Transcript was ist ein selektiver progesteron rezeptor modulator?

SELEKTIVE PROGESTERON
REZEPTOR MODULATOREN
Egarter Ch.
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Wien
SELEKTIVE PROGESTERON
REZEPTOR MODULATOREN
• Rezeptor Modulatoren sind Substanzen,
die sowohl Hormon – agonistische als
auch – antagonistische Eigenschaften
aufweisen können
STRUKTUR DER ISOFORMEN DES
PROGESTERON REZEPTORS
PROGESTERON REZEPTOR A UND B
IM MYOMETRIUM UND MYOM
Viville B et al. Human Reprod 1997
VERÄNDERUNG DES PROGESTERON
REZEPTORS DURCH LIGANDEN
Bourguet et al. Trends Pharmacol Sci 2000
AKTIVIERUNG DES PROGESTERON
REZEPTORS DURCH LIGANDEN
Agonist
PR
PR
PRE
Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005
AKTIVIERUNG DES PROGESTERON
REZEPTORS DURCH LIGANDEN
Agonist
Coactivators
PR
PR
RNA
pol 2
Steroid Receptor
Co-activator (SCR 1/3)
p160
Transcription
Activation
PRE
PR
PR
Antagonist
Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005
AKTIVIERUNG DES PROGESTERON
REZEPTORS DURCH LIGANDEN
Steroid Receptor
Co-activator (SCR 1/3)
p160
Agonist
Coactivators
PR
SPRMs
RNA
pol 2
PR
Transcription
Activation
PRE
PR
No Transcription
activation
PR
Corepressors
Nuclear Receptor Co-repressor (NCoR)
Silencing Mediator of Retinoic Acid and
Thyroid Hormone (SMRT)
Antagonist
Post translational
modifications
Nucleocytoplasmic shuttling
of PR and coregulators
Interaction with
signaling pathways
PR
P
cAMP
Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005
SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR
MODULATOREN (SPRM)
Mifepriston
Onapristone
Org 33628
Asoprisnil
Ulipristal
Chabbert-Buffet et al. Huma Reprod Upd 2005
EINSATZ VON SPRM
• Gynäkol. Endokrinologie
– Notfallkontrazeption
– Blutungsstörungen
– Leiomyome
– Endometriose
• Geburtshilfe
– Schwangerschaftsabbruch
– Schwangerschaftsbeendigung bei
Missed abortion und intrauterinem Fruchttod
VERÄNDERUNG DER ENDOMETRIUMHISTOLOGIE DURCH SPRM
Chwalisz K. et al. Reprod Biol Endocrinol 2006
SPRM UND ENDOMETRIUM
CDB-4124 (Telapriston, Proellex®) erhöht Apoptoserate
→ Atrophie des Endometriums
Langzeiteinnahme → Zunahme der Progesteronrezeptoren
Vakuolisierung und Dickenzunahme des Endometriums
Ioffe O. et al. Mod Path 2009
SPRM UND IMPLANTATION
IM ENDOMETRIUM
L-Selektin Liganden vermehrt exprimiert während der
Implantationsphase
CDB-2914 (Ulipristal) führt zur verminderten Expression
von Addressin (L-Selectin Ligand auf der Oberfläche der
Stratton P. Fertil Steril 2009
Endothelzellen)
STEROIDHORMON EFFEKTE AUF
MYOMETRIUM UND LEIOMYOM
Estrogen
Progesteron
EGF-R
EGF
IGF-1
TGF1
TGF3
PDGF
Wachstumsfaktoren
Leiomyom-Zelle
Bcl-2
Wild type P53
TNF
Apoptose-Faktoren
SPRM UND IGF1
BEIM LEIOMYOM
CDB-2914 (Ulipristal®) hemmt im Gegensatz zu Progesteron
die Expression von PCNA via IGF1 in Leiomyomzellen
(antiproliferativer Effekt)
Kein Effekt auf Myometriumzellen
Yoshida S. et al. Sem Reprod Med 2010
SPRM UND APOPTOSE
BEI LEIOMYOM
Apoptoserate im Myom wird unter SPRM Asoprisnil
durch Downregulation des antiapoptotischen Bcl-2 erhöht
→ Leiomyom Verkleinerung
