Løsningen ble behandlet med Dowex 50 H+ harpiks og løsningsmidlet
fjernet på en roterende fordamper som ga 4,30g skum, som ble oppløst i H 2 O (30ml). IN HC1 (30ml) ble tilsatt og løsningen rørt i
1 time ved 25°C. Løsningsmidlet ble fjernet på en roterende
fordamper og den gjenværende syre fjernet med Dowex blandingssjiktharpiks (AG-501). Beinkullbehandling og inndampning ga
produktet (XVIII) som et hvitt skum (3,6g) (93% utbytte).
Eksempel 17.
Alkylering av metrizonsyre med
klorpropandiol
3-Acetam£do-5-(N-metylacetamido)2,4,6-trijodbenzosyre
(XIX) til:
3-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-5-(Nmetylacetamido)-2,4,6-trijodbenzosyre (XX)
Tittelforbindelsen (XIX) som natriumsalt (15g, 23,lmmol)
ble oppløst i 100ml vann som ble tilsatt 5N natriumhydroksyd til
pH 12-13. 3-klor-l,2propandiol (2,81g, 25,4mmol) ble tilsatt
dråpevis over 15 minutter, og pH justert til 12-13 med ytterligere
5N natriumhydroksyd. Etter 1,5 timer ved 50-60°C viste reaksjonsblandingen seg å være ferdig ved TLC; 2N HCl ble tilsatt
ved medinndampning med pyridin. Det resulterende skumaktige
produkt (XX) som veide 26,lg og inneholdt uorganisk salt,ble
brukt direkte i eksempel 18.
Eksempel 18: Acetylering av N-alkylert
metrizonsyre
3-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijodbenzosyre (XX) til:
3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4/6-trijodbenzosyre (XXI)
Råproduktet (26,lg) fremstilt i eksempel 17 ble oppslemmet i eddiksyreanhydrid (26,2ml, 277mmol) som også var blitt
tilsatt pyridin (25ml). Etter røring ved 50°C i 1 time var
reaksjonen ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlene ble fjernet i_
vakuum og resten ble medinndampet med toluen (2 x 20ml) og oppløst i en blanding av etylacetat (100ml) og vandig natriumbikarbonat (100ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25ml) og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 0,5.
22
178106
Blandingen ble ekstrahert med etylacetat inneholdende 10% tetrahydrofuran (3 x 50ml), og de samlede organiske sjiktene ble
vasket med vann (2 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml) og tørket
(MgSO 4 ).
Fjerning av løsningsmidlet ga produktet (XXI) som et
gråhvitt fast stoff (17,5g) (96% utbytte i forhold til metrizonsyre).
Eksempel 19. Acylklorering av acetylert,
alkylert metrizonsyre
3-(N-2,3-Biacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijodbenzosyre
(XXI) til:
3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijodobenzoylklorid (XXII)
Tittelforbindelsen (XXI) (15g, 19,lmmol) ble oppslemmet i tionylklorid (4 0ml) og oppvarmet til tilbakeløp
under røring. Etter 1 time viste TLC at reaksjonen var ferdig.
Tionylklorid ble destillert vekk i vakuum. Etter oppløsning
i 40ml kloroform og ekstraksjon sed 40ml mettet bikarbonat,
vasking med vann og saltvann, ble det organiske sjiktet
tørket over MgSO 4 , filtrert og løsningsmidlet ifindampet på
en Rotavap og ga produktet (XXII) (14,6g) (95% utbytte) som
et gult fast stoff. Smeltepunkt 145-150°C (spaltning).
Eksempel 20.
