Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

EPU Biarritz 26/09/2014 Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET Unité d’oncogénétique Dr Michel LONGY

Le cancer est une maladie toujours génétique mais rarement héréditaire (5 à 10% des cas) Car il résulte de l’accumulation dans une cellule de mutations qui touchent des gènes contrôlant la prolifération cellulaire Dans la majorité des cas c’est « l’environnement » qui est responsable …

7 jfd,s; a *1233 @ @

Mais dans le cas des formes héréditaires (prédisposition génétique au cancer) une mutation est présente dès la conception 

*fow # yezue

anomalie constitutionnelle H. Sobol DU Oncogénétique

Génétique somatique ≠ Génétique constitutionnelle Accumulation d’évènements mutationnels Phénomène multi-étapes Transmissible à travers la mitose Anti-oncogènes / oncogènes Transmission mendélienne (autosomique dominant ou récessif) Anti-oncogènes / oncogènes Cancer héréditaire (5 à 10 %) Carcinogénèse

Consultation d’ oncogénétique • Démarche volontaire • Courrier explicatif préalable à la consultation • Recueil des informations médicales personnelles et familiales (CR histologiques et opératoires +++) • Apparentés au 1°, 2° et 3° degré • Long (≈ 1 heure) • Arbre généalogique

Critères de l’expertise collective de 1998 Critères familiaux : • • • • ≥ 3 cas de cancers du sein diagnostiqués chez des sujets apparentés au premier ou second degré, appartenant à la même branche parentale (quels que soient les âges au diagnostic) 2 cas de cancers du sein diagnostiqués chez des sujets apparentés au premier ou second degré dont :   1 cas avant 40 ans ou 1 cas masculin 1 cas de cancer de l’ovaire et 1 cas de cancer du sein diagnostiqués chez des sujets apparentés au premier ou second degré Sensibilité 64%, VPP 14%, spécificité 88%

Extension des critères • Au moins deux cas de cancer du sein ou de l’ovaire, quel que soit l’âge, et au moins un cas de cancer du pancréas chez un apparenté du 1 er ou du 2è degré.

Extension des critères

Bonaïti B et al, Bull Cancer 2011; 98(7):779-795

• Critères individuels   Cancer de l’ovaire isolé < 61 ans Cancer du sein isolé < 36 ans (21% de femmes mutées, série Institut Curie )   Cancer du sein triple négatif (RE-, RP-, Her2-) < 51 ans (15% de mutation BRCA1, Robertson et al, BJC 2012 ) (en discussion) Cancer du sein chez l’homme quel que soit l’âge • Sensibilité 77%, VPP 11%, spécificité 82% mais augmentation de 49% du nombre de tests… Pour l’instant, on retient : • Cancer du sein chez l’homme quel que soit l’âge en association avec un cancer du sein ou ovaire féminin • Cancer du sein isolé < 36 ans • Cancer de l’ovaire isolé < 70 ans

Indication de consultation d’oncogénétique

A retenir

• Indication consultation • 3 cancers du sein liés au 1 er ou 2 d degré quelque soit l’âge au diagnostic • 2 cancers du sein dont un < 40 ans ou dont 1 cancer du sein masculin • 1 cancer du sein < 36 ans (21% de femmes mutées) • 1 cancer du sein de type médullaire (18% de mutation BRCA1) • 1 cancer du sein + 1 cancer de l’ovaire liés au 1 er ou 2 d degré • Atteinte primitive multiple (cancers du sein et de l’ ovaire chez une même personne) • Cancer de l’ovaire isolé avant 70 ans (en discussion avant 61 ans) • En discussion : K sein isolé triple négatif < 51 ans

Recherche première de mutation BRCA1 et BRCA2 • Gènes suppresseurs de tumeur ou anti-oncogènes impliqués dans la réparation cellulaire par recombinaison homologue • Analyse génétique du cas index a pour vocation d’identifier dans la famille une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2.

