Transcript Radiosensibilité

COURS SFJRO 2014
Notions de radiobiologie fondamentale
Evaluation des effets biologiques
Réparation et réparatoses
Nicolas FORAY
[email protected]
www.radiobiologie.fr
PLAN
-Historique
-Prérequis de la radiobiologie
-Cours 1 : Des microdépôts d'énergies aux cassures de l'ADN
-Cours 2 : Des cassures de l'ADN à l'effet létal
-Cours 3 : Cassures non réparées et réalité clinique - Fractions
-Cours 4 : Cassures mal réparées et réalité clinique
-Cours 5 : Effets connexes – Faibles doses/Particules
INTRODUCTION HISTORIQUE
PREMIERS JALONS CONCEPTUELS
Premiers concepts, premiers paramètres :
le contrôle local
"…je pus soumettre le malade chaque jour à 2 séances
d'une ½ h … Au bout de 8 jours d'un tel traitement, je
constatai … une diminution considérable du volume de
la tumeur…" (juillet 1896)
V. Despeignes
(1866 – 1937)
> Radiocurabilité des cancers = réductibilité du volume tumoral
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Foray Can Rad 2013;17(3):244-54
Premiers concepts, premiers paramètres :
La mort cellulaire
"…M. Curie a reproduit sur lui-même l'expérience …
en faisant agir sur son bras …pendant 10 h du
chlorure de baryum radifère… …52 jours après…, il
reste encore une plaie grisâtre indiquant une
mortification profonde…" (Pierre Curie, juin 1901)
Pierre Curie
(1859 – 1906)
Mort radioinduite = disparition physique des cellules ?
Mais que quantifier?
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
1906 : Lyon : les radiobiologistes votent …
sur la radiosensibilité
“La Section d’Electricité Médicale du Congrès tenu
à Lyon admet après discussion qu’avec des doses
égales évaluées avec les indicateurs actuels,
certains individus dans des conditions spéciales
peuvent présenter des réactions
quelque peu différentes.”
Jean Bergonié
(1857 – 1925)
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Foray et al. Med Sci. 2013;29(4):397-403
Léon Bouchacourt
(1865-1949)
1911 : première publication sur la radiosensibilité individuelle
Léon Bouchacourt
(1865-1949)
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Foray et al. Med Sci. 2013;29(4):397-403
En parallèle des 1ères observations de la radiosensibilité,
les premiers cancers radio-induits
1902 : 1er cancer radioinduit
décrit par Frieben
1917-1926 : les radium girls
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Foray et al., Radiology, 2012, 264(3):627-31
1930 : PATATRA !!!
=
Radiosensibilité
Radiosensibilité
1ères « CIPR » :
-« les enfants sont plus radiosensibles que les adultes »
- « le sein est l’organe le plus radiosensible »
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Foray et al., Radiology, 2012, 264(3):627-31
RADIOSENSIBILITE :
Un simple mot et déjà un malentendu…
#
Toxicité
Mort cellulaire
Réactions tissulaires
Radiosensibilité
Fortes doses
Cancer
Mutations
Transformation
« Radioesthésie »
Fortes et faibles doses
LES 4 PREREQUIS
-Définition de la mort en radiobiologie
-Notion de radiosensibilité intrinsèque
-Importance du noyau dans la létalité radioinduite
-rappels sur la condensation de l'ADN
-échelle des temps
1899 – 1930 : Les morts cellulaires après irradiation
Sénéscence
Mort mitotique
Apoptose
« La mort mitotique est la mort
la plus répandue après irradiation »
(Cl. Regaud 1927)
Attention aux artéfacts!!!
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
1956 : 1ères quantification de la survie cellulaire après irradiation
Radiosensibilité = perte de capacité de prolifération (clonogénicité) mesurée
en condition d'oxygénation normale par la méthode des colonies de Puck et
Marcus (1956)
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
1981 : définition de la radiosensibilité individuelle in vitro
Taux de survie
1
Témoins
0.1
ATM-/0.01
EP Malaise
0
1
2
3 4 5
Dose (Gy)
6
7
8
1981 : Radiosensibilité intrinsèque = il existe un CONTINUUM de réponse aux
radiations. Chaque individu, chaque organe possède sa propre radiosensibilité
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Importance relative de l'ADN dans la létalité
- Pour induire 50% de létalité chez un fibroblaste humain,
il faut délivrer au noyau ou au cytoplasme :
200-500 Gy
1-3 Gy
- Utilisation des émetteurs b et de la microirradiation
- Expériences de Huang et al. 1996 : le canon à ADN
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Quel ADN?