Amidering av metrizonsyreklorid
(tidligere acetylert og alkylert) med
trans-dioksepan
3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijodobenzoylklorid (XXII) til:
3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(trans-2,2-dimetyl-6hydroksy-l,3-dioksepan-5-yl-benzamid (XXIII)
Tittelforbindelsen (XXII) (8g, 9,94 mmol) ble oppløst
i dimetylacetamid (20ml) og denne løsningen ble tilsatt trietylamin (l,4ml, 9,96mmol) og trans-5-amino-2,2-dimetyl-6-hydroksy1,3-dioksepan (l,9g, ll,9mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt
ved romtemperatur i 8 timer, hvorved reaksjonsblandingen var
ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og
resten oppløst i diklorometan (40ml). Løsningen ble vasket med
vann (3 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml). Tørking (MgSO.j etter-
23
178106
fulgt av løsningsmiddelfjerning ga produktet (XXIII) som et gult
skum (9,20g) (99% utbytte).
Eksempel 21.
Avbeskyttelse av alkylert
metrizonsyre med trans-dioksepan til
D,L-aminotreitolderivatet
3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijod -N-(trans-2,2-dimety1-6hydroksy-1,3-dioksepan-5-yl)-benzamid (XXIII) til:
3-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4, 6-trijod -N-(1,3,4-trihydroksy-treo-but2-yl)-benzainid (XXIV)
Tittelforbindelsen (XXIII) (5g, 5,38mmol) ble oppløst
i 23ml metanol, og 2,7ml 0,2M natriumhydroksyd i metanol ble
tilsatt. Etter 1,5 time ble løsningen inndampet til tørrhet
(4,3g, 94% utbytte), som ble tilsatt 13ml vann og 0,025ml
konsentrert HC1 (0,3mmol). Etter 2 timers røring ble løsningen
nøytralisert med 1,6ml 1 N natriumhydroksyd og avsaltet på en
blandingsjikt AG-501 jonebytterharpiks, hvilket ga produktet
(XXIV) som et gråhvitt faststoff (3,27g) (75% utbytte).
Eksempel 22. Alkylering og etterfølgende
acetylering av diatrizonsyre
3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzosyre
(diatrizonsyre)
(XXV) til:
3, 5-bis-(N-2,3,-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6trijodobenzosyre (XXVI)
Diatrizonsyre (XXV) (205,6g, 0,33mol) ble oppløst i
6,45N vandig natriumhydroksyd (160ml). Løsningen ble oppvarmet
til 45°C og under mekanisk røring ble 3-klor-l,2-propandiol
(77,9g, 0,7mol) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 45°C i 5 timer og så nøytralisert til pH 7,0 med tilsetning av konsentrert saltsyre (2,4ml)
Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved 50°C og resten ble
tørket ved azeotrop destillasjon med pyridin (3 x 150ml). Til
det resulterende hvite skum (345g) tilsatte man pyridin (100ml,
l,27mol) og eddiksyreanhydrid (260ml, 2,76mol) under kjøling
for å holde temperaturen på 40°C. Blandingen ble varmet ved
40°C i 1 time og deretter behandlet med vann (100ml) under is-
178106
kjøling i 30 minutter. Løsningen ble fortynnet med vann (500ml)
og ekstrahert med en blanding av etylacetat/toluen (1:3)
(4 x 200ml). Det vandige sjikt ble surgjort til pH 0-1 med
konsentrert saltsyre, produktet tatt opp i etylacetat (500ml)
og den organiske løsning ble vasket med 10% natriumklorid
(5 x 300ml) etterfulgt av saltvann (2 x 100ml). Tørking (MgSO4)
etterfulgt av løsningsmiddelfjerning ga produktet (XXVI) som
et hvitt skum (260g) (85% utbytte fra diatrizonsyre) (XXV).
Eksempel 23;
Amidering av alkylert, acetylert
ioksitalaminsvreklorid med dietanolamin
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til:
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2y4y 6-trijod - N-Nbis-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-acetoksyetyl)-isoftalamid
(XXVII)
(Henvises også til eksempel 8)
Til en løsning av (IV) (4,31g, 5mmol) i dioksan (10ml)
og vann (2ml) satte man fast kaliumkarbonat (0,691g, 5mmol),
dietanolamin (0,790g, 7,5mmol) og blandingen ble oppvarmet til
50-55°C i 2-3 timer, hvorved reaksjonen var ferdig ifølge TLC.
Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom tetrahydrofuran
(50ml) og saltvann (50ml), og sjiktene ble skilt. Det organiske
sjiktet ble vasket med saltvann: kons. HC1 (9:1, 15ml x 1 ) ,
etterfulgt av 75% mettet saltvann (20ml x 3 ) . THF ekstraktene
ble tørket over MgSO. og løsningsmidlet ble fjernet, hvilket
ga 4,2g (XXVII) (90% utbytte).
Eksempel 24: Avbeskyttelse av alkylert, acetylert
ioksitalaminsyre amidert med, dietanolamin
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N,Nbis-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-acetoksyetyl)-isoftalamid
(XXVII) til:
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N,Nbis-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-hydroksyetyl)-isoftalamid
(IX)
En løsning av (XXVII) (3,8g, 4,lmmol) i metanol (20ml)
ble behandlet med natriummetoksyd (1M i metanol, 2ml) ved 25°C.
Det dannede metylacetat ble kontinuerlig destillert av i vakuum.
25
178106
Etter 30 minutter ble løsningen nøytralisert med Dowex 50H+ harpiks
og løsningsmidlet fjernet og ga (IX) (2,85g, 87% utbytte).
Eksempel 25:
Amidering av alkylert, acetylert
ioksitalaminsvreklorid med
3-N-metylamino-l,2-propandiol
5-(N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-( 2acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til:
5-(N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- Nmetyl-N-(-2,3-dihydroksypropyl) -N' -( 2-a ce tok sy etyl ) isoftalamid (XXVIII)
Kloridet (IV) (43,13g, 50mmol) ble oppløst i en blanding
av aceton (70ml) og vann (20ml), natriumbikarbonat (4,20g, 50mmol)
og 3-(N-metyl)-amino-l,2-propandiol (5,78g, 55mmol).
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 4 timer,
så helt i vann (400ml) og 1,2-dikloretan (50ml), hvilket ga
to sjikt. 1,2-dikloretansjiktet ble tilbake-ekstrahert med
vann (50ml x 1 ) . Vannfritt natriumsulfat (200g) ble satt til
de kombinerte vandige ekstrakter, som ble ekstrahert med diklorometan (250ml x 1 ) . Fordampning av løsningsmidlet ga 35,5g av
et hvitt fast stoff (XXVIII) (77% utbytte).
Eksempel 26; Avbeskyttelse av alkylert, acetylert
ioksitalaminsvre amidert med
3-N-metyl-l,2-propandiol
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N,N(metyl-2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-acetoksyetyl)isoftalamid (XXVIII) til:
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-Nmetyl-N-(2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)isoftalamid (XXIX)
Tittelforbindelsen (XXVIII) (0,8g, 0,86mmol) ble oppløst
i metanol (lml) som ble tilsatt 0,5ml IN natriummetoksydløsning ved 25°C ved røring. Metylacetatet som oppsto ble
destillert av kontinuerlig. Etter 30 minutter ble blandingen
nøytralisert med Dowex 50 H+ harpiks og inndampet og ga 0,677g
av et fast stoff (XXIX) (98% utbytte).
178106
Eksempel 27. Amidering av alkylert, acetylert
ioksitalaminsyreklorid med
3-amino-l,2-propandiol
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-( 2acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til:
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2/4,6-trijod- N(2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-acetoksyetyl)isoftalamid (VII)
(Henvisning også til eksempel 7, alternativ syntese).
-Tittelforbindelsen (IV) (240g, 0,27mmol) i 1,2-dikloroetan (totalvolum 160ml) ble fortynnet med aceton (270ml) og satt
til en blanding av 3-amino-l,2-propandiol (30,4g, 0,334mmol)
vann (65ml) og natriumbikarbonat (23,4g, 0,278mmol). Blandingen
ble oppvarmet til 55°C i 8 timer, hvoretter TLC viste at reaksjonen var ferdig. Vann (500ml) ble tilsatt og løsningen ble
ekstrahert med 1,2-dikloretan (2 x 40ml) inneholdende 15 volumprosent aceton. Det vandige sjikt ble saltet med natriumsulfat
(140g) og ekstrahert med en blanding av diklorometan: n-propanol
(9:1, 300ml). Diklorometanet ble destillert fra, n-propanol (300ml)
ble tilsatt, løsningen konsentrert til 250ml og behandlet med
Dowex 50-H+ harpiks, og beinkullbehandlet i 6 timer under tilbakeløp. Filtrering og løsningsmiddelfjerning ga (VII) (220g, 86%
utbytte).