Test long (6 mois à 1 ans) : analyse de l’ensemble des 2 gènes

• Consentement éclairé • Réalisée chez la personne la plus susceptible d’être prédisposée dans la famille • Mutation identifiée BRCA1 ou 2 dans 15% des cas

Risques cumulés jusqu’à l’âge de 70 ans de cancer du sein et de l’ovaire en cas de mutation de

BRCA1

ou de

BRCA2

Sein

Antoniou, 2003 Chen, 2007

Ovaire

Antoniou, 2003 Chen, 2007

BRCA1

65% (CI: 44-78%) 57% (CI : 47-66%) 39% (CI : 18-54%) 40% (CI : 35-46%)

BRCA2

45% (CI : 31-56%) 49% (CI : 40-57%) 11% (CI : 2,4-19%) 18% (CI : 13-23%) Antoniou AC et al, Am J Human Genet 2003 Chen and Parmigiani, JCO 2007

Risques relatifs moyens (population américaine) de cancer des femmes porteuses de mutation BRCA (population contrôle = femmes non porteuses de mutation) Sein BRCA1 Sein BRCA2 Ovaire BRCA1 Ovaire BRCA2 Chen, S. et al. J Clin Oncol; 24:863-871 2006 Copyright © American Society of Clinical Oncology

Caractéristiques histologiques des cancers du sein en cas de mutation BRCA1/2 • BRCA1  Forte proportion de carcinomes canalaires infiltrants triples négatifs (ER-, PR-, Her2-) (57%)  Grade élevé (85% de grade III) • BRCA2  Formes histologiques plus proches de la population générale Atchley et al, JCO 2008;26:4282-90

Particularités des cancers de l’ovaire en cas de mutation BCA1/2 • Pas de différence notable entre les cancers de l’ovaire en cas de mutation BRCA1 ou BRCA2 • Tumeurs épithéliales : adénocarcinome • Principalement adénocarcinome séreux de haut grade • Sous-représentation des adénocarcinomes mucineux • Point de départ tubaire • Stade souvent avancé • Bonne réponse sels de Platine Bolton KL, JAMA 2012;307(4):382-90

En cas de mise en évidence de mutation de BRCA1/2 chez le cas index • Possibilité de test génétique chez les apparentés       ● Consultation de rendu de résultat   Autosomique dominant En situation asymptomatique ou symptomatique Prescription encadrée équipe pluridisciplinaire déclarée Double entretien médecin généticien / psychologue Deux prélèvements dont un différé De préférence tester un parent à risque d’un grand nombre d’enfants Non porteur : risque identique à la population générale  fréquence non négligeable des phénocopies Porteur : ▪ RCP oncogénétique ▪ Prise en charge adaptée / Consultation post-test

D’autres organes à risque ?

• Pancréas et BRCA2 : risque global faible, mais plus important dans certaines familles   Risque x 3,5 en cas de mutation BRCA2 comparé à la population générale ( The breast cancer linkage consortium, J Natl Cancer Inst, 1999) Risque en particulier dans les familles avec ATCD de cancer du pancréas  Pas de consensus actuel sur la surveillance pancréatique • Mélanome et BRCA2 • Prostate et BRCA2 • Hommes porteurs : risque faible de cancer du sein (BRCA2) : 3-4%. Pas de suivi systématique (palpation annuelle conseillée par certains ?) Moran A et al, Fam Cancer 2011

En cas de mise en évidence de variants de BRCA1/2 chez le cas index En cas de variants BRCA1/2 de signification biologique inconnue (VSI ou UV) : Pas de test possible, sauf dans un cadre de recherche 5 classes Classé comme causal (délétère) = mutation Probablement délétère : étude de l’épissage, étude de co-ségrégation (COVAR) Indéterminé (attente de données complémentaires, étude COVAR) Probablement neutre (~ polymorphisme) Classé comme non causal (neutre) = polymorphisme

En cas de recherche BRCA1/2 négative (85% des cas !) • Limites techniques de détection • Phénocopie (  parfois discuter reprise d’analyse chez un autre cas index) • Prédisposition familiale autre • Evolution technologique par technique de séquençage de nouvelle génération (NGS) (panel de gènes dont PALB2, RAD51C…) • Pas de prédisposition familiale génétique connue : autre gène non connu à l’heure actuelle (programme de recherche, étude Génésis...) Cancer du sein Cancer du sein à 33 ans à 48 ans Cancer du sein à 56 ans

