Transcript 20130307LY2605541insulin

Journal Club
Rosenstock J, Bergenstal RM, Blevins TC, Morrow LA, Prince
MJ, Qu Y, Sinha VP, Howey DC, Jacober SJ.
Better Glycemic Control and Weight Loss With the Novel LongActing Basal Insulin LY2605541 Compared With Insulin
Glargine in Type 1 Diabetes: A randomized, crossover study.
Diabetes Care. 2013 Mar;36(3):522-8. doi: 10.2337/dc12-0067.
2013年3月5日 8:30-8:55
８階 医局
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
須田 清一郎
Suda, Seiichiro
インスリン補充
基礎分泌補充
（ブドウ糖補給なしでも必要）
追加分泌補充
（食事などでブドウ糖追加）
補正
（血糖が高い場合の補正）
インスリン不足を生理的に補う
空腹時の介入
食事に伴う介入
＋
＋
たとえば以下の３つのインスリンの打ち方は概ね基礎分泌
補充量と追加分泌補充量については ほぼ１：１にあてはま
るはずである。
ノボラピッド(10-10-10)単位
NPH 10単位[12時間作用] 合計40単位
いわゆる「ぞろ目療法」
1)
2)
ノボラピッド（8-10-10）単位
レベミル 12単位[14時間作用] 合計40単位
3)
ノボラピッド（7-6-8)
グラルギン19単位[22.8時間作用] 合計40単位
調節については病棟血糖管理マニュアル 増補版 121ページを参照
インスリン製剤の歴史
インスリン製剤は、より良好な血糖コントロールの達成を目指して開発され続けている
持効型溶解
インスリンアナログ
登場
二相性
インスリンアナログ
登場
進歩
超速効型
インスリンアナログ
登場
インスリン発見
(Banting & Best)
動物由来
インスリン
ヒトインスリン
（遺伝子組み換え）
登場
2000年代
1990年代
1977年
1922年
時間
http://www.jpo.go.jp/shiryou/s_sonota/map/kagaku11/2/2-8-1.htm
http://www.jpo.go.jp/shiryou/s_sonota/map/kagaku11/2/2-8-1.htm
LY2605541 is a novel,
long-acting basal insulin
consisting of insulin
lispro covalently
modified with a 20-kDa
polyethylene glycol
moiety. It is a solution
based basal insulin with
a time-action profile that
is believed to be
modulated indirectly
through slowed depot
absorption and reduced
clearance due to
increased molecular size.
LY2605541 has a
duration of action of
more than 36 h with low
variability, acting
considerably longer than
insulin glargine.
the 1Dallas Diabetes and Endocrine Center at Medical City Dallas, Dallas, Texas;
the 2International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minnesota;
3Texas Diabetes and Endocrinology, Austin, Texas; the 4Profil Institute for
Clinical Research, Inc., Chula Vista, California; and 5Eli Lilly and Company,
Indianapolis, Indiana.
Diabetes Care 36:522–528, 2013
OBJECTIVE
To compare effects of LY2605541
versus insulin glargine on daily mean
blood glucose as part of a basal-bolus
regimen for type 1 diabetes.
RESEARCH DESIGNANDMETHODS
In this randomized, Phase 2, open-label,
232 crossover study, 137 patients received
once-daily basal insulin (LY2605541 or
glargine) plus mealtime insulin for 8 weeks,
followed by crossover treatment for 8 weeks.
Daily mean blood glucose was obtained
from 8-point self-monitored blood glucose
profiles. The noninferiority margin was 10.8
mg/dL
Hypoglycemia was defined as BG concentration ≦70 mg/dL, or if BG was not determined, as
experiencing signs or symptoms associated with hypoglycemia. Severe hypoglycemia was defined
as experiencing signs or symptoms of hypoglycemia with severe neurologic impairment requiring
assistance from another person, with recovery after carbohydrate intake, glucagon administration,
or intravenous glucose.
