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David Bruley
Janvier 2014
 Mécanisme d’action
 Spectres des différentes générations
 Pharmacocinétique
 Indications
 Effets indésirables
 Mécanisme de résistance
 1945 : découverte par G. Brotzu à partir de Cephalosporium
acremonium
 1951 et + : purification des céphalosporines P et N
 1964 : commercialisation des C1G (céfalotine)
 1970 : commercialisation des C2G
 1980 : commercialisation des C3G
 1994 : commercialisation des C4G (céfépime)
 PLP = enz de synthèse du peptidoglycane
 Analogie stérique entre cycle βlactame et muropeptide
D-alanine
 Inh compétitive
 Inhibition de la synthèse
= bactériostase
 Activation de la muréine hydrolase
= bactéricidie par autolyse
 Noyau béta-lactame
 + stable que péni
 Sensible à l’hydrolyse
 + noyau dihydrothiazine
 R4
= sels de Na hydrosolubles
ou sels organiques (formes retard)
ou esters liposolubles (absorption dig)
DONC distribution extracellulaire
 R1
 R3
 R2
= activité intrinsèque/spectre
= pharmacocinétique
= H = céphalosporines
= O-CH3 = céphamycines (C2G=céfoxitine, céfotétan)
 Meilleure stabilité vis-à-vis des bêtalactamases des BGN
 Activité anti-Gram+ moins bonne que les pénicillines
 Entérocoques, SAMR et Listeria sont résistants
 Augmentation de l’activité contre les BGN avec les
générations
Cocci G+
C1G
C2G
C3G
Bacilles G-
« C4G »
 Fonction de la bactérie :
 PLP différents
 Résistances naturelles
 Fonction de l’antibiotique :
 Affinité aux PLP variable
 « Résistance » à l’hydrolyse
 Facilité de traversée de la mb externe des BGN
 Cefacetrile, Cefadroxil, Cephalexin, Cefaloglycin,
Cefalonium, Cefaloridine, Cefalotin, Cefapirin,
Cefatrizine, Cefazaflur, Cefazedone, Cefazolin,
Cefradine, Cefroxadine, Ceftezole
 Actif sur SAMS (dont pénicillinase+), streptocoques
(résistance croisée du pneumocoque SDP)
 Actif sur qq BGN avec pénicillinase de bas niveau
(Proteus, E. coli, Salmonella, Klebsiella)
 Résistance naturelle des EB groupe 3
 Demi-vie courte: ½ h à 1h 30 (2 à 3 prises/j)
 Diffusion : poumon ++ et nbx organes
 pas de diffusion dans le LCR
 Elimination urinaire
 Absorption digestive variable
 Indications :
 Antibioprophylaxie chirurgicale +++
 EI à SAMS
 Malgré AMM,
PAS de reco pour ORL et PNP depuis 2002
 Cefuroxime, Cefuroxime axetil, Céphamandole
 Bonne activé sur SAMS
 Spectre élargi sur certaines entérobactéries
 Stabilité à l’hydrolyse des β-lactamases à large spectre
 PEK + Haemophilus/Enterobacter
 Demi-vie courte
 Bonne diffusion mais pas dans le LCR
 Elimination urinaire
 Absorption digestive variable
 C2G orales:
 Angines, otites, sinusites (allergie péni)
 Exacerbation BPCO
 C2G parentérales :
 Antibioprophylaxie chirurgicale
 Céfotétan, céfoxitine
 Apparentés aux C2G
 Activité élargie
 Anaérobies : Bacteroides
 Entérobact BLSE (mais résistance du gpe 3)
 Pharmacocinétique : idem C2G IV
 Indications restreintes : inf abdominales, BLSE (?)
 Céfixime (oroken®), Cefpodoxime proxetil (orelox®),
Cefotiam hexetil (taketiam®)
 Peu actives sur entérob gp 3 et Pyo
 Indications limitées aux infections non sévères:
 ORL, exacerbation de BPCO
 IU non graves, urétrite gonococcique
 Mauvaise biodisponibilité
 Ne remplacent en aucun cas les C3G injectables
 Ceftriaxone
 Céfotaxime
 Ceftazidime
ROCEPHINE
CLAFORAN
FORTUM
 Ceftizoxime, céfopérazone, cefsulodine
 Gram + : strepto dont PSDP,
 SAMS efficacité diminuée /C2G
 Gram - : actif sur les Entérobactéries, activité variable
sur P. aeruginosa et Acinetobacter baumanii.
 Pseudomonas aeruginosa : ceftazidime > cefepime >
cefpirome (35% a 65%)
 Listeria
 SAMR
 Intracellulaires
 Entérocoques
 Anaérobies (Bacteroides fragilis/Clostridium difficile)
 Y penser en cas d’antibiothérapie probabiliste
 Diffusion tissulaire : bonne
 Ds tous les tissus
 y compris os, prostate et LCR
 Améliorée par fortes doses IV et inflammation
 Demi-vie : plutôt courte ≈ 1h
 Plusieurs prises quotidiennes
 Exception : ceftriaxone
λ = 8h
 Elimination : principalement urinaire
 Exception ceftriaxone
biliaire > urinaire
 Cefepime (AXEPIM®): idem C3G pour enterobactéries
+ P. aeruginosa,
 Cefpirome (CEFROM®): idem C3G + CGP (SAMS,
PSDP), activité sur P. aeruginosa < cefepime
 Restent actives chez les enterobactéries ayant acquis
une résistance aux C3G par hyperproduction d'une
céphalosporinase
 Inactives en cas de ß-lactamases à spectre étendu
 Bactéricidie temps dépendante
 Pas ou peu d’effet post-antibiotique
 Efficacité déterminée par tps passé > CMI
 3 études publiées
 Niveau de preuve faible B ou C
 Diminution de Cmax, biodispo identique
 Tolérance améliorée avec lidocaïne
 Digestifs :