Recherche BRCA1/2 négative : Prédispositions familiales autres (plus rares ++) • Syndrome de Li-Fraumeni   Autosomique dominant Mutation gène TP53   • Mutation du gène CDH1  Autosomique dominant   Prévalence cancer du sein : de l’ordre de 40-50%, cas précoces ++ Spectre tumoral hétérogène : sarcomes, tumeurs cérébrales, corticosurrénalomes, tumeur plexus choroïdes, hémopathies Association familiale cancer lobulaire infiltrant et cancer de l’estomac (linite gastrique) Y penser si association de plusieurs cancers lobulaires infiltrants précoces

Recherche BRCA1/2 négative : Prédispositions familiales autres (plus rares ++) • Maladie de Cowden  Autosomique dominant   Mutation du gène PTEN Phénotype : macrocéphalie, lésions cutanéomuqueuses, goître, polypes hamartomateux intestinaux   Prévalence de cancer du sein 25 à 50%, dans un contexte de mastopathie complexe ++ Risques tumoraux associés : thyroïde ++ • Syndrome de Peutz-Jeghers  Autosomique dominant     Mutation du gène STK11 Phénotype : polypose hamartomateuse digestive, lentiginose péri orificielle Risque de cancer du sein de l’ordre de 50% Risques tumoraux associés : colon-rectum, œsophage, estomac, pancréas, tumeurs ovariennes à cellules germinales (Granulosa, Sertoli, tumeurs des cordons sexuels), adénoma malignum endocol

Recherche BRCA1/2 négative : Prédispositions familiales autres • Cancer de l’ovaire < 61 ans  Si recherche BRCA négative ou si association cancer du colon/endomètre/voies excrétrices urinaires/voies biliaires/estomac/intestin grêle)  Syndrome de Lynch  Test RER sur lésion tumorale et si phénotype de type MSI recherche première de mutation au niveau des gènes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) impliqués dans le sd de Lynch

Recherche BRCA1/2 négative : Pas de prédisposition familiale connue • Utilisation de modèles afin d’estimer les risques de cancer   BOADICEA BRCAPRO  IBIS • Les modèles génétiques prennent en compte   Mode de transmission Fréquence allélique  • Prise en compte de facteurs  Individuels (Gail, IBIS)  Risque de cancer Et/ou familiaux

Recherche BRCA1/2 négative : Pas de prédisposition familiale connue • Utilisation des modèles : résultats permettent d’évaluer pour chaque individu   Risque annuel de cancer du sein/ovaire Risque cumulé de cancer du sein/ovaire   qui permettront de discuter de la prise en charge des patientes • Difficulté : résultats variables selon le modèle utilisé…!

A retenir

•     •  Mutation BRCA1 ou 2 Risque cumulé de cancer BRCA1 cancer du sein 57% et cancer de l’ovaire 40% à 70 a BRCA2 cancer du sein 49% et cancer de l’ovaire 18% à 70 a Variabilité du risque intrafamilial  Cancer du sein et de l’ovaire de haut grade Spectre tumoral hétérogène BRCA2 : pancréas, mélanome, prostate, cancer du sein masculin mais risque faible En l’absence de mutation BRCA   Ne permet pas d’éliminer un syndrome de prédisposition héréditaire Tester un autre apparenté si famille très évocatrice Evoquer un autre syndrome de prédisposition Calcul de risque possible si demande chirurgie prophylactique ou surveillance « as if »

Recommandations de prise en charge Recommandations INCa 2009 • • www.e-cancer.fr

Prise en charge en cas de mutation BRCA1/2 • Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique

Surveillance mammaire • Palpation mammaire Tous les six mois à partir de l’âge de 20 ans • Imagerie : Bilan annuel à partir de l’âge de 30 ans dans un intervalle de 2 mois  IRM mammaire en premier   + Mammographie +/- Echographie mammaire • Intérêt confirmé de l’IRM mammaire Kulh, JCO, 2010    Sensibilité augmentée 80% / mammographie 13 à 40% ( 2004 ) Diminue de 70% incidence de cancer avancé ( Warner et al, JAMA Diminue le risque de cancer de l’intervalle (de 50 à 10%) ( 2006) Warner et al, JCO 2011 ) Plevritis et al, JAMA MAIS: Difficultés d’accès, nécessite expertise Faux positifs (anxiogène) (1/4 nécessite contrôle rapproché à 6 mois)