Xu Q. et al. Am J Physiol Endocr. Metab 2007
SPRM UND APOPTOSE
BEI LEIOMYOM
Up-Regulation von pro-apoptotischen Faktoren (Caspasen)
→ Leiomyom Verkleinerung
Xu Q. et al. Human Reprod 2006
SPRM UND VEGF
BEI LEIOMYOM
CDB-2914 (Ulipristal®) hemmt die Expression von VEGF
(und Adrenomedullin) in Leiomyomzellen
Kein Effekt in Myometrium Zellen
Maruo T. et al. Contraception 2007
SPRM UND ETRAZELLULÄRE
MATRIX BZW. KOLLAGEN
CDB-2914 (Ulipristal®) reduziert die Kollagen Akkumulation
im ECM durch Hemmung der Synthese und MMP↑ (TIMP↓)
Kein Effekt auf Myometrium Zellen
Xu O. et al. Mol Hum Reprod 2008
PEARL I
PGL 4001’s (UPA) EFFICACY
ASSESSMENT IN REDUCTION OF
SYMPTOMS DUE TO UTERINE
LEIOMYOMATA
Randomisierte, doppelt-blinde Phase III
Studie mit Ulipristal (UPA) vs. Placebo
3 Monate
Symptomatische
Leiomyome
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
6 Monate
1 x UPA 5 mg tgl. oral + Fe
n= 94
1 x UPA 10 mg tgl. oral + Fe
n=95
S
U
R
G
E
R
Y
Follow-up
Periode
1 x Placebo tgl. oral + Fe
n=48
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00755755
PEARL I. Einschlusskriterien
Prämenopausale Frauen (18–50 a) mit uterinen
Myom(en)
1 uterines Myom 3 cm im Durchmesser, aber
keines >10 cm im Durchmesser
Exzessive uterine Blutung
PBAC Score >100 während 1–8 d der Menstruation
Anämie
Hämoglobin 10.2 g/dL
Chirurgischer Eingriff
Hysterektomie, Myomektomie, uterine ArterienEmbolisation (UAE) oder Endometrium-Ablation
Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC)
PBAC Score >100 während 1-8
Tag der Menstruation während
Screening-Periode
PEARL I Blutungskontrolle
(Primärer Endpunkt)
*
100
90
91.5%
*
92.5%
80
Patientinnen
mit PBAC<75
Studienende
(13. Woche)
(ITT Population)
70
60
50
40
30
20
18.8%
10
0
Plazebo
5 mg UPA 10 mg UPA
*p<0.001 vs Plazebo
PEARL I Dauer bis zur Blutungskontrolle
(PBAC < 75)
UPA10mg
UPA 5mg
Placebo
UPA Blutungskontrolle innerhalb von 7 Tagen
PEARL I MYOMVOLUMEN
(MRI zentralisiert, geblindet)
5
0
3%
-5
-10
-12.3%
-15
-21.2%
-20
-25
Placebo
UPA 5 mg UPA 10 mg
Ergebnisse von allen Myom-Messungen mittels MRI
PEARL I. Lebensqualität
Beschwerden aufgrund der Myome
18
16
16.0
14
14.0
14.1
12
7 Fragen (0 - 4 )*
10
14.7
8
–
–
–
–
–
–
–
Blutung
Abdominaler Druck
Harnmiktionsfrequenz
Tägliche Aktivität
Schwindel
Stimmung
Sexuelle Aktivität
6
4
4.0
2.9
2
0
Placebo
•
UPA 5 mg
UPA 10 mg
UPA verbessert signifikant die Beschwerden bei Myomen
PEARL II
PGL 4001’s (UPA) EFFICACY
ASSESSMENT IN REDUCTION OF
SYMPTOMS DUE TO UTERINE
LEIOMYOMATA
Randomisierte, doppelt-blinde Phase III
Studie mit Ulipristal (UPA) vs. GnRH
3 Monate
Symptomatische
Leiomyome
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
6 Monate
1 x UPA 5 mg tgl. oral + Fe
n= 93
S
U
R
G
E
R
Y
1 x UPA 10 mg tgl. oral + Fe
n=95
Follow-up
Periode
1 x 3,75 mg Leuprorelin alle 4 Wochen
n=93
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00740831
PEARL II. Einschlusskriterien
Prämenopausale Frauen (18–50 a) mit uterinen
Myom(en)
1 uterines Myom 3 cm im Durchmesser, aber
keines >10 cm im Durchmesser
Exzessive uterine Blutung