Eksempel 28.
Avbeskyttelse av alkylert, acetylert
ioksitalaminsyre amidert med
3-amino-l,2-propandiol
5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N(2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-acetoksyetyl)isoftalamid (VII) til:
5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod.*- N(2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)isoftalamid (VIII)
(Henvisning også til eksempel 7, alternativ syntese).
Produktet fra den foregående amideringsreaksjon (VII)
(220g) ble oppløst i metanol (450ml) og 1M natriummetoksyd i
metanol (50ml) ble tilsatt.
Løsningen ble rørt i 30 minutter,
mens metylacetat kontinuerlig ble fjernet i vakuum, deretter
nøytralisert til pH 7,0 med Dowex-50-H+.
Løsningsmiddelfjerning
27
178106
et fast stoff (VIII) (184g, 0,232mol) (utbytte: 84% fra (IV)
syreklorid).
Eksempel 29. Acetylering av 5-amino-2,4,6-trijod— N(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalaminsyre
5-amino-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroksypropyl)isoftalaminsyre (XXX) til:
5-acetamido-2f4,6-trijod-N-<2,3-diacetoksypropyl)isoftalaminsyre (XXXI)
-Tittelforbindelsen (XXX) (252,8g, 0,4mol) ble blandet
med iseddik (150ml) og eddiksyreanhydrid (350ml, 3,7mol).
Konsentrert svovelsyre ble tilsatt (10ml) og løsningen ble
oppvarmet i 6 timer ved 40°C. Oppslemmingen ble helt . i en
blanding av is og saltvann (2:1, 1/51) rørt i 30 minutter og
filtrert fra. Det faste stoff ble vasket med kaldt vann (200ml
x 1) og tørket, hvilket ga 274g (90% utbytte av (XXXI).
Eksempel 30.
Alkylering, etterfulgt av acetylering av
5-acetamido-2,4f6-tri jod— N(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalaminsyre
5-acetamido-2,4,6-trijod-N-(2,3-diacetoksypropyl)isoftalaminsyre (XXXI) til:
5-(N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N(2,3-diacetoksypropyl)-isoftalaminsyre (XXXII)
Tittelforbindelsen (XXXI) (227,4g, 0,3mol) ble oppløst i IN natriumhydroksyd (300ml) og pH ble justert til 12,0
med tilsetning av 5N natriumhydroksyd.
Kalsiumhydroksyd (97%, 17g, 0,223mol) og 3-klor-l,2propandiol (44,76g, 0,405mol) ble tilsatt med 85-90°C i to
timer. Etter 2,5 timer var reaksjonen fullstendig ifølge TLC.
PH ble brakt til 6,0 med konsentrert saltsyre (4ml)
og vannet ble fjernet og ga en olje som ble oppløst i iseddik
(500ml). Løsningen ble konsentrert med 50% og pyridin (24,2ml,
0,3mol) og edikksyreanhydrid (311ml, 3,3mol) ble tilsatt over
45 minutter. Etter 6 timer ved 70°C viste TLC at reaksjonen
var ferdig.
Etter volumreduksjonen til 50% ble iskaldt vann (500ml)
og etylacetat (250ml) tilsatt, sjiktene skilt og det vandige sjikt
surgjort til pH 1,0 med konsentrert saltsyre (60ml).
Produktet
28
178106
ble ekstrahert til diklorometan (500ml), som så ble erstattet med
1,2-dikloretan (400ml) og ga 211,6g, 0,231mol (XXXII) (77% utbytte)
Eksempel 31.