Mutation identifiée BRCA Risque accru de cancer du sein controlatéral Haffty et al,The Lancet, 2002 Tumeurs sporadiques Tumeurs héréditaires Effectifs 105 22 K même sein (12 ans) 21 % 49 % (p = 0.001) K controlatéral (12 ans) 9 % 42 % (p = 0,001) Metcalfe et al, JCO, 2004; Pierce et al, JCO, 2006; Graeser et al, JCO, 2009 Risque KS controlatéral : • 20 à 30% 10 ans après un 1° KS • Facteurs prédictifs : âge de survenue précoce du 1° KS et âge de survenue précoce chez apparentés au 1° degré Metcalfe et al, BJC, 2011 Risque KS controlatéral : 36 % pour BRCA1 mutées 28.5 % BRCA2 mutées

Place de la mastectomie prophylactique (MP) •

Alternative

à la surveillance mammaire car dépistage par IRM mammaire efficace • Après concertation pluridisciplinaire • + accompagnement couple +++ • + délai de réflexion • Diminue le risque de cancer sein > 90% ( Rebbeck et al, JCO 2004; Domchek et al, JAMA 2010 ) • Acceptabilité difficile

Surveillance ovarienne • Examen clinique gynécologique annuel Annuel à partir de l’âge de 30 ans • Echographie pelvienne endovaginale annuelle dès 35 ans • Annexectomie prophylactique

recommandée

car dépistage non efficace (recommandation INCa 2009)      Après concertation pluridisciplinaire et accompagnement psychologique et délai de réflexion Examen histologique de la pièce opératoire Pas de contre indication à THS jusqu’à 50 ans À dose minimale 17 beta-Estradiol +/- Progestérone naturelle

Place de l’annexectomie prophylactique (AP) • • Diminue le risque cancer ovarien de 90% ( Domchek et al, Lancet oncol, 2006) PROSE consortium ( Domchek et al , JAMA 2010)  Nuance mutation BRCA2 : à partir de 45 ans  Mutation BRCA1 : Diminue le risque de 70% de cancer ovarien sans cancer du sein préalable et de 85% de cancer ovarien si cancer du sein préalable  à partir de 40 ans Diminue le risque de cancer sein de 50% ( Kauff et al, JCO 2008 ) PROSE consortium ( Domchek et al , JAMA 2010)  Nuance mutation BRCA2 : diminue le risque de cancer du sein de 64% sans cancer sein préalable  Mutation BRCA1 : diminue le risque de cancer du sein de 37% si réalisé < 50 ans et sans cancer sein préalable • Place de la fimbriectomie ? (PHRC en cours) à partir de 35 ans suivie par ovariectomie à 50 ans

Place de MP et de l’AP • Kurian et al, JCO 2010 : modèle informatique de simulation selon les données de la littérature  Sans intervention probabilité de survie à 70 a : 53 % BRCA1 mutées et 71% BRCA2 mutées vs 84% pop générale  Intervention seule la plus efficace : BRCA1 mutées : AP à 40 a gain de survie de 15% BRCA2 mutées : MP à 40 a gain de survie de 7%  Combinaison AP + MP à 40 a BRCA1 mutées : gain de survie 24% BRCA2 mutées : gain de survie 11%  Combinaison AP à 40 a et MP à 25 a BRCA1 mutées : gain de survie 26%  79% BRCA2 mutées : gain de survie 12%  83%  MAIS Combinaison surveillance mammaire et AP à 40 a  perte de 2 à 3% seulement en termes de gain de survie

BRCA1 BRCA2 Femmes non mutées MP 25a et AP 40a MP 40a, AP 40a AP 40 a, surveillance mammaire Pas de surveillance Femmes non mutées MP 25a et AP 40a MP 40a, AP 40a AP 40 a, surveillance mammaire Pas de surveillance Kurian et coll, JCO, 2010

Recherche BRCA1/2 négative : Pas de prédisposition familiale connue Prise en charge des femmes à haut risque sans mutation identifiée • Prise en charge mammaire Seuils de risque cumulé souvent proposés :

IRM + mammo +/- écho /an dès 30 ans Mastectomie prophylactique Seuil proposé

Indication si risque cumulé (RC) ≥ 20% Recevable si risque cumulé ≥ 30% Pas de mastectomie si risque cumulé <20%