Initially, starting doses of LY2605541 were derived from patients’ prior basal
insulin doses using a conversion factor of 6 nmol LY2605541/unit of GL. After a
prespecified interim analysis to assess LY2605541 dose conversion and
adjustment, this was changed to 7 nmol LY2605541/unit of GL. LY2605541
concentration was approximately 1,000 nmol/mL, therefore LY2605541 doses were
rounded to the nearest 10 nmol (the nearest 10 μL or volumetric unit) to allow
accurate administration using a regular 100-unit syringe.
GL was initially transitioned to LY2605541 over 5 days. The total LY2605541 dose
was administered each morning along with a full GL dose on the first morning. GL
dose was tapered by 25% of the original dose on subsequent days and
discontinued on the fifth day. After the interim assessment, this regimen was
altered to taper GL over 4 days (75%, 50%, 25%, and 0% GL dose on days 1, 2, 3,
and 4, respectively). To transition from LY2605541 back to GL, LY2605541
treatment was stopped, and 2 days later, GL was resumed in 25% daily increments
over 4 days.
LY2605541 dose was increased at weekly intervals using the following algorithm:
If the mean FBG of three consecutive mornings was 131 to 180 mg/dL, the
LY2605541 dose was increased by 10 nmol (10 μL, 1 volumetric “unit”), and if .180
mg/dL, the LY2605541 dose was increased by 20 nmol (20 μL, 2 volumetric
“units”). After the interim analysis, these increments were changed to 2 and 4
volumetric “units,” respectively. The GL dose was adjusted at weekly intervals
using the same algorithm with 2- and 4-unit increments throughout the study. If
more than one episode of hypoglycemia occurred in a week, the GL dose was
decreased by 2 units or the LY2605541 dose was decreased to 80%of the preevent dose on the first day and then 90% thereafter.
Prandial insulin adjustments were made as needed, according to the clinical
judgment of the treating investigator, with the goal of maintaining preprandial BG
between 90 and 130 mg/dL.
Blood samples were tested for the presence of antibodies against LY2605541 and
categorized as negative or positive at baseline and at weeks 8 and 16. Percent
binding < 1.16% was classified as negative.
Figure 2
Mean A1C and weight during treatment with LY2605541 and insulin GL. Patients
received treatment with one basal insulin for the first 8-week treatment period
and were switched to the other basal insulin for the second treatment period.
Insulin GL, ○; LY2605541, ■.
A: Mean (± SE) A1C throughout the two treatment periods.
B: Mean (± SE) weight throughout the two treatment periods.
RESULTS LY2605541 met noninferiority and superiority criteria
compared with insulin glargine in daily mean blood glucose (144.2
vs. 151.7 mg/dL, least squares mean difference = 29.9 mg/dL
[90% CI 214.6 to 25.2], P ＜ 0.001). Fasting blood glucose
variability and A1C were reduced with LY2605541 compared with
insulin glargine (both P ＜ 0.001). Mealtime insulin dose
decreased with LY2605541 and increased with insulin glargine.
Mean weight decreased 1.2 kg with LY2605541 and increased 0.7
kg with insulin glargine (P＜0.001). The total hypoglycemia rate
was higher for LY2605541 (P = 0.04) and the nocturnal
hypoglycemia rate was lower (P = 0.01), compared with insulin
glargine. Adverse events (including severe hypoglycemia) were
similar, although more gastrointestinal-related events occurred
with LY2605541 (15% vs. 4%, P ＜ 0.001). Mean changes (all
within normal range) were higher for alanine aminotransferase,
aspartate aminotransferase, triglycerides, and LDL-cholesterol
and lower for HDL-cholesterol with LY2605541 compared with
insulin glargine (all P ＜ 0.02).
CONCLUSIONS In type 1 diabetes,
compared with insulin glargine,
LY2605541, a novel, long-acting
basal insulin, demonstrated greater
improvements in glycemic control,
increased total hypoglycemia, and
reduced nocturnal hypoglycemia, as
well as reducedweight and lowered
mealtime insulin doses.
