Transcript Cohortes CUPIC, Hepather et les autres…

Cohortes CUPIC, Hepather
et les autres…
H. Fontaine, Unité d’Hépatologie (Pr S. Pol), Hôpital Cochin
Qu’est-ce qu’une cohorte ?
Définition :
- réunion d’un groupe de sujets
- partageant ensemble un certain nombre de caractéristiques
- et suivis longitudinalement à l’échelle individuelle
Objectif général :
- collection d’informations concernant des caractéristiques et des expositions
des sujets
- recueillies avant la survenue des effets analysés
- susceptibles de modifier le risque de différents phénomènes de santé
Différence par rapport aux essais
• Effectif de patients plus élevé
• Suivi prolongé
• Analyse de
– la prévalence d’évènements rares,
– l’association avec des variables habituelles et d’autres plus
rarement disponibles (environnementales…)
• • • • Dans la vraie vie
De façon prospective
Constitution d’une biobanque
Permettre des projets plus nombreux, à moyen et
long terme
Autres cohortes existantes
• Cohorte en population générale : Constances (200 000 patients)
• Cohorte pédiatriques : Elfe (20 000 enfants)
• Cohorte d’infirmières aux USA
• Cohorte de patients diabétiques
• Cohortes de patients ayant un ATCD de cancer
• Cohorte de patients ayant une démence d’Alzeihmer (MEMENTO)
Avantages d’une cohorte
• Construction d’une base de données clinique et biologique (biobanque)
• Prospective
• A large échelle
• Mutualisation des ressources
• Mutualisation des connaissances
• Réseau de professionnels de différents horizons
Difficultés des cohortes : enjeux
scientifiques, organisationnels et juridiques
• Recrutement des centres et des patients
• Adhérence, participation des professionnels et des patients
• Continuité dans la recherche et maintien de la motivation
• Définir ce qui sera recueilli pour réaliser des études
auxquelles on n’a pas encore pensé
• Organisation de la gouvernance, de la propriété, du partage
des données et de leur utilisation
• Financement : cher et à long terme
Efficacité (RVS12) et tolérance de la
trithérapie incluant du telaprevir ou du
boceprevir chez 511 patients en échec de
bithérapie et traités dans le cadre de l’ATU
(ANRS CO20-CUPIC)
Objectifs
• Limites des études de phase III :
peu de patients cirrhotiques inclus et patients très sélectionnés
• Objectif principal : efficacité des trithérapies dans la vraie vie chez
des patients cirrhotiques et compensés (ATU de cohorte à partir de
janvier 2011)
• Efficacité virologique analysée 12 semaines après l’arrêt
du traitement
- 660 patients inclus dans 56 sites entre février 2011 et 12 avril 2012:
- 511 (72 %) patients inclus dans l analyse de la RVS12
Caractéristiques initiales
Telaprevir
N=299
Boceprevir
N=212
202 (68)
144 (68)
57 (27-83)
26,5 (4,2)
57 (34–81)
26,3 (4,3)
Sous-type 1, n (%)
1a
1b
Autre
102 (34)
166 (55)
31 (10)
87 (41)
104 (49)
21 (10)
