Transcript 微生物が生み出す医薬品2（その他の医薬品）

微生物が生み出す医薬品
その他の医薬品
天然物由来医薬品の売上げ（2011年，億円）
タクロリムス
免疫抑制薬
微生物産物
471
クラリスロマイシン
抗菌薬
微生物産物＋化学変換
355
プラバスタチン
高脂血症用薬
微生物産物＋微生物変換
330
ボグリボース
糖尿病治療薬
微生物産物＋化学変換
260
セフカペンピボキシル
抗菌薬
微生物産物＋化学変換
205
ドセタキセル
抗がん剤
植物産物＋化学変換
190
セフジトレンピボキシル
抗菌薬
微生物産物＋化学変換
180
タゾバクタム＋ピペラシリン 抗菌薬
微生物産物＋化学変換
175
アジスロマイシン
抗菌薬
微生物産物＋化学変換
155
シンバスタチン
高脂血症用薬
微生物産物＋化学変換
125
ミカファンギン
抗真菌薬
微生物産物＋化学変換
125
パクリタキセル
抗がん剤
植物産物
120
微生物由来の免疫抑制薬
免疫抑制薬
・臓器移植・・・拒絶反応
細胞障害性Ｔ細胞 → 移植臓器
・自己免疫疾患
細胞障害性Ｔ細胞 → 自己抗原
・アレルギー性炎症（アトピー性皮膚炎）
ヘルパーＴ細胞のバランス変化（Th1/Th2）
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
HO
N
N
O
Me
N
Me
O
O
O
N
Me
Me
Me
Me
Me
H
N
Me
Me
N
O
O
O
Me
O
O
H
N
N
H
Me
N
O
Me
Me
N
H
N
Me
O
シクロスポリン
Trichoderma inflatum
臓器移植，骨髄移植における
拒絶反応の抑制
ベーチェット病，乾癬（内服，注射）
副作用：強い腎毒性
Me
Me
Me
混合リンパ球反応 (MLR)
C57BL/6マウスリンパ球
（Responder）
BALB/cマウスリンパ球
（Stimulator）
+ マイトマイシンＣ
微生物培養液
Responderの増殖
[3H]-チミジンの取り込み
H3CO
CH3
H3CO
H
H3C
O
O
OH
O
CH3
N
H
OH
O
O
H
O
CH3
CH3
OCH3
OH
Streptomyces tsukubaensis
タクロリムス（FK506）
臓器移植における拒絶反応の抑制（内服，注射）
アトピー性皮膚炎（外用）
FK506のin vitro免疫抑制作用 (IC50, nM)
動物
FK506
シクロスポリン
MLR
ヒト
0.22
14
細胞障害性Ｔ細胞生成
マウス
0.2
24
IL-2産生
ヒト
0.1
10
IL-3産生
マウス
0.3
32
骨髄球増殖
マウス
1400
800
FK506のin vivo免疫抑制作用 (ED50, mg/kg)
臓器移植モデル
動物
心臓
肝臓
ラット（po）
犬（po）
FK506
1.0
1.0
シクロスポリン
10
20
Me
Me
Me
Me
Me
Me
O
HO
N
N
O
Me
N
Me
H3CO
Me
O
O
N
Me
Me
Me
Me
H
N
N
H
Me
O
OH
O
CH3
N
O
Me
Me
Me
OH
N
H
N
O
Me
Me
Trichoderma inflatum
N
H
O
O
O
H
OCH3
O
CH3
Me
CH3
OH
タクロリムス
シクロスポリン
シクロスポリン
O
Me
O
N
O
H
H3C
Me
O
O
H3CO
Me
Me
H
N
CH3
Streptomyces tsukubaensis
シクロフィリン
カルシニューリン
タクロリムス
FKBP12
NFAT
IL-2
臓器移植後の健康状態
腎臓移植者
体調が非常に悪い
1.2%
体調が
まったく健康
悪い 8.4%
11.8%
どちらとも
いえない
17.3%
ほぼ健康
61.3%
肝臓移植者
体調が
悪い
14.3%
どちらとも
いえない
14.3%
体調が
非常に悪い
0%
心臓移植者
体調が非常に悪い 0%