Référence

Eisinger F et al., Bull Cancer 2004 RPC Saint Paul de Vence 2011 ( Cohen M, et al., Oncologie 2011; 13:618-44 25%) ) American Cancer society 2010 (seuil 20 RPC Saint Paul de Vence 2011 Eisinger 2004

Recherche BRCA1/2 négative : Pas de prédisposition familiale connue Prise en charge des femmes à haut risque sans mutation identifiée • Prise en charge ovarienne

Annexectomie prophylactique Seuil proposé

Pas d’annexectomie prophylactique si RC <2 3%

Référence

Eisinger 2004

Contraception estroprogestative chez les patientes indemnes porteuses de mutation BRCA1/2 Méta-analyse de Lodice, 2010 Lodice, Eur J Cancer 2010 CO estroprogestative associée à :  Réduction du risque de cancer de l’ovaire  Pas de modification globale du risque de cancer du sein   Cependant certaines études retrouvent une augmentation du risque de cancer du sein Conseiller un changement de contraception après une certaine durée de prise

Grossesse en cas de mutation BRCA1/2 • Idéalement, « cadrer » le projet • Si patiente de plus de 30 ans, bilan mammaire complet (IRM + mammographie +/- échographie) juste avant l’arrêt de la contraception • Pendant la grossesse   Surveillance clinique mammaire mensuelle Pas d’IRM mammaire  Selon les équipes : poursuite surveillance mammographique à la date anniversaire ou non • Bilan complet en post-partum Délai après accouchement/allaitement variable selon les équipes

Emergence de thérapeutiques ciblées Inhibiteurs de PARP

Inhibiteurs de PARP : essais réalisés • Ovaire ( Sessa C, Ann Oncol 2011 ) : essais de phase I et de phase II   En combinaison tumeurs platino-sensibles En combinaison tumeurs platino-résistantes  En traitement d’entretien : essai de phase II pour cancer de l’ovaire séreux platino-sensible en rechute • Augmentation survie sans progression (8,4 vs 4,8 mois) • Pas d’augmentation survie totale • Congrès American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2013 : étude en sous-groupe essai de phase II Olaparib en entretien : patients porteurs de mutation BRCA avec tumeurs platino sensibles en récidive : population tirant le plus de bénéfice de l’olaparib en entretien  planification des essais de phase III • Sein : essais de phase I et de phase II dans des tumeurs triples négatives et/ou chez des patients porteurs de mutation BRCA

Inhibiteurs de PARP : Essais de phase III en cours et à venir • Ovaire  SOLO1 (mutation BRCA constitutionnelle): Olaparib monothérapie en    sensibles SOLO2 (mutation BRCA constitutionnelle): Olaparib monothérapie en 2è ligne (randomisé vs placebo), tumeurs platino-sensibles ARIEL 3 (avec ou sans mutation BRCA): Rucaparib monothérapie (randomisé vs placebo) tumeurs platino-sensibles en rechute en entretien (randomisé vs placebo) pour tumeurs platino-sensibles  • Sein BROCADE (mutation BRCA constitutionnelle) : 1è ligne métastatique ou    chimio seule TESARO (mutation BRCA constitutionnelle): Niraparib (randomisé vs placebo) en nième ligne métastatique BRAVO (mutation BRCA constitutionnelle) : essai randomidé Niraparib métastatique ou localement avancé OLYMPIA (mutation constitutionnelle BRCA) essai randomisé Olaparib vs

Conclusion et perspectives • Diffusion des recommandations  meilleur accessibilité aux tests génétiques • Prise en charge adaptée et pluridisciplinaire • Améliore le pronostic au mieux la survie • Emergence de thérapies ciblées : antiPARP

Merci de votre attention… Consultation d’oncogénétique en Aquitaine • Institut Bergonié : 0556330439/3293 Dr Michel LONGY Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET Dr Virginie BUBIEN • CHU de Bordeaux : 0556795952 Dr Michel LONGY Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET • Consultation avancée au CH de la Côte Basque à Bayonne : 0556330439/3293 Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET Conseil en génétique • Institut Bergonié : 0556330439/3293 Eglantine Jolly (conseillère en génétique)