ARN VHC≥800,000 IU/ml, n (%)
185 (62)
135 (64)
Statut du patient, n (%)
Rechuteur
Répondeur partiel
Répondeur nul
Autres
117 (39)
135 (45)
31 (10)
16 (6)
92 (43)
94 (44)
10 (5)
16 (8)
101 (34)
140 (47)
63 (30)
87 (41)
Sexe masculin, %
Age moyen, années (intervalle)
IMC moyen, SD (kg/m2)
Critère d’exclusion, n (%)
REALIZE
RESPOND-2
Fontaine H, et al. AFEF 2013
Caractéristiques initiales
Telaprevir
N=299
Boceprevir
N=212
285 (95) / 6 (2)
198 (93) /2 (1)
8,1 (2,8)
8,1 (3,0)
86 (27–100)
87 (23–100)
Albuminémie g/L, moyenne (extrêmes)
40,0 (20,7–53,2)
40,4 (27,0–50,3)
Bilirubinémie µmol/L, moyenne (extrêmes)
15,4 (4,0–73,5)
15,1 (3,4–78,0)
Hémoglobinémie g/dL, moyenne (extrêmes)
14,5 (9,0–19,7)
14,8 (9,1–18,4)
Polynucléaires neutrophiles, moyenne
(extrêmes) (109/mm3)
3,3 (0,8-8,5)
3,2 (0,5-8,5)
Taux de plaquettes, moyenne (extrêmes)
(103/mm3)
151
(18–604)
144
(34–346)
Varices oesophagiennes, n (%)
54 (36,2)
41 (37,6)
Score de Child-Pugh A/B, n (%)*
Score MELD, moyenne (extrêmes)
Ta u x d e p r o t h r o m b i n e , m o y e n n e %
(extrêmes)
* Données manquantes: 21
Fontaine H, et al. AFEF 2013
Telaprevir : réponse virologique en ITT
Patients avec un ARN VHC indétectable (%)
100
90
84%
80
81%
77%
70
60
69%
61%
57%
50
52%
40
30
20
10
0
171
146
299
295
S4
250
234
299
295
243
239
299
295
231
227
299
295
S8
S12
S16
207
200
299
295
S24
183
165
299
295
S48
118
155
295
299
S60
Fontaine H, et al. AFEF 2013
Telaprevir : RVS12 en fonction du statut du patient
p< 0.0001 p<0.0001 91.9
83.1
80.0
79.8
70.2
p=0.0379 74.2
% de patients
65.2
51.8
54.1
51.6
40.0
35.4
38.7
22.6
19.4
87 114 103 99 92 124 124 124 124 124 70 108 88 73 54 135 135 135 135 135 11 31 16 31 12 7 31 31 6 31 Fontaine H, et al. AFEF 2013
Telaprevir : RVS12 en fonction du statut
du patient et du sous-type
100
90
% de patients
80
78.2
Rechuteurs ou
échappeurs
70
58.8
60
Répondeurs
partiels
52.8
50
Répondeurs nuls
40
30
23.4
20
20.0
10
7.7
0
20 34
11
47
3
15
Génotype 1a
61
78
38
72
1
13
Génotype 1b
Fontaine H, et al. AFEF 2013
Telaprevir : RVS12 en fonction du statut du
patient et de la RVR
% de patients
79.2
Rechuteurs
ou échappeurs
Répondeurs
partiels
57.1
Répondeurs
nuls
50.6
23.1
6.7
16 28 12 52 1 15 76 96 42 83 5 16 Boceprevir : réponse virologique en ITT
100
90
80
% de patients
70
57%
60
61%
63%
56%
50
43%
38%
40
30
20
10
0
3%
6
212
81
212
120
212
129
212
133
212
119
212
S4
S8
S12
S16
S24
S48
91
212
S60
Boceprevir : RVS12 en fonction du statut du patient
p=0.0013 74.5
69.6
69.6
p=0.0322 57.4
p=0.0140 % of patients
53.9
50
47.9
38.3
20.0 20.0
2.9
3.2
3 71 76 71 55 102 102 102 102 102 3 94 45 94 54 94 47 94 36 94 0
0 2 10 10 2 10 0
0 10 0
0 10 Fontaine H, et al. AFEF 2013
Boceprevir : RVS12 en fonction du statut du
patient et du sous-type
70
62.7
Rechuteurs ou échappeurs
60
% de patients
Répondeurs partiels
50
50.0
Répondeurs nuls
