Transcript 神経細胞とシナプスの数理的表現 【基礎から応用】

神経細胞とシナプスの数学モデル
ー基礎と応用ー
北野勝則
日本学術振興会特別研究員PD
（玉川大学工学部）
内容
【基礎】
• 神経細胞の数理モデル
• シナプスの数理モデル
– kineticモデル
– 減衰・増強シナプス のモデル
【応用】
• 線条体投射細胞の膜電位分布推定
神経細胞の数理モデル
活動電位
活動電位生成の
数学的表現
しきい値
静止電位
Hodgkin-Huxley方程式
Cm
dV
 gL (V  EL )  gNa m3h(V  ENa )  gKn4 (V  EK )  I
dt
dm
 m (V )(1  m)  m (V )m
dt
dh
 h (V )(1  h)  h (V )h
dt
dn
 n (V )(1  n)  n (V )n
dt
V：膜電位、m, h：Naチャンネル、n：Kチャンネルの開確率
Hodgkin-Huxley方程式（膜電位）
dV
Cm
 gL (V  EL )  gNam3h(V  ENa )  gKn4 (V  EK )  I
dt
• 細胞壁の「穴」から常に流れ
るリーク電流
• 特定のイオンを選択的に透
過させるイオンチャンネルを
通じたイオン電流
Hodgkin-Huxley方程式（ゲート変数）
dm
 m (V )(1  m)  m (V )m
dt
dh
 h (V )(1  h)  h (V )h
dt
dn
 n (V )(1  n)  n (V )n
dt
イオンチャンネルのイオン透過性（コンダクタンス）は電位
依存のゲート変数により決定される
各ゲート変数の活性化関数
活動電位とコンダクタンス変化
活性化関数の求め方（電位固定実験）
I1 =gNa(V1, t1)(V1 -ENa)
I2 =gNa(V2, t1*)(V2 -ENa)
=gNa(V1, t1)(V2 -ENa)
( gNa(V1, t1)=gNa(V2, t1*) )
I2 -I1 =gNa(V1, t1)(V2 -V1)
∴ gNa(V1, t1)=(I2 -I1)/(V2 -V1)
活性化関数の求め方（電位固定実験）
活性化関数の求め方
dn
 n (V )(1  n)  n (V )n
dt
n (V )  n

 n (V )
 (V )


n
但し  n ( V ) 


 (V )   (V ) 

n
n


1
  (V ) 

 n
 (V )   (V ) 
n
n


n(t)  n  (n  n0 )et /n
 gK (t)  gK[n(t)]P  gK[n  (n  n0 )et /n ]P
Hodgkin-Huxleyモデル
Naチャンネル
独立した３つのmゲート、h
ゲートの状態によってNa
イオンの透過性が決定
Kチャンネル
独立した４つのnゲートの
状態によってKイオンの透
過性が決定
シナプスの数理モデル
何段階もの化学反応の
連鎖を経てシナプスが活
性化される
→忠実な定式化は「高
価」
kinetic model (2-state model)
• 神経伝達物質のリリースT
はインパルス的
• ゲートは「開（O）」状態と
「閉（C）」状態の２状態
dr
 [T](1  r)   r
dt
• 閉→開、開→閉の反応速
度はそれぞれα、β
実験と kineticモデルの比較
IAMPA=gAMPA r (V - EAMPA)
IGABA=gGABA r (V - EGABA)
実験：
シナプス後細胞の電位
を固定して、コンダクタ
ンスの変化を観測
連続的な入力に対する応答
減衰シナプスのモデル (3-state model)
シナプスは次の３つの状態をとる
E (Effective): 開状態
I (Inactive)：不応状態
R (Recovered)：閉状態
R状態から活性化され得るのは
割合USEのみ（リソース有限の
為）
減衰シナプスモデルの定式化
dR I

dt  rec
dE
E

 USE R (t  tAP )
dt
 inact
I  1 R  E
rec～数百ミリ秒、inact～数ミリ秒、0.1<USE<0.95
実験と減衰シナプスモデルの比較
時間間隔の短い入力に対してはリソースが十分に回復して
いないため振幅が減衰する
モデルからの予測
周期的な入力（f Hz）の場合
• シナプス後電流の漸化
式：
EPSCn1  EPSCn (1  USE )et /rec
• 定常状態での振幅： EPSCst 
 ASEUSE (1  et / rec )
E
f rec
1
• シナプス後電流発生の限界発火頻度： flim 
 recUSE
実験結果1
A：様々な入力発火率
に対するEPSPのプロ
ファイル
B：入力発火率と定常
EPSPの関係
C：入力発火率と平均シ
ナプス後電位の関係
実験結果2
A：１つのシナプスの入
力に対する応答
B:ポピュレーション入力
に対する応答
B1：large U
B2：small U
シナプス増強（facilitation）の定式化
du U  u

 U(1  u) (t  tAP )
dt  facil
リソース利用率uも変化
活動電位発生直後
u → u+U(1-u)
それ以外
facilでUへ減衰
減衰・増強シナプスの分類
rec, facil, U は
Guputa et al, 2000
中のテーブルの値
を使用
線条体投射細胞の膜電位分布推定
一般論として・・・
細胞外からの視点で、出力として意味があるのは
活動電位のみ
閾値下の状態を知ることの利点
→膜電位の振舞いからその細胞への入力を推定
線条体投射細胞の状態遷移
麻酔下での in vivo 細胞内記録実験により、
• 閾値直下(up)と静止電
位付近(down)に２つの
安定な電位が存在
• 膜電位はこの２状態間
(up/down)を同期的に
遷移
up/down状態遷移は、（ウレタン）麻酔下で観測され
た現象であり、覚醒下で同様の現象が存在するか
は自明でない
閾値下の状態遷移を観測するには細胞内記録が
必要となるが、覚醒下で行うのは非常に困難であ
る
モデルと実験（細胞外記録）による相補的研究によ
り、覚醒下での神経細胞の内部状態を推定
線条体投射細胞のモデル
• ３種類のK+イオンチャンネル
による外向き整流
A, KS, slowly noninactivating
• K+イオンチャンネルによる内
向き整流
電流注入による膜特性の再現
左上：control
左下：+TTX
(INa blocked)
右上：+TTX +4AP
(INa, IA, IKS blocked)
モデルによる予測
膜電位が閾値下で二峰性を示す
→強い入力に誘発されるスパイクの潜時も二峰性
を示す
スパイク潜時は up/down
に対応する２つのピーク
を持つことが示された
実験による検証
覚醒下のサルの一次運
動野、補足運動野を電
気刺激し、線条体でのス
パイク活動を記録
強い刺激の時、スパイク
潜時が二峰性になること
を確認
参考文献
• Methods in neuronal modeling
Eds: Koch C, Segev I (1998) MIT Press
• Foundations of cellular neurophysiology
Johnston D, Wu SM (1997) MIT Press
• The neural code between neocortical pyramidal neurons …
Tsodyks MV, Markram H (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 719-723
• Differential signaling via the same axon of …
Markram H, Wang Y, Tsodyks MV (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95:
5323-5328
• Membrane potential synchrony of …
Stern EA, Jaeger D, Wilson CJ (1997) Nature 394: 475-478