Nausées, vomissements
diarrhées dont CDiff (OR 4,3)
Stomatites
Pancréatites
Eur J Clin M Infect Dis 2012; 31:2601
 Neurologiques :
 Rares : céphalées, vertiges
 Encéphalopathie aux βl
 act ou hyperbili
 Hématologiques : cytopénie (5-15%), anémie hémolytique
 Lithiases :
 Rénales
 biliaires
 Précipitation avec calcium !!
 Décès chez NN par dépôts pulm et rein
 Fble volume sanguin et λ allongée chez enfant
 FDA 2007 et Afssaps 2006
 PAS de reconstitution avec sels de Ca++
 Contre-indication pédiatrique :
 préma jusque 41 SA
 NN avec hyperbili ou apports de Ca++
 Allergie grave est rare = 0,02%
 Antibio : 3e cause d’anaphylaxie per-op
 Céphalo : 1e parmi les AB (puis péni, rifam, vanco)
 Réactions cutanées (rash, prurit, exanthème)
 Entre 1 et 3%
 Réactions croisées avec péni :
 Faibles 1% à 10%
 C3G << C1G
 Ne pas confondre avec intolérance digestive !
 Type I: réaction d'hypersensibilité immédiate :
IgE médiée, ATCD de prise médicamenteuse sans pb
dans les 30 min suivant l'administration
rash, bronchospasme, hypotension => choc anaphylactique
 Type II: réaction cytotoxique IgG dépendante :
fièvre +/- cytopénie immunoallergique, éosinophilie
 Type III: réaction d'hypersensibilité à complexes immuns :
après plusieurs jours (synthèse des Ac)‫‏‬
réaction cutanée +/- réaction systémique (fièvre, arthralgie)‫‏‬
 Type IV: hypersensibilité retardée à médiation cellulaire :
72h après la prise, éruption cutanée le + souvent bénigne
 5 à 20% des patients qui se disent allergiques le sont
vraiment -> difficulté quotidienne
 Interrogatoire primordial : délai/prise, autres médoc,
 Recherche une réaction IgE médiée
 Tests :
 Cutanés : prick, patch, IDR
 Biologiques : IgE spécifiques, complexes immuns…
 Clinique de provocation : encadrement
Robinson et al.
Practical Aspects of Choosing
an Antibiotic for Patients
with a Reported Allergy
to an Antibiotic.
CID 2002
 Modification de la cible (CG+, BG- plus rarement)