46.2
40
30
27.5
20
10
0
18
39
11
40
0
0
5
Génotype 1a
32
51
23
46
0
0
4
Génotype 1b
Fontaine H, et al. AFEF 2013
Patients with SVR12 (%)
Boceprevir : RVS12 en fonction du statut du patient
et de la cinétique virale
70.8
67.2
58.6
30.4
28.6 29.2
0
10 35 19 65 0 7 27.1
0
45 67 17 29 0 3 0
14 46 19 70 0 10 0
41 56 17 24 0 0 Fontaine H, et al. AFEF 2013
Rechuteurs ou échappeurs
Répondeurs partiels
Répondeurs nuls
Telaprevir : tolérance 12 semaines
après l’arrêt du traitement
Patients, n (% patients avec au moins un événement)
Effets secondaires sévères (SAEs)
Arrêt prématuré/ secondaire à un SAE
Décès (4 septicémies, 1 pneumonie,1 rupture de varices, 1 encéphalopathie, 1 cancer du poumon)
Telaprevir n = 299
161 (53,8%)
134 (44,8%) / 71 (23,8%)
8 (2.7%)
Infection (Grade 3/4)
29 (9.7%)
Décompensation de cirrhose (Grade 3/4)
14 (4,7%)
Rash (grade 3/SCAR)
Anémie (Grade 3/4: Hb <8 g/dL)
Utilisation d’EPO/ tranfusion sanguine
16 (5,3%) / 0 (0%)
38 (12,7%)
99 (33,1%) / 53 (17,7%)
Utilisation de GCSF
2 (0,7%)
Utilsation de TPO
1 (0,3%)
* SCAR: severe cutaneous adverse reaction
Fontaine H, et al. AFEF 2013
Boceprevir : tolérance 12 semaines
après l’arrêt du traitement
Patients, n (% patients avec au moins un événement)
Serious adverse events (SAEs)*
Arrêt prématuré/ dû à un effet secondaire
Boceprevir n = 212
94 (44,3%)
95 (44,8%) / 37 (17,5%)
Décès (1 infection pulmonaire, 1 septicémie,1 rupture d’anévrysme)
3 (1,4%)
Infection (Grade 3/4)
8 (3,8%)
Décompensation de cirrhose (Grade 3/4)
9 (4,2%)
Rash (grade 3/SCAR)
Anémie (Grade 3/4: Hb <8 g/dl)
Utilisation d’EPO/ transfusion sanguine
2 (1,0%)/ 0 (0 %)
19 (9,0%)
69 (32,6%) / 25 (11,8%)
Utilisation de GCSF
6 (2,8%)
Utilisation de TPO
2 (0,9%)
Fontaine H, et al. AFEF 2013
Analyse multivariée :
Facteurs prédictifs de RVS12
Paramètres
OR
IC95%
p
Réponse nulle vs
Réponse partielle
0.28
0.11-0.73
0.0086
Rechute ou échappement vs
Réponse partielle
2.96
1.97-4.44
<0.0001
Pas de lead in phase
1.788
1.20-2.66
0.0044
Génotype 1b vs 1a
2.50
1.62-3.85
<0.0001
Plaquettes >100.000/mm3
2.15
1.34-3.45
0.0015
Albumine ≥35g/L
1.86
0.97-3.56
0.06
Fontaine H, et al. AFEF 2013
Balance bénéfice-risque en fonction du taux
initial de plaquettes et de l’albuminémie
Plaquettes >
100000/mm3
Plaquettes ≤
100000/mm3
Albuminémie ≥ 35 g/l
Patients, n (%)
Complications sévères, n (%)
RVS12, n (%)
306 (68,3 %)
19 (6,2 %)
168 (54,9 %)
74 (16,5 %)
9 (12,2 %)
27 (36,5 %)
Albuminémie < 35 g/l
Patients, n (%)
Complications sévères, n (%)
RVS12, n (%)
31 (6,9 %)
5 (16,1 %)
8 (29,0 %)
37 (8,3 %)
19 (51,4 %)
10 (27 %)
Conclusions de CUPIC
 Dans cette cohorte de patients ayant une cirrhose compensée, le
taux de RVS était de :
 65 % chez les rechuteurs
 39 % chez les répondeurs partiels
 15 % chez les patients répondeurs nuls
 Les facteurs prédictifs de RVS 12 étaient :
 le statut du patient