Double
Portion
hélice
de la double
d’ADNhélice
Double-hélice
d’ADN
2 nm
Modèle solénoidal
11 nm
Compaction 2 (phase G1)
Surenroulement
en
hélice du super-solénoidal
Modèle
chapelet de perles
30 nm
Compaction 3 (phase G1)
Repliement de l’hélice en
Boucle=loop
–partie
boucles
étalée d’un
chromosome
300 nm
Compaction 4 (phase G1)
Compaction 1 (phase S)
Partie condensée d’un
chromosome
700 nm
Compaction-45 (phase G2)
Chromosome
métaphasique
:
Chromosome
la compaction est maximale
1400 nm
Compaction 5 (phase M)
Chromosome
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Echelle des temps en radiobiologie
10
-18
s
Physique
10
-12
10
-6
s
Chimie
radicalaire
s
Ionisations - Excitations
Microdépôts d'énergie
Réactions radicalaires
Lésions de l'ADN
0
10 s
6
10 s
Réparation
Biologie-Biochimie
Survie
Mort
Mutation
Cancer
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
COURS 1 :
Des microdépôts d'énergies aux cassures de l'ADN
Les microdépôts d'énergie
- Les 4 conclusions de Goodhead et Nijkoo (1989) :
1. évidence d'une arborescence de microdépôts
2. influence de l’énergie
3. probabilité négligeable de superposition de traces
4. à l'inverse, une seule trace peut générer plusieurs lésions.
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Les principaux types de dommages de l ’ADN
Dommages
de bases
Cassures
simple-brin
Cassures
double-brin
Dose
Energie déposée
>1 eV/nm3
>10 eV/nm3
>100 eV/nm3
Incidence
~ 10000 / Gy
~ 1000 / Gy
~ 40 / Gy
50% réparés en :
5-10 min
10-20 min
> 50 min
Suture
réparés par :
Recombinaison
N. Foray – U1052 INSERM
Excision-Resynthèse
COURS 2 :
Des cassures de l'ADN à l'effet létal
Quel test prédictif de la radiosensibilité faut-il choisir?
In vivo
In vitro
Radiocurabilité
des tumeurs
(contrôle local)
Réactions
suraiguës des
tissus sains
pO2
Radiosensibilité
intrinsèque
(survie clonogénique)
Apoptose
(sang)
Biologie
tissulaire
Biologie
cellulaire
Tissu
Cellule
Réactions
tissulaires
Réoxygénation
Repopulation
Redistribution
Expression
des gènes
(micropuces)
Tpot
Mort
cellulaire
Micronoyaux
Cassures
et aberrations
chromosomiques
?
Mutation
des gènes
(SNP)
Réparation
de l'ADN
Biologie
Cytogenetique moléculaire
Noyau
Arrêt du
cycle
ADN
Dommages de l'ADN
et signalisation
La radiosensibilité n’est pas un phénomène de tout-ou-rien
LE polymorphisme de la radiosensibilité
ne peut pas exister
1
Cell survival
- SNPs sont des booléens (oui/non),
La radiosensibilité n’est pas booléenne
Controls
0.1
0.01
Un groupe de SNPs ne peut refléter au mieux
qu’un niveau de radiosensibilité
30 000 000 SNPs par individus
Contraintes statistiques énormes
ATM-/0
1
2
3 4 5 6
Dose (Gy)
7
8
La radiosensibilité n’est pas un phénomène de tout-ou-rien
Une corrélation qui soit valable pour
une large gamme de doses
Cell survival
1
Controls
0.1
0.01
Ku80
Trop d’études radiobiologiques avec
une seule dose ou avec des doses qui ne
sont pas d’intérêt clinique
ATM-/0
1
2
3 4 5 6
Dose (Gy)
7
8
Les pièges techniques de la mesure de la mort cellulaire (apoptosis, micronuclei, …)
inverse
correlation!!
Positive correlation
30
30
After 2 Gy
25
inverse correlation!!