Klorering av alkylert, acetylert
5-acetamido-2,4,6,-trijod-N(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid)
5-N-(2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N(2,3-diacetoksypropyl)-isoftalaminsyre (XXXII) til:
5-N-(2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N(2,3-diacetoksypropyl)-isoftalaminsyreklorid
(XXXIII)
Til en løsning av tittelforbindelsen (XXXII) (169,5g,
0,185mol) i 1,2-dikloroetan (totalvolum 450ml) ved 55°C satte
man tionylklorid (51,25ml), 0,702mol). Løsningen ble oppvarmet ved
70°C i 3 timer, hvorved TLC viste at reaksjonen var ferdig.
Løsningen ble konsentrert til 250ml og resten azeotropt destillert med 1,2-dikloroetan (200ml x 2 ) . 700ml 1,2dikloroetan ble tilsatt og blandingen vasket med mettet natriumbikarbonat (500ml x 1) som ga (XXXIII) (165,25g, 96% utbytte).
Eksempel 32. Amidering av alkylert, acetylert
5-acetamido-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroksypropyl)isoftalaminsyreklorid med 2-aminoetanol
5-(N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,5-trijod-N(2,3-diacetoksypropyl)-isoftalaminsyreklorid
(XXXIII) til:
5-(N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2hydroksyetyl)-N'-(2,3-diacetoksypropyl)-isoftalamid
(XXXIV)
Tittelforbindelsen (XXXIII), (132g, 0,141mol) ble oppløst i aceton (300ml) og vann (75ml), og dertil satte man natriumbikarbonat (ll,85g, 0,141mol) og 2-aminoetanol (10,35g, 0,170mol).
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 6 timer, hvoretter
TLC viste at reaksjonen var ferdig.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (500ml) og
toluen (200ml), og sjiktene ble skilt. Det organiske sjiktet
ble tilbake-ekstrahert med vann (lOOmlxl), det vandige ekstraktet
slått sammen og mettet med natriumklorid, og produktet ble ekstrahert med diklorometan (400ml). Diklorometansjiktet ble vasket
29
178106
Diklorometansjiktet ble vasket med 50% saltvannsløsning (50mlxl),
sjiktene skilt og diklorometanet fjernet, hvilket ga XXXIV
(120,6g, 89% utbytte).
Eksempel 33. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert
5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamido)2,4,6-trijQi -isoftalaminsyre
amidert med 2-aminoetanol
5-(N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-( 2hydroksyetyl)-N'-(2,3-diacetoksypropyl)-isoftalamin
(XXXIV) til:
5-(N-2/3-dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-triiod~N-( 2hydroksyetyl)-N'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid
(VIII)
Tittelforbindelsen (XXXIV) (60,3g, 0,063mol) ble oppløst i metanol (totalvolum 250ml). 15ml av en 1M løsning av
natriummetoksyd ble tilsatt og løsningen rørt i 30 minutter ved
25°C, mens det dannede metylacetat ble destillert kontinuerlig
av i vakuum. Løsningen ble så nøytralisert med Dowex 50-H+ og
løsningsmidlet fjernet, hvilket ga VIII (49,lg, 99% utbytte).
Eksempel 34, Alkylering av acetylert
ioksitalaminsvre
5-acetamido-2,4,6-trijod- N-( 2-acetoksyetyl)isoftalaminsyre (XXXV) til:
5-(N-2, 3-dihydroksypropylacetamido)-2, 4, 6-tri jod*- N-( 2hydroksyetyl)-isoftalsyre (II)
Tittelforbindelsen (XXXV) (6,86g, 0,01mol) ble oppløst i IN natriumhydroksyd (10ml) og ION natriumhydroksyd
(lml) ble tilsatt for å forsåpe esteren.
Løsningen ble oppvarmet til 90°C og kalsiumhydroksyd
(97%, 0,556g, 0,0075mol) ble tilsatt etterfulgt av 3-kloro1,2-propandiol (l,5g, 0,0135mol) over 1 time. Reaksjonen ble
oppvarmet ytterligere 30 minutter til den var ferdig ifølge
TLC.
