Transcript 進化系統樹推定
奈良女子大集中講義
バイオインフォマティクス (7)
進化系統樹
阿久津 達也
京都大学 化学研究所
バイオインフォマティクスセンター
講義予定
• 9月5日
–
–
–
–
分子生物学概観
分子生物学データベース
配列アラインメント
実習１（データベース検索と配列アラインメント）
• 9月6日
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–
モチーフ発見
隠れマルコフモデル
カーネル法
進化系統樹推定
• 9月7日
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–
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–
タンパク質立体構造予測
相互作用推定
スケールフリーネットワーク
実習２（構造予測）
進化系統樹推定
• 系統樹の個数
• 距離行列法
– UPGMA法
– 近隣結合法
• 最節約法
• 進化の確率モデル
– 最尤法
進化系統樹
• 種間（もしくは遺伝子間）の進化の関係を表す木
• 以前は形態的特徴をもとに構成
• 現在は配列情報をもとに構成
（イメージ図： 実際の進化とは直接、関係無い）
有根系統樹と無根系統樹
•
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•
•
•
節点（頂点）： 木の葉、もしくは、枝分かれ部分
枝（辺）： 種の親子関係を表す
枝長： 進化に要した時間に対応
葉： 現在の種に相当する節点
根： 進化の起点にあたる節点
有根系統樹（根つき木）： 根のある系統樹（下図の左）
無根系統樹（根なし木）： 根のない系統樹（下図の右）
系統樹の同型性
• 同型な系統樹：本質
的に同じつながり方
（グラフとして同型）
をした系統樹
• (a)と(b)：同型
(a)と(c)：非同型
• (d)と(e)：同型
(d)と(f)：非同型
系統樹の個数
• 葉の個数と節点の個数の関係（葉の個数 ＝ n）
– 有根系統樹： 2n-1 個の節点、 2n-2 本の枝
– 無根系統樹： 2n-2 個の節点、 2n-3 本の枝
• 無根系統樹と有根系統樹の関係
– 値は無根系統樹の任意の枝に設定可能
⇒ 有根系統樹の個数＝(2n-3)×無根系統樹の個数
– 枝が 2n-3 本の無根系統樹に1本の枝を追加
⇒ 2n-3 種類の異なる無根系統樹
#葉
#枝
（無根系統樹）
#無根系統樹
#有値系統樹
3
3
1
3
4
5
3
3×5
5
7
3×5
3×5×7
6
9
3×5×7
3×5×7×9
…
…
…
…
n
2n-3
(2n-5)!!
(2n-3)!!
系統樹
の個数
（例）
•
•
値は無根系統樹の任意の枝に設定可能
⇒ 有根系統樹の個数＝(2n-3)×無根系統樹の個数
枝が 2n-3 本の無根系統樹に1本の枝を追加
⇒ 2n-3 種類の異なる無根系統樹
距離行列法
• 最初に、種（葉）の間の距離をすべて計算
• その距離をもとに系統樹を推定
• クラスタリング手法の一種
• UPGMA法
– 距離最短のクラスタをみつけては結合
• 近隣結合法
– 近隣となる葉をみつけては結合
UPGMA法
(Unweighted pair group method using arithmetic averages)
• アルゴリズム
– 各配列のみからなるクラスタを作成
– クラスタが２個になるまで以下を繰り返す
• クラスタ間距離が最小のクラスタどうしを併合
• 新しくできたクラスタと他のクラスタ間の距離を計算
• クラスタ間距離
D kl
1
d
| C k | | C l | i C k ,
ij
j C l
• 距離の性質
D kl
D il | C i | D jl | C j |
| Ci | | C j |
UPGMA法（例1）
C 6 C 4 C 5 { 4 ,5}
C 8 C 7 C 3 {1, 2 ,3}
C 7 C 1 C 2 {1, 2}
C 9 C 6 C 8 {1, 2 ,3, 4 ,5}
分子時計
• 分子時計＝進化速度一定性の仮定
• 枝長＝分子時計により刻まれた時間
• 分子時計仮説が成立
「任意の葉までの枝長の和が等しい」が任意節点について成立
⇒UPGMA法は系統樹を正しく再構成
以下の例で、(a) は仮説を満たさないが、(b)は満たす
近隣結合法（１）
• UPGMA法では以下の例(a)で、2と3が最初に選ばれたため、
正しい系統樹を再構成できなかった
• 最初に、3と4、もしくは、1と2が選ばれれば良い
• つまり、兄弟関係（近隣関係）にある葉が選ばれれば良い
• 近隣結合法では（距離が加法性を満たすという仮定のもとで）
常に近隣関係にある葉を選ぶ
近隣結合法（2）
• 近隣結合法
– 距離が加法性を満たせば系統樹を正しく再構成
– ただし、計算されるのは無根系統樹
• 加法性： 節点間の距離 ＝ 節点間を結ぶパスの枝長の和
アウトグループ
• 近隣結合法： 無根系統樹しか計算されない
• 無根系統樹における根の決定法
– 最も長い葉の間の中点を根とする
– 対象とする種と離れていることが明らかな種（アウトグループ）を追加して
系統樹を作成し、アウトグループに接続する接点を根とする
最節約法（１）
• 最小置換で各配列を生成する系統樹を計算
• ２種類の探索が必要
– 系統樹の形状（トポロジー) ⇒ 難しい
– 内部節点への配列の割り当て ⇒ 動的計画法で計算可能
最節約法（２）
• Sk(a) : 節点 k に塩基 a を割り当てた時のコスト
• S(a,b) : a を b に置換するためのコスト
• 動的計画法により葉から根という順で Sk(a) を計算
• 配列割り当ては各位置ごとに独立に計算可能
k が内部節点の場合（i,j は k の子節点）
S k ( a ) min ( S i ( b ) S ( a , b )) min ( S j ( b ) S ( a , b ))
b