After 8 Gy
25
MATERIAL
LOSS
20
15
Positive
correlation
Sensitive cells
20
MATERIAL
LOSS
15
10
10
5
5
Normal cells
0
0
0
10
20
30
40
50
60
Post-irradiation time (h)
70
80
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Post-irradiation time (h)
Plus les cellules sont radiosensibles, moins les taux de morts sont élevés :
le résutat d’un artéfact technique
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Propagation des DSBs
pole
DSB
Kinetochore
Telomeres
Les progrès de la cytogénétique
Giemsa (1940)
FISH (1975)
Les syndromes radiosensibles :
variations autour de la réparation de l'ADN
SYNDROMES
GENE MUTE
SF2
Ataxie telangiectasie (homoz. classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimègue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz. variantes)
Syndrome d’Usher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Chorée de Huntington
Syndrome de Gardner
Syndrome de Turcot
Anémie de Fanconi et BRCA2
Syndrome BRCA1
Syndrome Artémis
ATM
LIG4
NBS1
Lamin A
ATM
Gènes USH
Gènes CS
Gènes XP
MRE11
IT15
APC ?
hMSH2 ?
Gènes FANC
BRCA1
Artémis
1-5
2-6
5-9
8-19
10-15
15-20
15-30
15-30
15-40
18-30
20-30
20-30
20-40
20-40
20-40
X8!
Le modèle de la chaussette…
Réparation par suture
Radiosensibilité
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Réparation par recombinaison
Mutations - Cancer
Réparation par suture : ce que l ’on sait
DNA-PKcs
DNA-PKcs
Ku86
Ku70
Ku70
Ku86
Ku86
Ku70
Ku70
Ku86
DNA-PKcs
ATM
Ku70
Ku80
DNA-PK
DNA-PK
P
P
H2AX
H2AX
LIG4
XRCC4 XRCC4
Défauts de suture = Radiosensibilité + Immunodéficience
N. Foray – U1052 INSERM
Réparation par recombinaison : ce que l ’on sait
RAD51
Rad52
Rad52
BRCA1
Rad52
Rad51
Rad52
Rad51
ATM
ATM
BRCA1
BRCA2
BRCA1
Rad52
Rad51
Rad52
Rad51
BRCA2
Défauts de recombinaison = létalité (méiose, mitose)
Excès de recombinaison (hyper-recombinaison) = cancérogénèse
N. Foray – U1052 INSERM
SIGNES CLINIQUES
REPARATOSES
SYNDROMES
(sauf cancers)
AT
Hyper-radiosensibilité
LIG4
Immunodéficience sévère
Dysfonctions du NHEJ
Omenn
Artémis
Microcéphalie
Radiosensibilité modérée
Cernunnos
Dysfonctions du
complexe MRN
NBS, NBSLD, Seckel
ATLD
Vieillissement accéléré
BLM, WRN, RTS
Photosensibilité
Dysfonctions du NER
XP, CS, TTD
Pathologies intestinales
Dysfonctions du MMR
Lynch, Turcot, Gardner
Foray and Verrelle Bull Cancer, 2011,98, 257-275
Localisations tumorales
REPARATOSES
SYNDROMES
AT
Lymphomes
Leucémies
Dysfonctions du NHEJ
LIG4
NBS, NBSLD
AT hétérozygotes?
Sein
Sein, Sein + Ovaire
Dysfonctions du
complexe MRN
BRCA1
Ovaire, Sein mâle
BRCA2
Sarcomes
BLM, WRN, RTS
Peau
Colon principalement
Dysfonctions du NER
XP
Dysfonctions du MMR
Lynch, Turcot, Gardner
Foray and Verrelle Bull Cancer, 2011,98, 257-275
Un même nombre de dommages par Gy,
Mais une vraie diversité dans les rythmes de réparation
Témoins
Cassures
double-brin
0.1
0.01
ATM-/0
1
2
3 4 5
Dose (Gy)
6
7
40 CDB/Gy
8
% de CDBs restant à réparer
Taux de survie
1
100
80
60
LIG4-/40
Témoins
ATM-/- FANC-/-
20
0
0
4
8
12
16
20
Temps de réparation (h)
Dose (Gy)
24
Les différentes techniques de détection des DSBs
Discrimination of DNA fragments size
Immunofluorescence
E.g.: PFGE, Neutral elution, …
E.g.: pH2AX
Irradiation
Labeled
DNA
Cell-free assays
DNA fragments and chromatin relaxation
E.g.: plasmid assays
E.g.: comet, halo assays
neo
N. Foray – U836 INSERM
Halo assay
-article historique : Roti-Roti et al., 1987
-principe :
mesuredu diamètre du halo formé par la relaxation de
la chromatine d'un noyau coloré par un intercalant
Comet assay
Champs électriques
-article historique : Ostling et Johanson, 1984
-principe:
migration des fragments d'un seul noyau à travers un
gel d'agarose sous l'action de champs électriques


ATTENTION : techniques en pH alcalin : ne mesurent que les cassures SIMPLE-brin
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Les techniques d'immunofluorescence
Hétérogénéité spatiale des dommages de l'ADN
Neutrons
Rayons X
répartition homogène
clusters
pseudo traces
Dose physique identique mais répartition des dommages inégale
Et la dose biologique?