Iseddik ble tilsatt til pH 5,0, løsningsmidlene ble
fordampet og resten azeotropt destillert med toluen (20ml) som
ga 11,7g av en blanding mottagelig for acetylering som vist i
eksempel 2.
30
178106
ALTERNATIV SYNTESE AV FORBINDELSE VIII;
EKSEMPEL 35-37
Eksempel 35. Jodering av 5-amino-N(2-hydroksyetyl-N'-(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid
(hydroklorid)
5-amino-N-(2-hydroksyetyl)-N'-(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid (hydroklorid) (XXXVI) til:
5-amino-2,4,6-tri jod-N-( 2-hydroksyetyl)-N'-(2,3dihydroksypropyl)-isoftalamid (XXXVII):
JTittelforbindelsen (XXXVII, 600mg, l,80mmol ble oppløst i vann (8,9ml) og konsentrert saltsyre (0,15ml). 1,84M
KIC1 2 (3,3ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet
ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingens pH ble justert med
natriumbikarbonat, inndampet roterende til tørrhet og oppløst
i 8ml etanol. Uorganiske salter ble filtrert fra, filtratet
surgjort med kons. HC1 og inndampet og ga 918g av et orange
fast stoff (79% utbytte).
Eksempel 36; Acetylering av 5-amino-2,4,6trijod M-(2-hydroksytetyl)-N'(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid
5-amino-2,4,6-tri jod-N-( 2-hydroksyetyl )-N'-( 2,3dihydroksypropyl)-isoftalamid (XXXVII) til:
5-acetamido-2 , 4 , 6-tri jod—N-.(2-acetoksyetyl) - N ' - ( 2 , 3diacetoksypropyl)-isoftalamid (XXXVIII):
Tittelforbindelsen (600mg, 0,89mmol) ble oppløst i
iseddik (lml) , pyridin (72ul, 0,89mmol) og acetylklorid
(620ul, 8,9mmol) ble tilsatt og reaksjoaen ble oppvarmet ved
50°C i 2 timer til den var ferdig ifølge TLC.
Overskuddet av acetylklorid ble fjernet ved destillasjon, produktet oppløst i tetrahydrofuran (10ml) og løsningen
ble vasket med en saltvann-0,1 N HC1 blanding (5mlxl). THF
ble fjernet og ga 650mg av produktet (XXXVIII) (87% utbytte).
31
178106
Eksempel 37; alkylering av 5-acetamido-2,4,6trijodp-N-< 2-acetoksyetyl)-N'-(2,3-diacetoksypropyl)isoftalamid med epiklorohydrin
5-acetamido-2,4,6-trijod-N-(2-acetoksyetyl)-N'-(2,3diacetoksypropyl)-isoftalamid (XXXVIII) til:
5-N-(2, 3-dihydroksypropyl )-acetamido-2 , 4 , 6-tri jod1-. IH 2hydroksyetyl)-N'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid
(VIII)
Tittelforbindelsen (XXXVIII, 650mg, 0,77mmol) ble
oppløst i J.,2-propandiol (3ml), natriumbikarbonat (l,29mg, l,54mmol)
og epiklorohydrin (l,2ml, 15,4mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C. TLC og HPLC viste at reaksjonen var ferdig etter 1 time og ga forbindelsen VIII, i
73% utbytte.
Eksempel 38: Deacetylering av alkylert, acetylert
ioksitalaminsyreklorid (IV) amidert med serinol
5-(N-2, 3-diacetoksypropylacetamido)-2, 4, 6-tri jod"—N-( 2acetoksyetyl)-N'-(1,3-dihydroksyisopropyl)isoftalamid (XXXIX) til:
5-(N-2,3-dihydrokspropylacetamido)-2,4/6-trijod
(1,3.dihydroksyisopropyl-N'-(2-hydroksyetyl)isoftalamid (X)
N^
Tittelforbindelsen (XXXIX, ll,45g, 0,125mol) ble
oppløst i metanol (25ml), pH justert til 13 ved bruk av 5N natriumhydroksyd og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter
for å oppnå fullstendig deacetylering som vist ved HPLC og TLC.