k が葉の場合
0 if a s k [1]
S k (a )
otherwise
b
最節
約法
（３）
S k ( a ) min ( S i ( b ) S ( a , b )) min ( S j ( b ) S ( a , b ))
b
b
進化の確率モデル
• P(b|a,t) : 長さ t の枝をたどることにより塩基 a が塩基 b
に置換される確率
• P(y|x,t) : 長さ t の枝をたどることにより配列 x が配列 y
に置換される確率
P ( y | x, t )
P( y
u
| xu , t )
u
置換行列 （置換確率行列）
P (A | A , t )
P (A | C, t )
S (t )
P (A | G , t )
P (A | T , t )
乗法性
P (C | A , t )
P (G | A , t )
P (C | C , t )
P (G | C , t )
P (C | G , t )
P (G | G , t )
P (C | T , t )
P (G | T , t )
S (t ) S ( s ) S (t s )
P (T | A , t )
P (T | C , t )
P (T | G , t )
P ( T | T , t )
Jukes-Cantor行列（１）
• 置換速度行列を R とし、 S ( t ) I R t を仮定
• S(t) の乗法性より
S (t t ) S (t ) S (t ) S ( t ) S (t )
• よって
S ( t )( I R t ) S ( t ) S ( t ) R t
dS ( t )
S (t ) R
dt
• A,C,G,T が対等であるとして
• 対称性より
• よって
1 3
R
r (t )
s (t )
S (t )
s (t )
s (t )
dr ( t )
dt
3 r ( t ) 3 s ( t )
ds ( t )
dt
1 3
1 3
s (t )
s (t )
r (t )
s (t )
s (t )
r (t )
s (t )
s (t )
r ( t ) s ( t )
1 3
s (t )
s (t )
s (t )
r ( t )
Jukes-Cantor行列（２）
1 3
R
を
dS ( t )
1 3
1 3
S (t ) R
1 3
r (t )
s (t )
S (t )
s (t )
s (t )
s (t )
r (t )
s (t )
s (t )
r (t )
s (t )
s (t )
s (t )
s (t )
s (t )
r ( t )
に代入して、
dt
dr ( t )
3 r ( t ) 3 s ( t )
dt
これを解いて
s (t )
r (t )
ds ( t )
r ( t ) s ( t )
dt
1
4
(1 3 e
4 t
)
s (t )
1
4
(1 e
4 t
)
この S(t) が Jukes-Cantor行列
r (t ) s (t )
1
4
if t
は十分時間が経つと A,C,G,T の割
合いが等しくなることを意味する
Jukes-Cantor行列の応用例
• TATAT(=x)が t 時間後にTTAAA(=y)に
置換する確率は
4 t
P ( T | A, t ) P ( A | T, t )
1
4
(1 e
P ( T | T, t ) P ( A | A, t )
1
4
(1 3 e
)
4 t
)
より
P ( y | x, t )
1
4
5
(1 3 e
4 t
) (1 e
2
4 t
)
3
最尤法による系統樹推定
• 系統樹の尤度（確率）
P ( s1 , , s n | T , t )
P(s
2n2
2 n 1
s n 1 , , s 2 n 1
• 配列 s1,…,sn に対し、尤度最
大の系統樹のトポロジー T
と、枝長 ti を計算
– ただし、p(i) は i の親節点
• この計算は難しく、様々な手
法が提案されている
) P ( si | s p (i ) , ti )
i 1
尤度計算の例（１）
• 1塩基あたりの尤度
P ( x u , x u | T , t1 , t 2 )
1
2
1
a
• 配列全体の尤度
N
P ( x , x | T , t1 , t 2 )
1
2
i 1
2
q a P ( x u | a , t1 ) P ( x u | a , t 2 )
1
2
P ( x u , x u | T , t1 , t 2 )
尤度計算の例（2）
• CGのみからなる配列
CCGGCCGCGC
G
CGGGCCGGCC
G
• n1個は同じで n2個は変化 （この例では、n1=8, n2=3）
P ( C, C | T , t1 , t 2 ) q C rt1 rt 2 q G s t1 s t 2 q A s t1 s t 2 q T s t1 s t 2
1
4
( rt1 rt 2 3 s t1 s t 2 )
P ( C, G | T , t1 , t 2 )
1
4
( rt1 s t 2 s t1 rt 2 2 s t1 s t 2 )
1
16
(1 3 e
1
16
- 4 ( t1 t 2 )
(1 e
)
- 4 ( t1 t 2 )
)
よって、系統樹全体の尤度は、
P ( x , x | T , t1 , t 2 )
1
1
2
16
n1 n 2
(1 3 e
- 4 ( t1 t 2 )
尤度は、t1+t2 が一定なら変わらないことに注意
) 1 (1 e
n
- 4 ( t1 t 2 )
)
n2
⇒ 根の位置の任意性
まとめ
• 系統樹の個数
• 距離行列法
– UPGMA法： 最小距離のクラスタを結合
– 近隣結合法： 近隣の節点を結合
• 最節約法
– 置換コストが最小の系統樹を計算
• 進化の確率モデル
– Jukes-Cantor行列を用いて配列間の置換確率を計算
– 最尤法： 確率が最大となる系統樹を推定
• 参考文献
– 阿久津：バイオインフォマティクスの数理とアルゴリズム、共立出版、2007