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
The bleed-through fluorescence phenomenon
Separate immunofluorescence
2h
6h
24h
MRE11
Co-immunofluorescence
0h
2h
6h
24h
Excitation spectra
Fluorescence intensity
(arbitrary unit)
0h
495
FITC
450
Renier et al. IJRB , 2007
500
550
600
Wavelength (nm)
650
700
650
700
Emission spectra
Fluorescence intensity
(arbitrary unit)
Merge
TRITC
BT
MRE11
pH2AX
547
519
572
FITC
TRITC
BT
450
500
550
600
Wavelength (nm)
COURS 3 :
Cassures double-brin non réparées
et réalité clinique
Mesure de radiosensibilité individuelle: une fusée à 3 étages
INDIRA
C
O
P
E
R
N
I
C
CELLINE
Population globale (700 cas)
(INDIRA Project)
A partir de 2013
Patients traités pour un cancer (200 cas)
(COPERNIC Project)
Depuis 2005
Syndromes génétiques (200 cas)
(CELLINE Project)
Depuis 1997
40 fibroblasts with different radiosensitivity
10 genetic diseases, 5 different techniques, first classification
% cell survival at 2 Gy
100
Radioresistance – no cancer proneness
80
Moderate radiosensitivity
cancer proneness
Group I
60
Hyper -radiosensitivity
cancer proneness
Group II
40
Hyper -radiosensitivity
Group II Ia
20
Group II Ib
0
0
10
20
30
% of unrepaired DSB
Joubert et al.,Adv DNA Repair, 2007
Joubert et al., Int J Radiat Biol, 2008
Varela et al., Nature Med, 2009
40
50
SF2max
SF2 =
1 + DSB (2Gy+24 h)
Mesure de radiosensibilité individuelle: une fusée à 3 étages
INDIRA
C
O
P
E
R
N
I
C
CELLINE
Population globale (700 cas)
(INDIRA Project)
A partir de 2013
Patients traités pour un cancer (200 cas)
(COPERNIC Project)
Depuis 2005
Syndromes génétiques (200 cas)
(CELLINE Project)
Depuis 1997
Number pf pH2AX foci per cell ( 2 Gy + 24 h)
Radiosensibilité des patients : un continuum de réponses
Severity of tissue reactions
Hyper-radiosensitivity
Group III
Intermediate radiosensitivity
Radiosensibilité intermédiaire
et cancer
Radioresistance
Group II
Group II
Group I
Vers une classification de la radiosensibilité humaine basée sur des données moléculaires ?