PBAC Score >100 während 1–8 d der Menstruation
Anämie
Nicht erforderlich
Chirurgischer Eingriff
Hysterektomie, Myomektomie, uterine ArterienEmbolisation (UAE) oder Endometrium-Ablation
PEARL II Blutungskontrolle
(Primärer Endpunkt)
% der Patientinnen mit PBAC < 75
100
90
Patientinnen
mit PBAC<75
Studienende
(13. Woche)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
5 mg UPA
10 mg UPA
Lupron
> 90% zeigen normalisierte Blutungen PBAC < 75
•
PEARL II Dauer bis zur Blutungskontrolle
(PBAC < 75)
UPA
10mg
UPA
5mg
GnRH
Agonist
7 days
Mit UPA Blutungskontrolle schneller als mit GnRH (7 vs 30 Tage)
PEARL II. Nebenwirkungsprofil
Menopausale Symptome
Hitzewallungen 13. Woche
Estradiol 13. Woche
Patientinnen mit mittleren bis starken
Hitzewallungen (%)
Median Serum Estradiol (pg/ml)
70
60
50
40
30
20
10
0
UPA
5 mg
UPA
10 mg
Lupron
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
UPA
5 mg
UPA im Vergleich zu GnRH günstigeres Profil
UPA induziert keine menopausalen Symptome
UPA
10 mg
Lupron
PEARL II. Mediane Volumsverkleinerung (%)
Studienende, nach 3 und 6 Monaten
0
Ende 3 Mo 6 Mo
Ende 3 Mo 6 Mo
Ende 3 Mo 6 Mo
- 16.5
-10
-20
-30
-40
-43.3
- 44.8
-45.5
-50.0
-56.7 - 54.8
-50
-55.7
-62.5
-60
-70
UPA 5 mg
UPA 10 mg
Lupron
Subgruppe ohne chirurgische Behandlung
Veränderung vom Studienende bis 3 bzw. 6 Monate nachher
PEARL II. Nebenwirkungen
Nebenwirkungen
Patientinnen mit
≥ 1 NW
Mittlere, schwere
Hitzewallungen
Kopfschmerzen
Übelkeit
Bauchschmerzen
Akne
Hyperhidrose
Müdigkeit
Insomnia
Schwindel
Hyper*cholesterinämie
p < 0.001 UPA 5 mg v Lupron ;
Brustschmerzen/
-spannen
UPA (5mg)
N=97
UPA (10mg)
N=103
Lupron 3.75mg
N=101
55.7%
11.3%*
50.5%
9.7%*
70.3%
41.6%*
15.5%
3.1%
0.0%
0.0%
0.0%
4.1%
2.1%
4.1%
3.1%
5.8%
3.9%
2.9%
4.9%
0.0%
3.9%
1.9%
2.9%
0.0%
7.9%
4.0%
4.0%
3.0%
3.0%
3.0%
5.0%
1.0%
1.0%
1.0%
2.0%
p < 0.001 UPA 10 mg v Lupron
3.1%
* p < 0.001 UPA vs Lupron
SPRMS EFFEKTE AUF
ENDOMETRIUM
Benigne endometriale
Veränderungen stellen eine
neue morphologische
Kategorie dar (PRM Associated
Endometrial Change; PAEC)
Professor A. Williams. Edinburgh University Medical School
● Geringe mitotische Aktivität von Drüsen und
Stroma
● Subnukleäre Vacuolen
● Apoptose
● Kein Stroma Abbruch und keine
Drüsenverdichtung
● Zystisch dilatierte Drüsen mit flachem
Epithel ohne nukleäre Pseudostratifizierung
PEARL I & II
EXPERTENGRUPPE: PATHOLOGEN
– Endometriumsbiopsien vor Beginn und
am Ende (3 Monate), dann nach 6
Monaten ohne Medikation, falls keine
Operation
– Biopsien wurden durch 3 unabhängige,
geblindete Experten nach den Kriterien
für PAEC begutachtet
CONSENSUS DIAGNOSEN BIOPSIEN
PEARL I
PEARL II
Plazebo
UPA 5 mg
UPA 10 mg
UPA 5 mg
n=48
n=95
n=98
Benigne
48
87
95
Hyperplasie
0
0
Maligne
0
1
0
Screening
13. Woche
0
n=41
n=83
n=81
Benigne
39
78
78
Hyperplasie
0
0
0
Maligne
0
0
0
38. Woche
n=31
n=63
n=63
Benigne
29
60
61
Hyperplasie
11
0
0
Malignane
0
0
0
1 complex hyperplasia with atypia
GnRH
n=97
88
UPA 10 mg
n=103
91
n=101
91
1
0
n=94
85
0
0
n=98
95
0
0
n=95
88
1
0
0
0
0
0
n=63
58
n=67
62
n=64
59
0
0
0
0
1
0
PEARL I & II.