 le sous-type
 le taux de plaquettes
 l’absence de lead in phase
 Les bénéfices attendus de la trithérapie incluant du boceprevir ou
du telaprevir sont à évaluer en fonction des risques d’effets
secondaires sévères chez les patients cirrhotiques
 (Chez les patients âgés, même efficacité mais plus d’anémie)
ANRS CO20 CUPIC : remerciements
Patients CUPIC
Investigateurs CUPIC
Clermont-Ferrand
A Abergel
Paris (St Antoine)
L Serfaty
Bicètre
P Attali
Nancy
JP Bronowicki
Bondy
V Grando
Lyon
F Zoulim / M Maynard
Nantes
C Ferray
Créteil (Henri Mondor)
C Hézode
Dijon
P Hillon
Montpellier
D Larrey / GP Pageaux
Meaux
G Gatineau-Sailliand
Paris (Cochin)
S Pol / H Fontaine
Créteil (CHIC)
I Rosa
Paris (Pitié-Salpétrière-Med Int)
P Cacoub
Rennes
D Guyader
Lille
V Canva / P Mathurin
Avignon
JP Arpurt
Paris (Pitié-Salpétrière-HGE)
T Poynard
Tours
Y Bacq
Villejuif
D Samuel / JC Duclos-Vallée
Besançon
V Di Martino
Marseille (St Joseph)
M Bourlière
Nice
A Tran
Metz
JJ Raabe
Angers
P Cales
Grenoble
JP Zarski
Bourgoin Jallieu
T Fontanges
Toulouse (Purpan-Med Int)
L Alric
Dax
E Poncin
Bordeaux (Saint André)
PH Bernard
Grasse
P Delasalle
Rouen
G Riachi
Poitiers
C Sylvain
Y Barthe
Limoges
V Loustaud-Ratti
Saint Laurent du Var
D Ouzan
F Chau
Toulouse (Purpan-HGE)
S Métivier
Paris (St Louis)
C lascoux-Combe
Bordeaux (Haut-lévêque)
V de Ledinghen / J Foucher
Brest
JB Nousbaum
Orléans
X Causse
Nimes
D Ribard
Clichy
P Marcellin
Le Mans
C Pilette
Lomme
D Lucidarme
Aubagne
S de Montigny- Lenhardt
Caen
T dao
Argenteuil
P Renard
Marseille (Conception)
D Botta-Fridlund
Evry
J Denis
V Petrov-Sanchez
JF Delfraissy
F Carrat
C Dorival-Mouly
C Dufour
C Frehaut
M Pirot
A Lesel
N Zahraa
ANRS CO22
HEPATHER
Options thérapeutiques dans une cohorte française
de patients hépatite B et/ou C
Investigateur coordonateur :
Stanislas Pol, MD, PhD
Co-investigateur coordonateur :H. Fontaine, MD
Titre document / Le 15 - 09 - 2013
Responsable scientifique et méthodologiste:
Fabrice Carrat, MD, PhD
Chef de projet : Céline Dorival-Mouly
2
5
Contexte
• Tournant dans la prise en charge des hépatites B et C
– Hépatite B:
• Traitements efficaces mais avec un suivi limité (6 ans)
– Efficacité à très long terme (sérologique, cccDNA)
– Échappements à long terme
– Tolérance des traitements à long terme
• Comparaison des combinaisons/monothérapie à long terme
– Hépatite C:
• Efficacité des nouveaux agents anti-viraux ±Interféron
– dans la vraie vie (Cupic, première étape)
– dans les sous-populations particulières
• Tolérance dans la vraie vie
→ Médecine personnalisée et préventive
→ Coût-efficacité des traitements
Hepather = plateforme
• 15000 sujets VHC et 10000 VHB dans 36 centres
• eCRF spécifique
• Collection biologique centralisée (Biobanque)
• Suivi dans le soin courant et via les bases de données
médico-administratives (RNIPP/CepiDC, SNII-RAM)