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Exemple d’étude sur une patiente déclarée radiosensible : pH2AX
pH2AX
100
80
60
LIG4-/40
Patient
20
pDNA-PK
Témoin
0
0
5
10
15
20
Temps de réparation (h)
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
25
Number of unrepaired DSB
Effets du fractionnements et groupes de radiosensibilité
Group I
24h
24h
24h
24h 24h
Group II
24h
24h
24h
24h 24h
Group IIIb
24h
24h
24h
24h 24h
Toxicity
threshold
Fractions of 2 Gy
Nos algorithmes permettent de calculer la dose totale
sans franchir le seuil de toxicité quel que soit le type de fractionnement
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
% de cassures double-brin
Conditions de ré-irradiation (fortes doses)
1 Gy + Δt + 1 Gy
Temps (h)
1 Gy
Lavelle and Foray, 2014, IJBCB
1 Gy
Prédiction de la radiosensibilité en routine depuis 2003
PROJET
COPERNIC
60 Cliniciens
23 CLCC ou CHU
-5000-20000 patients radiosensibles/an
-- analyses par immunofluorescence pH2AX/MRE11/pATM
- algorithmes and rapports de diagnostic
- une demande croissante
- Soutien de l’ASN
50
40
30
20
10
0
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Joubert et al. Int J Radiat Biol, 2008
Joubert et al., Cancer Rad, 2011
Granzotto et al. CR Acad Sci, 2011
Foray et al., Radiology 2012
N. Foray – U1052 INSERM
PROJET
COPERNIC
Micronoyaux et réponse clinique
Figure de publication en cours
de soumission
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Granzotto, Vogin et al., in prep
PROJET
COPERNIC
CDB non réparées par suture et réponse clinique
Figure de publication en cours
de soumission
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Granzotto, Vogin et al., in prep
Les syndromes radiosensibles :
variations autour de la réparation de l'ADN
SYNDROMES
GENE MUTE
SF2
Ataxie telangiectasie (homoz. classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimègue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz. variantes)
Syndrome d’Usher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Chorée de Huntington
Syndrome de Gardner
Syndrome de Turcot
Anémie de Fanconi et BRCA2
Syndrome BRCA1
Syndrome Artémis
ATM
LIG4
NBS1
Lamin A
ATM
Gènes USH
Gènes CS
Gènes XP
MRE11
IT15
APC ?
hMSH2 ?
Gènes FANC
BRCA1
Artémis
1-5
2-6
5-9
8-19
10-15
15-20
15-30
15-30
15-40
18-30
20-30
20-30
20-40
20-40
20-40
X8!
90% des patients groupe II :
Séquestration de ATM dans le cytoplasme
Cytoplasmique
Cytoplasmique et
Nucléaire
Nucléarisation d’ATM après irradiation
ATM
ATM
MRE11
P
H2AX
P
H2AX
MRE11
Suture
Recombinaison
non-homologue
Radiorésistance
Peu d’instabilité génomique
Suture
Recombinaison
non-homologue
Radiosensibilité
Instabilité génomique
PROJET
COPERNIC
Activité kinase d’ATM kinase et réponses cliniques
Figure de publication en cours
de soumission
N. Foray – U1052 INSERM – pas de diffusion en dehors des cours
Granzotto, Vogin et al., in prep
Mesure de radiosensibilité individuelle: une fusée à 3 étages
INDIRA
C
O
P
E
R
N
I
C
CELLINE
Population globale (700 cas)
(INDIRA Project)
A partir de 2013
Patients traités pour un cancer (200 cas)
(COPERNIC Project)
Depuis 2005
Syndromes génétiques (200 cas)
(CELLINE Project)
Depuis 1997
10
2
75 - 85 %
GROUPE I : RADIORESISTANCE
?
Radiosensibilité
ATM+/BRCA2+/-
5 - 20 %
GROUPE II : REPONSES INTERMEDIAIRES
10
1
XP-/-
NBS1-/10
0
ATM-/GROUPE IIII : HYPER-RADIOSENSIBILITE
1-5%
10
-1
10
Foray et al. Med Sci. 2013;29(4):397-403
-6
10
-5
10
-4
10
-3
10
-2
10
-1
Incidence des syndromes
10
0
Nouvelles approches de radioprotection
Réduire le nombre de dommages
ou stimuler la réparation?
Nucléarisation d’ATM après irradiation et statines
ATM
Statines +
bisphosphonates
ATM
MRE11
P
H2AX
P
H2AX
MRE11
Suture
Recombinaison
non-homologue
Radioprotection
Suture
Recombinaison
non-homologue
Beaucoup d'instabilité génomique
Radiosensibilité
Faibles doses
Hypersensibilité aux faibles doses
A : Survie cellulaire
B : Micronoyaux
C : Cassures non réparées
D: Mutations HPRT
50
40
30
20
10
01HNG
1BR3
0
1
2
Dose (Gy)
3
4
Nucléarisation d’ATM après irradiation et faibles doses
ATM
MRE11
H2AX
ATM
P
H2AX
P
MRE11
Suture
Recombinaison
non-homologue
Hypersensibilité aux faibles doses
Suture
Recombinaison
non-homologue
Radiorésistance
Mauvaise réparation des cassures aux faibles doses …
surtout chez les individus fortement prédisposés aux cancers…
100
group II
80
group III
60
40
20
group I
0
0
0.5
1
Dose (Gy)
Colin et al., IJLR, 2011
1.5
2
Une application avec les mammographies?
