Transcript T-celler - Norsk Biotekforum

Cancer Immunterapi:
Bakgrunn og generell oversikt
Norsk Biotekforum 30.10.2014
Gustav Gaudernack, Prof. em.
Section for Immunology
Dept. of Cancer Research
Oslo University Hospital
Norwegian Radium Hospital
Kreft og immunsystemet – to
likeverdige motstandere
Kreftutvikling
•
•
•
•
•
•
•
Indre/yttre miljøfaktorer
DNA skader => genetisk mangfold
Tap av kontrollmekanismer
Darwinistisk seleksjon
Ukontrollert vekst
Kriser
Nye varianter – seleksjon - resistens
Selekterte
varianter
Nye
varianter
Mutasjoner
Immunforsvaret
•
•
•
•
•
•
•
•
Antistoffer: Yttre fiender
T-celler: Indre fiender
Strategi: genetisk mangfold
Seleksjon
Spesifisitet
Hukommelse
Multiple mekanismer
Regulering av klonekspansjon og
effektorfase (checkpoints)
Antigen
Antigen
T-celler
Immunonkologi: kommet for å bli
• Immunsystemet har alltid vært der og bidratt i det
stille, men har blitt neglisjert
• Behandlinger som griper inn i og dirigerer
immunsystemet hos kreftpasienter er på markedet
(Yervoy (Ipilimumab), Nivolumab og Provenge)
• Alle de store legemiddelselskapet har immunterapibaserte legemidler på toppen i
kreftbehandlingsporteføljen dvs mange nye i
pipeline
• En stor andel av pågående kliniske utprøvninger
(Fase 1-3) ”world wide” innen kreft er innen
immunterapi
Immunonkologi: utfordringer for onkologene
• Virkningsmekanisme: Ingen direkte effekt på
kreftcellene.
• Kinnetikken er annerledes –immunsystemet må
komme igang
• Andre responskriterier (irRESIST) – fokus på
overlevelse og ikke objektive responser (OS>TTP>OR)
• Annet bivirkningspanorama – multiorgan
autoimmunitet
Utgangspunktet for immunonkologiens fremmars
• Kreftceller er immunogene – pasientenes
immunsystem kan oppdage og eliminere kreftceller
spontant
• Naturlige bremsemekanismer (immune
checkpoints”) begrenser immunsystemets
utfoldelsesmuligheter, også etter vaksinering
• Antistoffer som blokkerer immune checkpoints skrur
av bremsene og har klinisk effekt
Immunforsvaret
Alle cellene i blod kommer fra en
felles stamcelle i benmarg
T hjelperceller: CD4+ T lymfocytter.
Dirigerer det ”immunologiske orkesteret”
Hjelper andre celler ved bl.a. å lage
vekstfaktorer
T dreperceller: CD8+ T lymfocytter
Dreper virusinfiserte celler og
kreftceller. Trenger CD4+ celler for
å komme i gang og leve lenge
500.000.000.000 (5x1011) lymfocytter hos en voksen
Disse kan skille mellom 10-100.000.000 forskjellige
antigener. Forberedt på ”alt”, men få av hver type
Sirkulerer rundt i kroppen i blod og organer
Antistoffer nøytraliserer microbielle inntrengere
T celler fungerer ved å drepe celler under forandring
”Sjekker” om noe fremmed har kommet inn i kroppen:
Virus, bakterier, sopp
”Sjekker” om en celle er på vei til å bli en kreftcelle:
Reagerer på mutasjoner inne i cellen
Hva er en kreftvaksine?
Strategi for å gjøre immunsystemet bedre istand til å
bekjempe/motstå en kreftsykdom
Hvorfor kreftvaksiner?
Fordi immunsystemet er meget spesifikt og kan utrydde kreftceller
med minimal skade på friske celler
Immunsystemet har ”Immunologisk hukommelse”
Antistoffer
Courtesy of Gjertrud Skorstad
Antistoffenes Funksjoner
Virus and toxin
neutralisation
Antibody-dependent
cell cytotoxicity (ADCC)
Variable
region
Complement-dependent
cytotoxicity (CDC)
Constant
region
Opsonisation (Ab-dependent)
cellular phagocytosis
(ADCP)
Immunomodulation
Direct microbial
activity
Reduced damage to host
from inflammation
Courtesy of Gjertrud Skorstad, Adapted from Casadevall et al 2004, Nat Rev Microbiol
FDA godkjente antistoffer i kreftbehandling
Antibody
Target
FDA approved diseases
Cetuximab
Bevacizumab
Panitumumab
Rituximab
Gemtuzumab
Ofatumumab
Alemtuzumab
Trastuzumab
Ipilimumab
EGFR/HER1
VEGF
EGFR/HER1
CD20
CD33
CD20
CD52
Her2/Neu
CTLA4
EGFR-positive colon cancer, HNC
Colorectal cancer
EGFR-positive colon cancer, HNC
CD20+ low grade lymphoma, DLCL, FL
Acute Myelogenous leukaemia
Chronic lymphocytic leukaemia
Chronic lymphocytic leukaemia
Her2/Neu-positive breast cancer
Metastatic Malignant melanoma
Anti-neoplastic
Immunomodulatory
Nelson et al 2010 Nat Rev Drug Discov
Tumor immunity in man:
Spontaneous immunity - induced immunity - manipulated immunity
(by nature)
(by an oncologist)
(by an immunologist)
Hvis immunforsvaret involveres spontant
påvirkes kreftutviklingen positivt!