• Surveillance active des événements cliniques et
thérapeutiques
CONFIDENTIAL
Objectifs principaux
Epidémiologie avec l’évolu1on du dépistage, du diagnos1c et des traitements précoces, et du développement de l’u1lisa1on des marqueurs géné1ques Efficacité et tolérance dans la vraie vie des nouveaux traitements avec un suivi prolongé et en fonc1on des caractéris1ques du pa1ent, évalua1on du coût-­‐efficacité en terme de morbi-­‐mortalité et développement d’une prise en charge personnalisée. Objectif principal
Améliorer la qualité et l’efficacité de la prise en charge en prenant en
compte les nouvelles options thérapeutiques, et les caractéristiques de
l’hôte (génétiques, pharmacogénomiques, cliniques, sociales,
environnementales et comportementales)
Recherche transdiciplinaire basée sur un réseau d’experts cliniques et scien1fiques et d’une biobanque Base de données cliniques et ressources nécessaires pour la réalisa1on d’études de phase IV
Elabora1on et comparaison de stratégies de prise en charge et de traitement en fonc1on des caractéris1ques des pa1ents. Calendrier Inclusion
Intégra)on des pa)ents de (CO-­‐20 Cupic) 2012
2013
Suivi : 8 ans
1st résultats
attendus
2014
2015
2016
2017
2018
2019
25 000 Pa)ents
J.0
• D atabase: Données cliniques, biologiques, thérapeu)ques, environnementales et données sociales • Biobanque: Echan1llons sanguins, plasma (70 ml) et urines. Suivi/6 à 12 mois
• Database réactualisée • Biobanque: Pas de prélèvement systéma1que mais en fonc1on des projets de recherche spécifique Cohorte ANRS CO22 HEPATHER
Critères de sélection
• Critères d’inclusion
– Hépatites B: Chronique, aiguë, associée ou non à une hépatite Delta
• <30% porteurs inactifs
• <10% de patients guéris
– Hépatites C: chronique, aiguë ou guérie
• <10% de patients guéris,
• 50% de patients naïfs à l’inclusion
• Critères de non inclusion
– – – – – Co-infection VIH
Population «vulnérable »
Traitement anti-viral C en cours ou arrêtés depuis moins de 3 mois
Espérance de vie de moins de 1 an
Grossesse en cours
Collections biologiques à l’entrée
• Prélèvement sanguin (70ml*)
40 aliquots de 1,5 ml
• 4 tubes secs de 5 ml
• 5 tubes EDTA de 5 ml
• 2 tubes héparinés de 5 ml
• Tissuthèque (en rétropectif et
prospectif si disponible)
Analyses virologiques,
génétiques,
pharmacologiques,
• Urines (2 tubes de 5 ml)
métaboliques
(dont protéome, métabolome)
*17 à 20% d’un don du sang
Suivi pendant 8 ans
Consultation/an Prélèvements
Porteurs inactifs
1
Cirrhose
1
Hépatite B traitée
1
Idem + ADN VHB, Ag/AC HBe et HBs,
créatinine
Non cirrhose,
1
ALAT/ASAT, GGT, plaquettes, bilan
lipidique, échographie
1
Idem + INR, créatininémie, albumine,
bilirubine
J0, EOT
Idem + hémogramme, ALAT/ASAT, GGT,
PCR VHC
Hépatite B
Non traitée
Hépatite C
Cirrhose
Traitée
ADN VHB, ALAT/ASAT, GGT, plaquettes,
bilan lipidique, Ag HBs, échographie