Message
Lilly社の新規基礎インスリン。第2相無作為化非盲検クロス
オーバー試験。成人1型糖尿病患者を対象にLY2605541が、標準
治療（この場合インスリン・グラルギン）に対して、1日平均の
血糖値の低下作用において、10.8 mg/dLのマージンで非劣性
（同等）であるかを評価した。137人の患者を対象に、
LY2605541またはグラルギンが1日1回、追加インスリンとともに、
8週間投与され、その後8週間は、同様に追加インスリンととも
に、両剤を入れ替えて投与した。
グラルギンによる治療を受けた患者よりも、8週後の血糖コント
ロールが良好。LY2605541治療群の1日平均の血糖値（SMBG）は、
グラルギン治療群との差が平均値において-10 mg/dLと有意に低
く、HbA1cにおいては、LY2605541治療群がベースラインから0.6%、グラルギン治療群がベースラインから-0.4%とグラルギン
治療群に対して有意な低下を示した。さらに、LY2605541治療群
はグラルギン治療群と比較して、追加インスリンの投与量が統
計的に有意に24%低下した。
LY2605541治療群の1型糖尿病患者では体重減少が見られたのに
対して、グラルギン治療群では体重増加が見られ（平均体重変
化は、LY2605541群で-1.2 kg、グラルギン群で +0.7 kg、体重
変化の平均値の差は -1.9 kgとなった。なお、ベースラインの
体重平均値は83 kgであった。
5%以上の体重減少がみられた1型糖尿病患者の割合は、
LY2605541治療群において統計的に有意に高くなりました（グラ
ルギン治療群の1%に対して12%）。
1型糖尿病患者のLY2605541治療群では、低血糖（血糖値70
mg/dL以下）の全発生率が統計的に有意に高かった（グラルギン
治療群の30日当たり7.4イベントに対して8.7イベント）。本試
験では試験開始時に追加インスリン投与量を減らす必要性が予
期せず発生したことから、LY2605541治療群で低血糖の全発生率
がグラルギン治療群よりわずかに高くなったと考えられる。一
方、夜間低血糖の発生率は統計的に有意に低くなった（グラル
ギン治療群の30日当たり1.1イベントに対して0.9イベント）。
その後の全試験期間にわたって追加インスリン投与量を減らし
たにもかかわらず、血糖コントロールの改善は継続的に認めた。
1型糖尿病患者を対象とした試験では、LY2605541治療群におい
て、治療後8週時の血糖値の日間変動が少ない（すなわち、血糖
値の日間差が狭い範囲に収まっている）ことが、自己血糖測定
の結果、示された（標準偏差で49 vs 57mg/dL）。
LY2605541治療群における、肝機能血液検査のALTとASTの平均値
は、いずれの試験でも、ベースラインよりも統計的に有意に上
昇し、グラルギン治療群よりも高くなりました。この2つの肝酵
素の平均値は、LY2605541治療群およびグラルギン治療群ともに
試験期間中は正常範囲内を推移した。
1型糖尿病患者を対象とした試験では、LY2605541治療群のトリ
グリセリド（91 mg/dLから113 mg/dLへ）とLDL-C（96 mg/dLか
ら102 mg/dLへ）にベースラインと比較してわずかな上昇がみら
れ、HDL-Cは試験最終時点でわずかに減少した（60 mg/dLから54
mg/dLへ）。これらは、ベースラインおよび試験最終時点でグラ
ルギン治療群と比較しても統計的に有意な変化であった。
1型糖尿病患者において重度の低血糖を含む有害事象はいずれの
治療群でも同程度。LY2605541治療群では、消化器症状（消化不
良、悪心、腹部膨満）に統計的に有意に増加（15% vs 4%）。
成人1型糖尿病患者を対象にLY2605541が、標準治療（この場合
インスリン・グラルギン）に対して、1日平均の血糖値の低下作
用において、10.8 mg/dLのマージンで非劣性（同等）であるか
を評価しました。137人の患者を対象に、LY2605541またはグラ
ルギンが1日1回、追加インスリンとともに、8週間投与され、そ
の後8週間は、同様に追加インスリンとともに、両剤を入れ替え
て投与しました。1日平均の血糖値は、来院の前の週の自己血糖
測定のプロファイル（食事前、食後2時間、就寝時、午前3時の
血糖測定）から計算されました。
2012年11月14日