Spontan tumormmunitet hos
kreftpasienter
•
•
•
•
Immunohistokjemi – T celle infiltrasjon i
tumor/stroma (Immunoscore): uavhengig
prognostisk faktor for ”recurrence free
survival”, PFS og OS i et stort antall forskjellige
cancerformer
mRNA expression profiling – Immun-signatur
Spontane regressjoner
Antigenene som gjenkjennes er generellt
ukjente (untatt melanoma?)
Betydningen av T celle infiltrasjon for
overlevelse hos pasienter med lungekreft
NSCLC Epithelium
NSCLC Stroma
Al-Shibli Clin Cancer
Res 2008
Hvordan tolker vi disse resultatene?
• I en undergruppe av pasienter (her 17%) skjer det en
spontan immunreaksjon som gjør at T celler finner
veien til svulsten før operasjon
• Mengden lymfocytter inne i svulsten har betydning
for hvor lenge pasienten overlever
• Effekten av det kirurgiske inngrepet konsolideres av
immunforsvaret
• Kirurgi har mye dårligere effekt dersom
immunforsvaret ikke spiller med
Hva med andre behandlingsformer?
• Effekten av stråling avhenger av immunapparatet
• Effekten av kjemoterapi avhenger av
immunapparatet
• Effekten av ”targeted therapy” avhenger av
immunapparatet
• Forklaring: Induksjon av immunogen celledød som
resulterer i aktivering av immunforsvaret og
konsolidering av primærbehandlingen
(langtidseffekt)
Indusert tumorimmunitet hos pasienter
•
•
•
Immunogen celledød er et nytt paradigme i
cancer immunologi
”Kryptisk” vaccinering indusert av
kjemotherapi, bestråling, cryoterapi og
”targeted therapies”
Kombinering av lokal (in situ) behandling med
systemisk behandling (checkpoint blockade)
Gass og brems i immunonkologi
Manipulert tumorimmunitet hos pasienter
(hvordan fjerne bremsen?)
•
Påvirke hemming av spontan eller vaksineindusert
klonekspansjon (CTLA4/Ipi)
•
Påvirke regulatoriske T celler i tumormiljøet (Ipi)
•
Påvirke negativ regulering i effektorfasen (drap av
kreftceller i tumor) – anti PD1 antistoffer (Nivolumab
etc), anti PDL-1 antistoffer
Cellulære immunresponser mot kreft
CD4+
T cell
4) Hjelp
MHC
class II
3)
CD8+
T cell
2)
MHC
class I
1)
Tumor proteiner
Kreftcelle
Adapted from Oka et al 2008, Curr Opin Immunol
CD8+
T cell
5) Angrep
MHC
class I
Immunmodulerende antistoffer
anti-CTLA4 and anti-PD1
Sharma et al 2011, Nat Rev Cancer
Effekt av Ipilimumab (anti-CTLA4)
• First therapy showing improved survival in melanoma stage IV in phase III
randomized trial
• Side effects: diarrhea, skin rash and fatigue controlled by steroid treatment
Source: BMS, Pharma Strategy blog
Manipulert tumorimmunitet hos pasienter
(hvordan bruke gasspedalen?)
•
•
•
•
•
Kreftvaksiner
Adoptiv T celle terapi (TIL, CAR,TcR)
Immunmodulatorer (stimulerende)
Kombinasjon av immunmodulatorer med
vaksiner
Kombinasjon av vaksiner med adoptiv T celle
terapi
Kreftcelle gjenkjennes av T lymfocytt etter aktivering via APC
T celle
T lymfocytt 2
Celle m/mutasjon
T celle
APC
HLA med peptid:
Vevsforlikelighetsantigen = HLA
T lymfocytt 3
APC = Antigen Presenterende Celle (Dendritisk celle)
Deler seg
Vandrer til
tumor,
dreper kreftceller
med mutasjon
APC + antigen
T lymfocytt som
gjenkjenner kreftceller
Basis for
immunologiskhukommelse
og vaksinering
Kreftcelle
Peptide vaksine
Peptidvaksine
APC i hud
Peptidvaksiner lages syntetisk og injiseres sammen med
adjuvans som aktiverer APC og tiltrekker flere APC
APC vandrer
til T lymfocytter i
lymfeknute
T lymfocytter
som gjenkjenner
telomerase vandrer
til prostata
Prostata med kreftceller
BBC/HOMEPAGE/WORLD EDITION/HEALTH
Tuesday, 29 August, 2000, 23:09 GMT 00:09 UK
’Universal cancer vaccine
possible’
Scientists predict a universal cancer vaccine is possible
Researchers believe they have taken the first
tentative steps towards a universal vaccine for
most types of cancer.
A US team has found a protein produced in all
major human cancers that can stimulate the
development of immune cells to fight the
disease.
Gaudernack’s
G. Gaudernack 2000