Faibles doses : effets non-linéaires
Energie des rayons X : radiotherapie # mammographie
Répétition des faibles doses : effet LORD
Accumulation de cassures : effet LADI
Colin et al. Int J Low Radiat, 2011
Colin et al.Int J Radiat Biol, 2011
Colin & Foray Breast 2012
Foray et al Radiology 2012
Avec le soutien de EDF
1ère mise en évidence d'un effet supra-additif de répétition de dose (effet LORD)
Présence de cellules multilésées (effet LADI) : implications pour la cancérogénèse
Cellules multilésées et répétitions de faibles doses
1908
1988
2011
L'anomalie de l'Atlantique Sud : Parallèle entre mammographie et espace
0.4 mGy par jour de mission spatiale
Considérations
théoriques
Le modèle linéaire-quadratique:
à la base de la radiobiologie
Mais un modèle empirique
Pourtant utilisé régulièrement
par les radiothérapeutes (a/b)
0.5 < a/b < 5 : réactions tardives
a/b > 5 : réactions précoces
Histoire des modèles de la cible
1 coup, 1 cible
2 coups, 1 cible
ou
1 ou 2 coups, 1 cible
1 coup, n cibles
n
S =e-aD
S
2
-bD
=e
S
2
–aD-bD
=e
S =(1- e–D/D0)n
Mais que veut signifie S
2
–aD-bD
=e
?
INCERTITUDES ET « QUASI »-CERTITUDES… :
- a : « plutôt lié à la radiosensibilité intrinsèque »
- b : « plutôt lié à la réponse au fractionnement »
- les cibles « sensibles » définie comme par la cellule puis plus tard par le noyau
- les coups sont 1 ou 2 traces (Kellerer et Rossi, 1972)
- les coups sont 1 lésion irréparable ou 2 LPL (Chadwick et Leenhouts, 1973)
- basé sur la loi de probabilité de Poisson
Histoire non officielle des modèles de la cible
Dépendance de la taille, Différence entre espèces
Bacille :
~ 1 um de diamètre
Cellule humaine :
~ 10 um de diamètre
Probabilité d’impact, loi de survie
SURVIE = pas d’impact
RADIORESISTANT
POISSON
SURVIE = tout réparé
RADIOSENSIBLE
GAUSS
Reconsidérer le modèle linéaire-quadratique
ou
1 ou 2 coups, 1 cible
S
2
–aD-bD
=e
- les coups sont 1 ou 2 traces (Kellerer et Rossi, 1972)
- les coups sont 1 lésion irréparable ou 2 LPL (Chadwick et Leenhouts, 1973)
Nucleo-shuttling d’ATM
Vitesse du transit d’ATM
S =e–(a+bD)D
Nouvelle interprétation du modèle linéaire-quadratique
Survie S (D) = exp (-aD-bD2)
= exp -(a+bD)D
a
Inv. proportionnel à l’activité kinase d’ATM déjà le noyau
ou immédiatement mobilisable après irradiation
b
Inv. proportionnel à l’activité kinase ATM qui vient du cytoplasme
dont l’impact est significatif aux fortes doses
a/ b
Reflète la capacité d’une cellule (ou d’un tissu) à mobiliser ATM
Particules
Hétérogénéité spatiale des dommages de l'ADN
Neutrons
Rayons X
répartition homogène
clusters
pseudo traces
Dose physique identique mais répartition des dommages inégale
Et la dose biologique?
Nucléarisation d’ATM après irradiation et particules
ATM
ATM
MRE11
P
H2AX
P
H2AX
MRE11
Suture
Recombinaison
non-homologue
Impact homogène -> Nucléarisation d’ATM
Peu d'instabilité génomique
Radiorésistance
Suture
Recombinaison
non-homologue
Impact hétérogène -> pas/peu de nucléarisation d’ATM
Instabilité génomique et radiosensibilité
A RETENIR DU COURS 1/3 :
- radioesthésie
-4 prérequis
-Concept de mort radiobiologique
-Tableau : microdépôts, incidence
et réparation des dommages
A RETENIR DU COURS 2/3 :
-Ataxie telangiectasie, mutations
d'ATM : radiosensibilité maximum
-Continuum dans les
radioréponses (radiosensibilités
intermédiaires!!!)
A RETENIR DU COURS 3/3 :
-Modèle de la chaussette
- Modèle de la nucléarisation
d’ATM
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