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Les « Innate Lymphoid Cells » (ou les lointains cousins immunologiques retrouvés) CÉDRIC MÉNARD UE9 Rappels sur la lymphopoïèse T Contrôle transcriptionnel de la maturation T CSH PLC Ikaros Pro-T Notch Pré-T Notch T immature Notch PU.1 Notch IL-7 E2A B Courte interaction Tc mature Tg/d MOELLE OSSEUSE THYMUS (3 à 4 semaines) Longue interaction TCR/CMH Th mature Différenciation et polarisation du Th • Composition en cytokines variable dans le milieu • Différents profils de polarisation des T helper Th0 • Différents PRR (pathogen recognition receptor) activés par les pathogènes STAT : Signaling Transducer and Activator of Transcription Activation de protéines STAT spécifiques Induction de facteurs de transcription spécifiques Th1 Tbet Th2 GATA-3 Th17 RORgt Treg induit FoxP3 TFH Bcl6 Signatures cytokiniques des profils Th ++ TH0 IL-9 stimulation de la réponse immune cytotoxique (CD8, Mφ, NK…) : virus, bactéries intracellulaires//MAI stimulation de la réponse immune alternative (Mφ, éosino, mastocytes) : parasites extracellulaire//allergie IL-21 IL-17 IL-4 IL-21 TFH TNF IL-22 stimulation de la réponse immune humorale (lympho B) : virus, bact. extracellulaires//MAI Th pro-inflammatoire, (neutrophiles) : bactéries extracellulaires, fungi//MAI Polarisations mutuellement antagonistes (IFNg bloque Th2 et Th17, IL-4 bloque Th1) Des cytokines pas spécifiques des Th ! Travaux sur l’IL25 chez la souris (Fort, Immunity 2001) L’IL-25 induit les cytokines Th2… chez quelle cellule ? …même en l’absence de T !!! Identification de cellules innées IL13+ Lineage Souris eGFP reporter GFP Fallon, J Exp Med 2006 Cellule non T non B FcR- IL7R+ c-Kit+ IL17R+ (récepteur de l’IL-25) productrice d’IL-13 et IL-5 (Th2 !) « Lymphoïdes » = ILC type 2 CD3 IL-13 Neill, Nature 2010 Tissu adipeux péri-intestinal Ganglion mésentériques Rate, foie, intestin Mais aussi poumon ! (CCR9+) Chang, Nat Immunol 2011 Quelle est la fonction des ILC de type 2 ? ILC2 ILC2 Modèle d’étude : infection par Nippostrongylus brasiliensis L’action antiparasitaire de l’IL-25 est dépendante des cytokines Th2 (et des T !) L’injection d’ILC2 compense le déficit d’activation par IL-25 Neill, Nature 2010 Fallon, J Exp Med 2006 Quel est l’origine des ILC2 ? % ILC2 Wong, Nat Immunol 2012 ROR est exprimé par les ILC2 Les souris déficientes pour ROR n’ont pas d’ILC2 Précurseur médullaire qui active ROR et GATA-3 Plus d’ILC2 après ablation conditionnelle de GATA-3 dans les ILC GATA-3 est exprimé par les ILC2 Hoyler, Immunity 2012 Y’a-t’il d’autres ILCs ? souris NCR1GFP/+ IL7R Lamina propria Cellules GFP+ RORgt NK1.1 Peu de marqueurs NK Faible cytotoxicité Faible production d’IFNg/TNF intestin ILC NKp46+ productrices d’IL-22 (=ILC3) (RORgt) (Tbet) Forte production d’IL-22 sans IL-17 (!?) Satoh-Takayama, Immunity 2008 L’interleukine-22 Homéostasie épithéliale Rôle antimicrobien Rutz, Immunological Review 2013 Existe-t’il des ILC1 ? Certaines ILC expriment des gènes Th1 (pas les ILC3)… dans l’amygdale ! Oui … mais reste à confirmer en steady state Des ILC3 exposées à l’IL-12 perdent leur signature Bernink, Nat Immunol 2013 Lymphoid Tissue inducer Une ILC3 capitale : le LTi Découverts dans lesOLS fœtaux murins Puis retrouvés chez l’homme (fœtus puis adultes) + production d’IL17A et/ou IL22 Parmi les CD3- Si RORc-/-: • plus de LTi • plus de gg° 47 Présents chez la souris athymique Expriment la lymphotoxine Mebius, Immunity 1997 Eberl, Nat Immunol 2004 Cupedo, Nat Immunol 2009 LTi et organogénèse des ganglions LTi LT= lymphotoxine RANK-L CXCL13 CCL21 CCL19 • Principalement chez le fœtus • Même processus pour les plaques de Peyer et les cryptopatches (ILF) • Chez l’adulte, permet la régénération ganglionnaire après destruction virale • Impliqués dans la formation d’organes lymphoïdes tertiaires (ex: iBALT) en réponse à des signaux inflammatoires chroniques Roozendal, Annu Rev Immunol 2011 LTi et organogénèse des ganglions FRC FDC (T-cell zone) (Follicule) MRC (Subcapsular zone) T B LT12 TNF LTi RA LTo Thymus Rate Amygdale B T plasticité E4BP4 Spits, Nat Rev Immunol 2013 hétérogénéité LT Des signatures semblables parallèles conservées dans l’évolution Tbet Contrôle transcriptionnel de la maturation des populations lymphocytaires NK P-ILC ILC2-3 IL-7 Id2 CSH PLC Ikaros Pro-T Notch Pré-T Notch T immature Notch Notch E2A T cytotoxique B Tg/d T helper Une activation directe des ILCs ? joker Les ILC2 dans l’homéostasie intestinale IgE Les ILC3 dans l’homéostasie intestinale Des interactions réciproques entre ILC et T +ILC1 ILC3 ? ILC2s d’après Pulendran, Nat Immunol, 2010, Gasteiger Nat Rev Immunol 2014 Pertinence clinique : l’asthme • Le transfert adoptif d’ILC2 dans les souris IL7R-/- rétablit la sensibilité à Alternaria Anti-IL5/13 ds l’asthme Bartemes, J Immunol 2012 Pertinence clinique : la GvH De plus, la déficience en IL-22 du receveur aggrave la GVHD • disparition des ILC3 • apoptose des cellules souches intestinales Hanash, Immunity 2012 Les « Innate Lymphoid Cells » (ou les lointains cousins immunologiques retrouvés) CÉDRIC MÉNARD UE9