Transcript Actualités dans le mésothéliome

Mésotheliome
Mises à jour
Dr Thierry Berghmans
Chef de Clinique
Clinique d’Oncologie Thoracique & Service
des Soins Intensifs et Urgences
Institut Jules Bordet
Conflits d’intérêts
• Aucun conflit d’intérêt à déclarer
Contexte et épidémiologie
Bull World Health Organ 2011: 716-24C
Pic 2016
Tan et al, Br J Cancer 2010
Situation en Belgique
J Thorac oncol 2012: 1858
Worldwide epidemiology
Bull World Health Organ 2011: 716-24C
Options thérapeutiques
• Chirurgie
– Curative  cas hypersélectionnés
– Palliative
– Abord multimodal  investigationnel
• Radiothérapie  palliative ou intégrée dans une
approche multimodale
• Chimiothérapie  palliative
Chirurgie (1)
Extrapleural pneumonectomy (EPP): en bloc
resection of the parietal and visceral pleura
with the ipsilateral lung, pericardium, and
diaphragm. In cases where the pericardium
and/or diaphragm are not involved by tumor,
these structures may be left intact
Extended pleurectomy/decortication (EPD):
parietal and visceral pleurectomy to remove all
gross tumor with resection of the diaphragm
and/or pericardium
Ann Cardiothorac Surg 2012: 497
Chirurgie (2)
Pleurectomy/decortication (P/D): parietal and
visceral pleurectomy to remove all gross
tumor without diaphragm or pericardial
resection
Partial pleurectomy: partial removal of parietal
and/ or visceral pleura for diagnostic or
palliative purposes but leaving gross tumor
behind
Ann Cardiothorac Surg 2012: 497
Lancet Oncol 2011: 763
Perioperative
mortality
Perioperative
morbidity
Lung Cancer 2014: 240
Palliative surgery
Cao et al; Lung Cancer 2013: 319
Radiotherapy
Eur Respir J 2010: 479
Place de la chimiothérapie
•
•
•
•
•
La chimiothérapie palliative a-t-elle une place ?
Quelle chimiothérapie proposer?
Peut-on sélectionner les patients?
De nouvelles options?
Quelle place pour la chimiothérapie néoadjuvante dans un abord multimodal?
ASC seul
N patients
Contrôle des
symptômes
Survie
ASC plus
chimio
136
273
Pas de différence
7,6 mois
8,5 mois
Lancet 2008: 1685
HR 0,89
p = 0,29
Recommandations de l’ERS
Scherpereel et al, Eur Respir J 2009
Les études randomisées
R a n d o m is a t io n
C is p la t in e
7 5 m g /m ² IV / 3 s e m
C is p la t in e 7 5 m g / m ²/ 3 s e m
A lim ta 5 0 0 m g / m ² /3 s e m
A c id e f o liq u e + v it B 1 2
R a n d o m is a t io n
C is p la t in e
8 0 m g /m ² IV / 3 s e m
C is p la t in e 8 0 m g / m ²/ 3 s e m
R a lt itre x e d 3 m g / m ²/ 3 s e m
Vogelzang, N. J. et al. J Clin Oncol; 21:2636-2644 2003
van Meerbeeck, J. P. et al. J Clin Oncol; 23:6881-6889 2005
Résultats
Vogelzang et al
CDDP
CDDP-PEM
N pts
222
226
ORR
16,7%
41,3%
MST
9,3m
12,1m
Survie 1 an
38%
50,3%
PFS/TTP
3,9m
5,7m
Van Meerbeeck et al
p
CDDP
CDDPraltitrexed
124
126
<0,001
13,6%
23,6%
0,06
0,02
8,8m
11,4m
0,05
39,6%
46,2%
4m
5,3m
0,001
p
0,06
Données épidémiologiques
J Thorac oncol 2012: 1858
Autres combinaisons avec cisplatine
CDDP/Doxo
CDDP/Gemci
CDDP/VP16
CDDP/INF
CDDP/Gemcitabine
CBDCA/Pémétrexed
R/E
53/186
31/104
26/96
52/226
N
21
19
ORR
47,6%
78,9%
RR (%)
28,5
29,8
27,1
23,0
p
0,04
95% IC
22,0-35,0
20,0-38,6
18,2-36,0
17,5-28,5
Survie 1,5 an
41%
57,8%
Berghmans et al, Lung Cancer 2002
Habib et al, Clin Trans Oncol 2013
p
0,06
Toxicité
Kuribayashi et al Lung Cancer 2011
Carboplatine ou cisplatine?
J Thorac Oncol, 2008
Phases II Carboplatine/Pémétrexed
Références
N
ORR
MST (mois)
Ceresoli, 2006
102
19
12.7
Castagneto 2007
76
25
14
Katirtzoglou, 2010
62
29
14
Peut-on personnaliser la
chimiothérapie?
Sensibilité en fonction de l'histologie
• Taux de réponse
• Epithelioide 28,0%; IC 95% 24,3 – 31,9%
• Non-épithelioide 18,5%; IC 95% 14,3 – 23,3% (p
= 0,0018).
