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David Bruley
Janvier 2014
Mécanisme d’action
Spectres des différentes générations
Pharmacocinétique
Indications
Effets indésirables
Mécanisme de résistance
1945 : découverte par G. Brotzu à partir de Cephalosporium
acremonium
1951 et + : purification des céphalosporines P et N
1964 : commercialisation des C1G (céfalotine)
1970 : commercialisation des C2G
1980 : commercialisation des C3G
1994 : commercialisation des C4G (céfépime)
PLP = enz de synthèse du peptidoglycane
Analogie stérique entre cycle βlactame et muropeptide
D-alanine
Inh compétitive
Inhibition de la synthèse
= bactériostase
Activation de la muréine hydrolase
= bactéricidie par autolyse
Noyau béta-lactame
+ stable que péni
Sensible à l’hydrolyse
+ noyau dihydrothiazine
R4
= sels de Na hydrosolubles
ou sels organiques (formes retard)
ou esters liposolubles (absorption dig)
DONC distribution extracellulaire
R1
R3
R2
= activité intrinsèque/spectre
= pharmacocinétique
= H = céphalosporines
= O-CH3 = céphamycines (C2G=céfoxitine, céfotétan)
Meilleure stabilité vis-à-vis des bêtalactamases des BGN
Activité anti-Gram+ moins bonne que les pénicillines
Entérocoques, SAMR et Listeria sont résistants
Augmentation de l’activité contre les BGN avec les
générations
Cocci G+
C1G
C2G
C3G
Bacilles G-
« C4G »
Fonction de la bactérie :
PLP différents
Résistances naturelles
Fonction de l’antibiotique :
Affinité aux PLP variable
« Résistance » à l’hydrolyse
Facilité de traversée de la mb externe des BGN
Cefacetrile, Cefadroxil, Cephalexin, Cefaloglycin,
Cefalonium, Cefaloridine, Cefalotin, Cefapirin,
Cefatrizine, Cefazaflur, Cefazedone, Cefazolin,
Cefradine, Cefroxadine, Ceftezole
Actif sur SAMS (dont pénicillinase+), streptocoques
(résistance croisée du pneumocoque SDP)
Actif sur qq BGN avec pénicillinase de bas niveau
(Proteus, E. coli, Salmonella, Klebsiella)
Résistance naturelle des EB groupe 3
Demi-vie courte: ½ h à 1h 30 (2 à 3 prises/j)
Diffusion : poumon ++ et nbx organes
pas de diffusion dans le LCR
Elimination urinaire
Absorption digestive variable
Indications :
Antibioprophylaxie chirurgicale +++
EI à SAMS
Malgré AMM,
PAS de reco pour ORL et PNP depuis 2002
Cefuroxime, Cefuroxime axetil, Céphamandole
Bonne activé sur SAMS
Spectre élargi sur certaines entérobactéries
Stabilité à l’hydrolyse des β-lactamases à large spectre
PEK + Haemophilus/Enterobacter
Demi-vie courte
Bonne diffusion mais pas dans le LCR
Elimination urinaire
Absorption digestive variable
C2G orales:
Angines, otites, sinusites (allergie péni)
Exacerbation BPCO
C2G parentérales :
Antibioprophylaxie chirurgicale
Céfotétan, céfoxitine
Apparentés aux C2G
Activité élargie
Anaérobies : Bacteroides
Entérobact BLSE (mais résistance du gpe 3)
Pharmacocinétique : idem C2G IV
Indications restreintes : inf abdominales, BLSE (?)
Céfixime (oroken®), Cefpodoxime proxetil (orelox®),
Cefotiam hexetil (taketiam®)
Peu actives sur entérob gp 3 et Pyo
Indications limitées aux infections non sévères:
ORL, exacerbation de BPCO
IU non graves, urétrite gonococcique
Mauvaise biodisponibilité
Ne remplacent en aucun cas les C3G injectables
Ceftriaxone
Céfotaxime
Ceftazidime
ROCEPHINE
CLAFORAN
FORTUM
Ceftizoxime, céfopérazone, cefsulodine
Gram + : strepto dont PSDP,
SAMS efficacité diminuée /C2G
Gram - : actif sur les Entérobactéries, activité variable
sur P. aeruginosa et Acinetobacter baumanii.
Pseudomonas aeruginosa : ceftazidime > cefepime >
cefpirome (35% a 65%)
Listeria
SAMR
Intracellulaires
Entérocoques
Anaérobies (Bacteroides fragilis/Clostridium difficile)
Y penser en cas d’antibiothérapie probabiliste
Diffusion tissulaire : bonne
Ds tous les tissus
y compris os, prostate et LCR
Améliorée par fortes doses IV et inflammation
Demi-vie : plutôt courte ≈ 1h
Plusieurs prises quotidiennes
Exception : ceftriaxone
λ = 8h
Elimination : principalement urinaire
Exception ceftriaxone
biliaire > urinaire
Cefepime (AXEPIM®): idem C3G pour enterobactéries
+ P. aeruginosa,
Cefpirome (CEFROM®): idem C3G + CGP (SAMS,
PSDP), activité sur P. aeruginosa < cefepime
Restent actives chez les enterobactéries ayant acquis
une résistance aux C3G par hyperproduction d'une
céphalosporinase
Inactives en cas de ß-lactamases à spectre étendu
Bactéricidie temps dépendante
Pas ou peu d’effet post-antibiotique
Efficacité déterminée par tps passé > CMI
3 études publiées
Niveau de preuve faible B ou C
Diminution de Cmax, biodispo identique
Tolérance améliorée avec lidocaïne
Digestifs :
Nausées, vomissements
diarrhées dont CDiff (OR 4,3)
Stomatites
Pancréatites
Eur J Clin M Infect Dis 2012; 31:2601
Neurologiques :
Rares : céphalées, vertiges
Encéphalopathie aux βl
act ou hyperbili
Hématologiques : cytopénie (5-15%), anémie hémolytique
Lithiases :
Rénales
biliaires
Précipitation avec calcium !!