Imperméabilité de la paroi bactérienne (BG-)
Phénomène d’efflux actif (BG-)
 Inactivation enzymatique (BG-, CG+)
Pénicillinase, céphalosporinase, BLSE

C3G
 Mécanismes complexes pouvant être associés
 Résistance naturelle/acquise
 Modification de l’affinité des PLP
 Concerne les CGP surtout,
 Plus rare pour BGN.
 Qq exemples:
 Staph aureus PLP2a
 Enterocoque PLP5
 Pneumocoque PLP mosaïque
SAMR
ERV
PSDP
 Déficit ou perte de porine
 Concerne surtout en clinique Klebsiella, Enterobacter,
Proteus, Serratia, Pseudomonas pour les ßlactamines
 Pompe tripartite chez BGN
 Résistance de bas niveau
 Spécificité variables selon bactérie et le système
d’efflux
 Résistance naturelle ou acquise
 Hydrolyse du cycle βlactame
 Pénicillinases (inhibées par inh βlactamases)
 Céphalosporinases (non inhibées)
 BLSE
 Chromosomique = toutes les souches
 Phénotype sauvage
 Pase et BLSE : plasmidique, transmission horizontale,
épidémie ++
 Case : chromosomique inductible, transmission verticale
 Parallélisme
 Conso C3G (et FQ)
 Augmentation des résistances
 Problématique hospitalière ET communautaire
 Augmentation des coûts humains et financiers
 Impasse thérapeutique
 UTILISATION RAISONNEE
 RESPECT DES INDICATIONS
 Intérêt du céfotaxime > ceftriaxone ?
 Pilly 2014 :
« Compte-tenu de l’émergence de bactéries multirésistantes,
l’usage des C3G doit être très limité. »
 Usage hospitalier sauf ceftriaxone
 En hospitalier :
 Purpura fulminans / méningites purulentes (Listeria= trou dans le spectre)
 Formes secondaires et tertiaires de Lyme
 Fièvre typhoïde compliquée
 Pneumonie avec signes de gravité
 Infections intra abdominales
 Infections des voies urinaires (ttt probabiliste)
 Formes sévères des infections localisées ou généralisées à BGN ou
pneumocoque

Indications ambulatoires limitées :
 Phase initiale pyélo aigue simple/prostatite aigue
 Pneumonie sans signes de gravité chez patient avec comorbidités ou sujet
âgé
 Urétrite gonococcique
 Purpura fulminans
 Recommandations Afssaps 2010
 Recommandations Afssaps 2010
 Recommandations Afssaps 2010
 Recommandations Afssaps 2008
 Désescalade / relais oral après antibiogramme
 C3G la + active sur Pseudomonas aeruginosa
 Peu active sur CG+
 Infections nosocomiales à P. aeruginosa
 Infections nosocomiales à entérobactéries
productrices de céphalosporinases
 Infections plurimicrobiennes
 Pas actives sur BLSE
 « C5G » ou C2G active sur le SAMR ?
 Pas active sur le pyo
 Intérêt sur l’entérocoque ?
 Voie IV exclusive
 Pas d’étude sur de fortes doses
 ZINFORO AMM 2012 :
 Infection compliquée de la peau et des tissus mous
 Pneumonies communautaires
 Vraie C5G ?
 Activité sur SAMR, PSDP, pyo et la plupart des
entérobactéries
 Inactif sur Acinetobacter
 Commercialisé au Canada
 Céphalosporines : ancienne et vaste sous-famille des
βlactamines
 Utilisation large en prophylactique et curatif :




Large spectre
Bonne diffusion
Bonne tolérance
Coût faible
 Mais nécessité de prises répétées
 Mauvaise biodisponibilité orale
 Augmentation des résistances