• Sarcomatoide 10,7%; IC 95% 5,8 – 17,7% (p <
0,0001)
Kuribayashi et al Lung Cancer 2011
ERCC1, TS et FPGS
• Analyse multivariée: corrélation inverse entre taux expression
protéique de TS et
• TTP (HR 2,71; IC 95% 1,13 – 6,49; P 0,02)
• OS (HR 6,91; IC 95% 1,90 – 25,07; P 0,003)
J Clin Oncol 2010
• ↑ FPGS
↑ PFS (p 0,034)
↑ ORR (p 0,003)
• ↑ TS
↓ ORR (p 0,038)
↓ OS (p 0,007)
Christoph et al, J Thorac Oncol 2013
Zimling et al, Cancer Chemother Pharmacol 2012
Autres voies d’approche
Buikhuisen et al, Lancet Oncol 2013
Thalidomide
•Anti-angiogénique (via VEGF, bFGF, TGF )
Thalidomide
Thalidomide
Thalidomide +
CDDP/Gemcitabine
N
patients
Taux de
réponse
Stabilisation
40
22
16
0%
0%
14%
27,5%
25%
32%
Traitements «ciblés»
• Anticorps monoclonaux
– Bévacizumab
• Inhibiteurs de tyrosine kinase
– Imatinib
– Géfitinib
– Erlotinib
–…
Taux de réponse
• CDDP/Gem 21,8%
• CDDP/Gem/Beva 24,5%
Kindler et al, J Clin Oncol 2012
Autres traitements ciblés
En 1ère ligne
Traitement
Gefitinib
Erlotinib
Sorafenib
Sunitinib
Vatalanib
N
43
63
20
18
47
ORR % MST (mois)
4
6,8
0
10
10
5,0
6
6,7
6
10
Bortezomib
10
0
10,6
Imatinib
Imatinib
25
11
0
0
13,2
5
Autres traitements ciblés
En 2ème ligne
Traitement
N
ORR %
MST (mois)
Géfitinib
43
0
6,7
Erlotinib/Bevacizumab
24
0
5,8
Sorafenib
30
3,3
13,2
Sorafenib
53
6
9,0
Cédiranib
47
9
9,5
Cédiranib
51
10
4,4
Sunitinib
17
0
8,3
Sunitinib
53
12
6,1
Bortezomib
23
4,8
5,8
BNC105P
30
3
8,2
Dasatinib
46
4,7
6,5
Lung Cancer 2013
Etudes de phase II/III testant un HDACi en traitement de rattrapage
N
ORR %
MST (mois)
Scherpereel et al, 2011
Doxor/valproate
45
16
6.7
Ramalingam et al, 2009
Belinostat
13
0
5
Non publié
Vorinostat vs Placebo
P = 0,6
HR 0,98
Lung Cancer 2013
Immunothérapie?
Immunothérapie passive
• Effecteurs immunologiques produits in vitro
pouvant influencer croissance cellulaire
cancéreuse
• Ac monoclonal contre mésothéline couplé avec
immunotoxines CAT-5001 (SS1P)
• Amatuximab (MORab-009)
• Faible efficacité en phase I
Champiat et al, J Thorac Oncol 2014
Immunothérapie active (1)
• Activer réponse immunitaire in vivo contre cellules
tumorales
• Vaccins  investigationnel
Thomas et al, Lancet Oncol 2012
Immunothérapie active (2)
• Interleukines et INF
• Résultats variables mais dose, type et site d’injection
variables +++
N
ORR %
MST (mois)
IL-2 IP
22
55
18,0
IL-2 IP + SC
31
23
15,0
IL-2 IV + SC
29
7
12,0
rINF 2b IM
13
8
15,5
INF 2a SC
25
12
-
INF IP
89
19
-
INF IM
15
0
9,1
INF + Macrophages IP
17
12
29,2
Immune checkpoint inhibitors
• T cell co-receptor cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen (CTLA)-4
Mol Cancer Ther 2012
MST 10,7m (IC 95% 0 – 21,9)
Lancet Oncol 2013
Programmed death-1 (PD-1)
Currie et al, J Immunol 2009
Etudes en cours
•
•
•
•
•
•
•
•
1ère ligne
NCT01211275: CT +/- Axitinib (inh VEGFR)
NCT01064648: CDDP/PEM +/- Cédiranib
NCT01590160: CDDP/PEM + ganetespib
NCT01907100: CDDP/PEM +/- Nintedanib (inh VEGFR)
NCT00996567: CDDP/PEM + Cetuximab
Rattrapage
NCT01861301: Tivantinib (inh cMET)
NCT01843374: Tremelimumab versus placebo
NCT01769547: Dovitinib (inh VEGF, FGF, PDGF, cKIT)
Rôle de la chimiothérapie dans abord
multimodal
En induction
En adjuvant
Etudes de phase II en induction (1)
N
Rea,
2007
Weder,
2007
CT
% complet DI
% chir ORR
CT x 3-4 cycles  EPP  RT 45Gy
21 CBDCA
103
80,9% 33,3%
GEM
104
CT x 3 cycles  EPP  RT 60Gy
61 CDDP
95,1%
74%
GEM
Etudes de phase II en induction (2)
N
CT
77
CDDP
PEM
Krug, 2009
Van Schil,
2010
Federico,
2013
% complet
DI
% chir
CT x 4 cycles  EPP  RT 54Gy
83,1%
97,5%
97,9%
74%
ORR
32,5%
CT x 3 cycles  EPP  RT 54Gy
58
CDDP
PEM
93%
98,9%
99,5%
79%
43,9%
CT x 3 cycles  EPP  RT 54Gy
54
CDDP
PEM
96,3%
100%
100%
83,3%
-
Etude de phase II en cours (NCT 00895648): CDDP/PEM  Chir  RT
Chimiothérapie adjuvante
Cao et al, Ann Cardiovasc Surg 2012
Cao et al, Ann Cardiovasc Surg 2012
Conclusions
• La chimiothérapie pour le mésothéliome malin,
cela fonctionne
– Nécessité de mieux sélectionner les patients:
histologie, indice de performance
• Traitement standard: combinaison de cisplatine
et de pémétrexed
• Même traitement pour la chimiothérapie
d’induction avant EPP
• Nouvelles approches sont nécessaires au vu du
pronostic péjoratif