体調が悪い 0%
どちらともいえない 0%
まったく
健康
28.6%
ほぼ健康
42.9%
まったく
健康
28.6%
ほぼ健康
71.4%
移植者全体
体調が非常に悪い
1.1%
体調が
まったく健康
悪い
8.5%
13%
どちらとも
いえない
16.8%
ほぼ健康
60.5%
O
H+
N
H2 N
CH3
O
-
O
N
O
HO
O
O
N
O
OCH3
O
CH3
OH OH
ミコフェノール酸モフェチル
ミゾリビン
Eupenicillium brefeldianum
Penicillium brevi-compactum
O
O
N
HN
N
N
ミゾリビン
ミコフェノール酸
O
PO
PO
O
N
HN
N
N
H
O
IMPデヒドロゲナーゼ
OH OH
OH OH
IMP
XMP
GMP
mTOR阻害薬
OCH3
RO
H
N
O
H3C
OH
O
H
CH3
O
H
O
H
O
薬剤
+
FKBP12
CH3
O
H3C
OH
H3CO
OCH3
R=H
mTOR
(mammalian target
of rapamaycin)
H3C
CH3
CH3
ラパマイシン
エベロリムス
O
Streptomyces hygroscopicus
R = CH2CH2OH
心移植における拒絶反応の抑制（経口）
副作用：口内炎，腎障害
T細胞増殖抑制
免疫賦活薬
クレスチン
ピシバニール
レンチナン
シゾフィラン
丸山ワクチン
カワラタケ抽出成分
溶連菌製剤
β-(1→3)-グルカン（シイタケ）
β-(1→3)-グルカン（スエヒロタケ）
結核菌抽出物
・がん治療を目的に開発
・高分子で化学的に不均一な製剤
・作用機構が不明
・有効性が不明瞭
エキソペプチダーゼ阻害物質
CH3
O
H2N
CH3
N
H
COOH
OH
ウベニメクス
Streptomyces olivoreticuli
成人非リンパ性白血病の寛解導入後の維持療法（経口）
作用機序：アミノペプチダーゼＢ阻害
→ T細胞，NK細胞，マクロファージ活性化
微生物由来の高脂血症治療薬
主要死因別死亡率(人口10万対)の年次推移
1945～2011年
250
悪性新生物
結核
200
脳血管疾患
心疾患
150
100
肺炎
50
0
昭和20年
1945
25
1950
30
1955
35
1960
40
1965
45
1970
50
1975
55
1980
60
1985
平成2
1990
7
1995
12
2000
17
2005
人口動態統計 厚生労働省大臣官房統計情報部
注： 1995年の心疾患の低下および脳血管疾患の上昇は、ICD-10の適用と死亡診断書の改正による影響が考えられる。
23
2010
高コレステロール血症治療薬
心疾患（死因２位）
心筋梗塞・・・冠状動脈の動脈硬化による狭窄
脳血管疾患（死因４位）
脳梗塞・・・脳血管の動脈硬化から生じる脳血栓
血中コレステロール（LDLコレステロール）高
血管内壁に変性コレステロール沈着
動脈硬化
血中コレステロールの２／３は肝臓で合成される
コレステロール生合成系
14C-酢酸
アセチルCoA×3
ラット肝酵素系
HO
CH3 O
HOOC
HO
SCoA
HOOC
メバロン酸
HMG-CoA
CH3
CH3
OH
OPP
イソペンテニル二リン酸
ステロイドホルモン
HO
コレステロール
HMG-CoA還元酵素阻害薬ML-236Bの発見
HO
HO
H
O
CH3
ML-236B
(コンパクチン)
O
O
H3C
O
H
Penicillium citrinum
CH3
CH3 O
HO
CH3
HOOC
HOOC
SCoA
HMG-CoA
HMG-CoA
還元酵素
OH
メバロン酸
コレステロール
HO
スタチン類のコレステロール生合成抑制作用
IC50 (ng/ml)
ML-236B
ラット肝臓無細胞システム
ラット肝細胞
ラット脾臓細胞
マウスL細胞
ヒト皮膚線維芽細胞
HO
プラバスタチン ロバスタチン シンバスタチン