Décès chez NN par dépôts pulm et rein
Fble volume sanguin et λ allongée chez enfant
FDA 2007 et Afssaps 2006
PAS de reconstitution avec sels de Ca++
Contre-indication pédiatrique :
préma jusque 41 SA
NN avec hyperbili ou apports de Ca++
Allergie grave est rare = 0,02%
Antibio : 3e cause d’anaphylaxie per-op
Céphalo : 1e parmi les AB (puis péni, rifam, vanco)
Réactions cutanées (rash, prurit, exanthème)
Entre 1 et 3%
Réactions croisées avec péni :
Faibles 1% à 10%
C3G << C1G
Ne pas confondre avec intolérance digestive !
Type I: réaction d'hypersensibilité immédiate :
IgE médiée, ATCD de prise médicamenteuse sans pb
dans les 30 min suivant l'administration
rash, bronchospasme, hypotension => choc anaphylactique
Type II: réaction cytotoxique IgG dépendante :
fièvre +/- cytopénie immunoallergique, éosinophilie
Type III: réaction d'hypersensibilité à complexes immuns :
après plusieurs jours (synthèse des Ac)
réaction cutanée +/- réaction systémique (fièvre, arthralgie)
Type IV: hypersensibilité retardée à médiation cellulaire :
72h après la prise, éruption cutanée le + souvent bénigne
5 à 20% des patients qui se disent allergiques le sont
vraiment -> difficulté quotidienne
Interrogatoire primordial : délai/prise, autres médoc,
Recherche une réaction IgE médiée
Tests :
Cutanés : prick, patch, IDR
Biologiques : IgE spécifiques, complexes immuns…
Clinique de provocation : encadrement
Robinson et al.
Practical Aspects of Choosing
an Antibiotic for Patients
with a Reported Allergy
to an Antibiotic.
CID 2002
Modification de la cible (CG+, BG- plus rarement)
Imperméabilité de la paroi bactérienne (BG-)
Phénomène d’efflux actif (BG-)
Inactivation enzymatique (BG-, CG+)
Pénicillinase, céphalosporinase, BLSE
C3G
Mécanismes complexes pouvant être associés
Résistance naturelle/acquise
Modification de l’affinité des PLP
Concerne les CGP surtout,
Plus rare pour BGN.
Qq exemples:
Staph aureus PLP2a
Enterocoque PLP5
Pneumocoque PLP mosaïque
SAMR
ERV
PSDP
Déficit ou perte de porine
Concerne surtout en clinique Klebsiella, Enterobacter,
Proteus, Serratia, Pseudomonas pour les ßlactamines
Pompe tripartite chez BGN
Résistance de bas niveau
Spécificité variables selon bactérie et le système
d’efflux
Résistance naturelle ou acquise
Hydrolyse du cycle βlactame
Pénicillinases (inhibées par inh βlactamases)
Céphalosporinases (non inhibées)
BLSE
Chromosomique = toutes les souches
Phénotype sauvage
Pase et BLSE : plasmidique, transmission horizontale,
épidémie ++
Case : chromosomique inductible, transmission verticale
Parallélisme
Conso C3G (et FQ)
Augmentation des résistances
Problématique hospitalière ET communautaire
Augmentation des coûts humains et financiers
Impasse thérapeutique
UTILISATION RAISONNEE
RESPECT DES INDICATIONS
Intérêt du céfotaxime > ceftriaxone ?
Pilly 2014 :
« Compte-tenu de l’émergence de bactéries multirésistantes,
l’usage des C3G doit être très limité. »
Usage hospitalier sauf ceftriaxone
En hospitalier :
Purpura fulminans / méningites purulentes (Listeria= trou dans le spectre)
Formes secondaires et tertiaires de Lyme
Fièvre typhoïde compliquée
Pneumonie avec signes de gravité
Infections intra abdominales
Infections des voies urinaires (ttt probabiliste)
Formes sévères des infections localisées ou généralisées à BGN ou
pneumocoque
Indications ambulatoires limitées :
Phase initiale pyélo aigue simple/prostatite aigue
Pneumonie sans signes de gravité chez patient avec comorbidités ou sujet
âgé
Urétrite gonococcique
Purpura fulminans
Recommandations Afssaps 2010
Recommandations Afssaps 2010
Recommandations Afssaps 2010
Recommandations Afssaps 2008
Désescalade / relais oral après antibiogramme
C3G la + active sur Pseudomonas aeruginosa
Peu active sur CG+
Infections nosocomiales à P. aeruginosa
Infections nosocomiales à entérobactéries
productrices de céphalosporinases
Infections plurimicrobiennes
Pas actives sur BLSE
« C5G » ou C2G active sur le SAMR ?
Pas active sur le pyo
Intérêt sur l’entérocoque ?
Voie IV exclusive
Pas d’étude sur de fortes doses
ZINFORO AMM 2012 :
Infection compliquée de la peau et des tissus mous
Pneumonies communautaires
Vraie C5G ?
Activité sur SAMR, PSDP, pyo et la plupart des
entérobactéries
Inactif sur Acinetobacter
Commercialisé au Canada
Céphalosporines : ancienne et vaste sous-famille des
βlactamines
Utilisation large en prophylactique et curatif :
Large spectre
Bonne diffusion
Bonne tolérance
Coût faible
Mais nécessité de prises répétées
Mauvaise biodisponibilité orale
Augmentation des résistances