Idem + INR, créatininémie, albumine,
bilirubine
Gouvernance
EXTERNAL SCIENTIFIC ADVISORY BOARD
GENERAL COUNCIL
Chaired by ANRS
Coordinating & Governing body
Advisory Institutional
Committee
ANRS-INSERM , ITMO Santé Publique
President JF Delfraissy,
AFEF, HAS, InVS, ANSM, DGS…
President elected by the committee
Scientific Committee
(observatory INDUSTRIAL members)
S. Pol (Alternate : H. Fontaine) / F. Carrat
Virology
F. Zoulim
JM. Pawlotsky
Pathology &
Physiopathology
J-C. Trinchet J.Capeau
Therapeutics
M. Bourlière
D. Larrey
P. Marcellin
Public Health
C. Larsen
P. Carrieri
Advisory Industrial
Committee
Gold and Platinum partners
President elected by the committee
Executive Committee
S. Pol (Alternate : H. Fontaine) / F. Carrat
Inserm Transfert
Partnership Management
Investigators
Biobank
Database
U707 F. Carrat
Sponsor
ANRS JF.Delfraissy
Cohorte ANRS CO22 HEPATHER
Budget
• ANR (10 M)
• ANRS (5 M)
• Partenaires privés
– MSD, Janssen, BMS, Gilead, Janssen Therapeutics, Roche
• Budget de la cohorte : 40,3 M
CMG Centres ANRS IT Biobanque Total Fonctionnement 1 030 000,00 € 1 300 000,00 € 14 000,00 € 2 130 000,00 € 2 680 000,00 € 7 154 000,00 € Personnel 7 200 000,00 € 21 300 000,00 € 879 000,00 € - 3 800 000,00 € 33 179 000,00 € Total 8 230 000,00 € 22 600 000,00 € 893 000,00 € 2 130 000,00 € 6 480 000,00 € 40 333 000,00 € Cohorte ANRS CO22 HEPATHER
Courbe d’inclusions au 13/01/14
7724 patients sur 11854 théoriques (65,2%)
7757 patients inclus
7919 patients inclus au 20 janvier 2014
3
5
Cohorte ANRS CO22 HEPATHER
Inclusions par centre au 13/01/14
N°
Nb
%
Libellé d'inclusions théorique ANRS 0302 Cochin 819 90,1% 0320 Nancy 741 81,5% 0304 Bordeaux 533 64,5% 0321 Montpellier 594 72,0% 0031 Toulouse - MI 257 93,9% 0071 Lyon 639 78,3% 0333 Paul Brousse 623 76,3% 0307 Pitié 583 73,1% 0300 Beaujon 324 41,1% 0323 Grenoble 380 73,4% 0327 Mondor 438 57,4% 0358 Lille 337 44,4% 0305 Marseille 285 38,6% 0308 Orléans 188 79,6% 0353 Limoges 130 56,1% 0316 Strasbourg 269 65,5% 0334 Clermont-Ferrand 85 46,3% 0322 Toulouse - HGE 104 57,0% 0306 Nice 129 38,4% 0336 Metz 87 51,4% 0326 Rouen 72 69,0% 0342 CHIC Créteil 35 37,9% 0136 Angers 72 43,1% CS – 15/01/14
2
23/37 centres ouverts
3
6
Cohorte ANRS CO22 HEPATHER
Projet ATU : Newave
• Recueil « rapide » de données concernant les ATUs
• Variables ajoutées au CRF d’Hepather:
• CV VHC
• Hb, Plaq., TP, INR, ALAT, créatinine, bilirubine, albumine
• eCRF opérationnel avant le 17/01/14
• 1 TEC itinérante dédiée à compter du 01/02/14
3
7
Conclusions
• Originalité des cohortes :
-Analyse de facteurs connus et moins connus sur la survenue
d’évènements graves ou non, plus ou moins fréquents (génétiques,
environnementaux)
-Collaboration intra et transdiciplinaire :
PARTICIPEZ NOMBREUX !!!
→ Résultats à moyen et long terme mais nombreux
→ Médecine préventive