Løsningen ble nøytralisert med Dowex 50 H+ harpiks, og løsningsmidlet ble fjernet og ga et gråhvitt skum. Avsaltning av råproduktet på Dowex blandingsjiktharpiks (AG-501) etterfulgt av
avfarging med beinkull og inndampning ga produktet t.X, 8,7g,
77% utbytte).
Fremgangsmåten ovenfor viste den enkle, raske og
effektive syntesestrategi i foreliggende oppfinnelse. Metodens
økonomi viser seg ved høye utbytter og bruk av mellomprodukter
uten ytterligere rensning. I tillegg anvendes bare enkle
billige og lett fjernbare reagenser, og det resulterende produkt
er i det vesentlige fritt for forurensninger. Antallet trinn fra
utgangsmaterialet er minimalt, hvilket videre minimaliserer
separasjoner og rensinger.
178106
32
Alle forbindelser ble prøvet med hensyn t i l s t a b i l i t e t ,
løselighet, osmolalitet, viskositet og systemisk t o k s i s i t e t
ved bruk av vanlig forsøk.
Forbindelsene VIII og XVIII ble
prøvet med eksisterende forbindelser som tjener som kontroll
og v i s t e seg å ha betydelig redusert osmolalitet, mens de
hadde sammenlignbare e l l e r bedre egenskaper i de andre
grupper.
TABELL: Egenskaper av foretrukne nye forbindelser og tidligere kjente ikkejoniske CM*
Forbindelse
VIII
Osmolalitet
(milliosm/kg)
Viskositet
i.v. LD50(gI/kg)°
Mus (hunn CD-1)
Jopromid
Ioexol
Iopamidol
524
513
607 +
690+
619+
4,9
5,2
4,8+
6,1+
4,5+
12- 13
11,5-13,0
13,5-14
10-11,5
18,8
(18-19,5)^
Rotter (hunn Lewis) 14-16,5
*
Forbindelse
XVIII
Alle ved 300mg I/ml konsentrasjon og 37°C.
hos mus og 5ml/min hos rotter.
17,9
(17,2-18,6)
13,5-15
17-18,5
12,2-13
Injeksjonshastighet lml/min
+ Henvisning Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 73, M. Sovak, ed.,
Springer-Verlag 1984, Table I, s. 9.
°
Henvisning Salvesen, S. in Acta Radiol.
-H- Pålidelighetsgrense
Suppl. 362, s. 73, 1980.
som ikke viser noen statistisk signifikant forskjell.
Det er tydelig fra det ovenstående at de foreliggende forbindelser gir forbedringer i kontrastmedier da hyperosmoJalitet
forårsaker vaskulær smerte i angiografi og kontrastmedie-lesninger
på mindre enn 600mosm er kjent å være smertefrie.
Kombinasjon
av lav v i s k o s i t e t og lav osmolitet har t i d l i g e r e a l d r i vært oppnådd i et klinisk anvendelig kontrastmedium.
178106
33
P a t e n t k r a v
1.
2,4,6-trijod-isoftalamider,
k a r a k t e r i s e r t
v e d
a t de e r
5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trij od-N(2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)-isoftalamid og
5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trijod-N-metylN'-(1,3,4-trihydroksv-treo-but-2-yl)-isoftalamid.
2.
Kontrastmediumformulering,
k a r a k t e r i s e r t
v e d at den inneholder 5-(N-2,3dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroksypropyl) -N'-(2-hydroksyetyl)-isoftalamid eller
5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trij od-N-metyl-N'(1,3,4-trihydroksy-treo-but-2-yl)-isoftalamid, i et fysiologisk akseptabelt medium i en konsentrasjon i området fra 50
til 400 mg I/ml.
3.
2,4,6-trijodisoftalamid,
k a r a k t e r i s e r t
v e d
a t d e t er 5-(N-acetamido)2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroksypropyl)-N1-(2-hydroksyetyl)isoftalamid.