1.7
7.0
1.3
2.7
1.6
0.8
2.2
70
600
200
0.5
1.9
1.4
0.8
1.6
0.5
1.4
2.2
1.6
1.2
O
HO
COONa
O
OH
O
O
H
H3C
H3C
O
H3C
R1
R2
H
H
CH3
CH3
ML-236B
ロバスタチン
シンバスタチン
O
R1 = H
R1 = CH3
R1 = CH3
R2 = H
R2 = H
R2 = CH3
CH3
HO
プラバスタチン
微生物変換によるプラバスタチンの製造
Streptomyces carbophilus
HO
OH
O
H3C
O
CH3
HO
COONa
H
CH3
OH
O
H3C
O
CH3
COONa
H
CH3
HO
ML-236B ナトリウム
プラバスタチン
プラバスタチンのコレステロール低下作用
HMG-CoA還元酵素活性
HMG-CoAレダクターゼ産生
肝臓
コレステロール
LDL受容体
血中LDL回収量
血中コレステロール
HO
CH3
H
CH3
H3C
H3C
COONa
OH
O
O
O
HO
O
OH
O
H3C
HO
COONa
H
O
CH3
H
CH3
CH3
F
N
HO
CH3
H3C
プラバスタチン（330億円/年）
HO
シンバスタチン（125億円/年）
フルバスタチン（95億円/年）
COO
HO
OH
COO
HO
-
COO
OH
F
CH3
F
OH
F
CH3
N
CH3
O
CH3
N
N
N
HN
H3C
アトルバスタチン（965億円/年）
ピタバスタチン（440億円/年）
N
SO2CH3
ロスバスタチン（715億円/年）
糖尿病治療薬
（食後過血糖改善薬)
インスリン分泌量↓
α−グルコシダーゼ
阻害薬
インスリン標的組織の感受性↓
血糖値↑
網膜症，腎症，神経障害
α−グルコシダーゼ阻害薬
アカルボース
Actinoplanes sp.
OH
OH
HO
HO
HO
HO
O
HO
HN
HO
OH
HO
O
HO
O
HO
H3C
アミラーゼ阻害による副作用
O
OH
HO
OH
O
O
HO
OH
HO
マルトース
α−グルコシダーゼ
HO
グルコース
α−グルコシダーゼ阻害
による食後過血糖抑制
O
O
HO
バリダマイシン
Streptomyces hygroscopicus
OH
HO
HO
OH
HO
HO
HN
OH
農薬用抗生物質
O
HO
OH
OH
O
OH
OH
α−グルコシダーゼ阻害薬
OH
HO
HO
HO
バリダマイシン
OH
HO
HN
OH
O
HO
OH
O
Streptomyces hygroscopicus
OH
OH
OH
OH
OH
HO
HO
OH
HO
HO
HO
NH2
HO
HO
HO
HO
HO
NH2
HO HO
NH2
HO HO
HN
OH
OH
バリエナミン
バリダミン
バリオールアミン
ボグリボース
アミラーゼ阻害作用がない
α−グルコシダーゼ阻害薬
Streptomyces roseochromogenes
Streptomyces lavendulae
OH
HO
HO
NH
OH OH
ノジリマイシン
OH
NaBH4
HO
HO
NH
OH
デオキシノジリマイシン
OH
HO
HO
N OH
OH
ミグリトール
α−グルコシダーゼ阻害活性
小腸上部で吸収
アミラーゼ阻害作用がない
リパーゼ阻害薬
O
O
O
O
NHCHO
脂質の分解吸収↓
リプスタチン
Streptomyces toxytricini
抗肥満薬
O
O
O
O
NHCHO
オーリスタット
合成医薬 vs 微生物由来医薬
合成
微生物
構造の新しさ
既知構造の組合せ
ユニークなことがある
構造の複雑さ
単純
複雑なものが多い
構造展開
容易
複雑ゆえに困難
生産性
高
低（初期）
製造法
個別の合成法
同様の発酵法
製造コスト
高
低
探索効率
６千 ～ １万／日
数百 ～ 千／日
不得意分野
なし
抗生物質，抗がん剤以外