ENDOMETRIUM HISTOLOGIE
Patientinnen
PAEC (%)
PAEC: PRM-Associated Endometrial Changes
PEARL I
PEARL II
UPA 10
UPA 10
Placebo UPA 5 mg
UPA 5 mg
GnRH
mg
mg
Screening
0.0%
6.5%
1.3%
2.6%
3.8%
2.5%
13. Woche
(Studienende)
7.9%
59.7%
56.4%
54.5%
61.3%
13.9%
38. Woche
2.6%
7.8%
5.1%
6.5%
6.3%
6.3%
PAEC in ca. 60% nach Behandlung mit UPA über 3 Monate
(durch mind. 2 der 3 Patholgen bestätigt)
PAEC Veränderungen nach der Behandlung reversibel
PEARL I & II
Zusammenfassung
- UPA führt innerhalb von 1 Woche zum Blutungsstopp und
normalisiert die Blutungen bei 90-98% der Patientinnen
(PBAC < 75) bzw. induziert bei 75% eine Amenorrhoe
- UPA reduziert das Myomvolumen um 35% bis 42% (UPA 5 mg
bzw. 10 mg); dieser Effekt ist zumindest 6 Monate anhaltend
- UPA erzielt “Quality of Life” Scores wie bei gesunden Frauen
- Menstruation und Ovulation treten bei den meisten
Patientinnen etwa 1 Monat nach Behandlungsende wieder auf
PEARL II
Zusammenfassung
- Pearl II: Vergleich von UPA 5 und 10 mg und GnRH:
- UPA führt zu einer rascheren Blutungskontrolle als
GnRH (7 vs. 30 Tage)
- UPA führt zu bleibender Myom-Reduktion zumindest für
6 Monate nach Therapieende (-44.8% und -54.8% für
UPA 5 mg und 10 mg vs. -16.5% für GnRH) (Pearl II)
- UPA zeigt ein besseres Nebenwirkungsprofil, da
Estradiol-Spiegel der frühen follikulären Phase entsprechen
ESMYA® II/2012
Wirkstoff: Ulipristalacetat (SPRM)
Packungsform: 1x28 Tabletten à 5mg
Dosierung: 1Tbl tgl für 3 Monate
Seit 1.10. 2012: dunkelgelbe Box
Indikation:
• Patientinnen mit mittelstarken bis sehr starken Symptomen,
welche durch Uterusmyome hervorgerufen werden.
• reproduktionsfähiges Alter
• präoperativ
Konsensuspapier
J Gynäkol Endokrinol 2012; 22 (4)
Zukunft von Ulipristalacetat
• PEARL III: abgeschlossen
– 3 Monate Ulipristalacetate 5mg + Placebo/ Progesteron für 10 Tage
– Randomisiert, doppelblind, multizentrisch, parallele Phase III Studie
• PEARL III Extension: in der Endphase
– 4 Zyklen: Ulipristalacetate 5mg für je 90 Tage+ Placebo/ Progesteron
für 10 Tage
– Randomisierte, doppelblinde, multizentrische, parallele Phase III Studie
• PEARL III Extension Verlängerung: Beginn 10/2012
– weitere 4 Zyklen Ulipristalacetat 5mg für je 90 Tage
– Im Anschluss an die PEARL III Extension