Transcript 21班 - 機能薬理学分野

Hallucinogens and Psychotomimetics
group21
小笠原 彩
篠原 宏成
羽尾 清貴
涌井 祐太
Case history
R.W. 19歳男性
主訴：抑うつ状態（腕に引っかき傷・膿瘍）
11歳 アルコールをはじめた。
慢性薬物使用者
13歳 カンナビス（インド大麻)を使い始めた（アルコールと一緒に）
15歳 退学。友人からコカインをすすめられ、常用
コカインと一緒にアルコール、ベンゾジアゼピン、マリファナ
を鎮静のために使っていた
LSD、メスカリン、アンフェタミンも数回使用していた
18歳 人格障害悪化。コカイン乱用エスカレート
3週間前 コカイン使用量増加（一日1～2g）
症状
やせている
栄養不良
落ち着きがない
呼吸が荒い
軽い頻脈
発汗
注意力散漫
治療
デシプラミン処方
薬物依存者更正施設に委託
大麻
大麻 cannabis
クワ科インドアサ（cannabis sativa）の
花頭部を乾燥させたもので、主成分は
１－Δ－thetrahydrocannabinol(THC)で
ある。THCはマリファナに１～３％含ま
れている。
葉を乾燥
marijuana bhang ganja
樹脂
hashish kif
大麻の精神的影響
●初期症状
いつもより感覚が鋭くなったような錯覚
独特の心地よさとリラックス感
●慢性症状
無動機症候群 (amotivational symdrome)
abstruct thinking
loss of drive
（無気力、疲労感）
emotional flatness
（薬物中止により改善するが、元の水準までには戻らない
知的障害
＝カンナビス痴呆）
幻覚、妄想、うつ
大麻の身体的影響
●副鼻腔炎、咽頭炎、気管支炎、肺気腫
●肺癌
(発癌物質を含む）
●生殖機能障害
男性
テストステロン産性低下
女性
生殖細胞に異常
胎児への影響
●心拍数の上昇と末梢血のうっ血
●Tリンパ減少による免疫能低下
大麻の作用機序１
ＴＨＣのレセプター
ＣＢ１ ＣＢ２
●ＣＢ１ 大脳皮質、海馬、
線条（尾条核、被殻）に存在
視床下部、扁桃、脊髄灰白質
に微量に存在
●ＣＢ２ 末梢部（脾マクロファージ、免
疫細胞）に存在
大麻の作用機序２
ＣＢ１，ＣＢ２ともにＧタンパク共役型
レセプターに刺激
↓
アデニル酸シクラーゼ不活性化
Ｎ型Ｃａチャネル閉口
Ｋチャネル開口
大麻の作用機序３
ＣＢ１レセプターの活性
↓
ＤＡの放出
●中隔側坐核（尾状核と被殻の融合部）に
おける ＤＡ ｒｅｕｐｔａｋｅ の阻害
●ＤＡ放出抑制ニューロンの抑制
大麻の特性
●ＬＳＤやアンフェタミンのような薬物との交
差耐性がない
●特異的な刺激がない
●ＴＨＣは高脂溶性のため肺胞壁、血管壁
を超え、すぐに吸収される
大麻と他の薬物との併用
●アルコールは相加的効果
●アンフェタミン、バルビツール酸は相乗的
効果
→ Ｃａｎｎａｂｉｓｉｏｌが肝臓での酵素によ
る薬物代謝を阻害するため
コカインcocaine
●古くから南米アンデス地方では、興奮性嗜好品とし
て、コカの葉がかまれていた。
● １８６０年に分離
●中枢神経刺激作用をもち、精神依存が非常に強い
●かつては、局所麻酔薬として使われた
コカインの投与方法
○free baseの形〔crack〕
→燃やして吸煙する
○塩酸塩、硫酸塩
→経鼻的〔鼻粘膜から〕
経口
経静脈
コカインの薬理作用
●ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンの神
経終末における再取り込みを阻害
●中枢神経系、末梢神経系におけるカテコール
アミンの作用を増強
●脳内報酬系【腹側被蓋野から側坐核に至る
ドー
パミン神経系】を活性化
→薬物の強化効果がおこり、精神依存の基盤に。
コカインの中枢神経系に対する作用
☆主に大脳皮質と脳幹に対する興奮作用
●覚醒時間の延長
●作業遂行能力の向上
●精神状態の昂揚
●自信と安心感
●多幸感【比較的高用量】
→しかし、その後はドーパミンの枯渇が起こり、抑うつ状
態などになり、依存になる。
コカインの中枢神経系に対する作用
【その２】
※高用量の反復投与を繰り返すと
●不随意運動
●常同的行動
●幻覚
●妄想【被害的なものが多い】
●焦燥感が強くなり暴力的になる【重症の連用者】
コカインの交感神経系に対する作用
☆交感神経に対しても刺激的に作用
●心拍数増加
●血圧上昇
●散瞳
●末梢血管収縮
●呼吸数の増加
（呼吸中枢を興奮させる作用機序も考えられる）
コカインの副作用
●痙攣
●呼吸不全
●不整脈
●心筋梗塞
●脳血管収縮
●流産、早期胎盤剥離(妊娠中)
●奇形や精神的発育障害(妊娠中)
（注射の回し射ちによるHBV、HCV、HIV感染
細菌感染による真菌炎、クラップなどによる鼻粘膜の障害）
コカインの退薬症状
乱用中止後２４～２８時間は、ｃｒａｓｈと呼ばれる不快な症状
(虚脱感、抑うつ症状）
が続く
↓
その後、数日間は外見上の正常状態が続く
↓
その後、不機嫌、無反応、抑うつ、無快感、精神衰弱が続く
(２～１０週間の断薬後に改善する)
●本人にはとても辛く感じられ、コカインをまた使用する
→乱用サイクルができる
※断薬後も間欠的なコカイン渇望がしばしば生じる
コカイン依存の治療(その１)
A 薬物治療
●幻覚、妄想に対しては
抗精神病薬(haloperidol,chiorpromazine)を使用
●退薬症状、コカイン渇望を和らげるには
desipramine,imipramineなどの三環系抗うつ薬
amantadine,bromocriptineなどのドーパミン作用薬
コカイン依存の治療(その２)
B 精神治療
●薬物依存について説明し、やめることの必要性を
説き、やめるための方法論を説明し、行動を促す。
☆集団精神治療も有効である
メスカリン
●サボテンに含まれているアルカロイド
●アメリカのインディアンが祭礼のとき陶酔
の目的で用いられている
LSD様症状を呈する薬物
・LSD
・プシロシビン
・メスカリン
メスカリンの構造
メスカリンはアドレナリン・エフェドリン・アンフェタミン
に似た構造をしている
（メスカリンは交感神経刺激作用を持つ）
メスカリンの作用
5mg/kg体重を皮下注射する
↓
幻覚を中心とする知覚異常(１０～２０分経過)
↓
極期(３～４時間経過)
↓
消退(１２～２４時間経過)
→身体的には交感神経刺激症状があらわれる
メスカリン依存は極めて少ない
アンフェタミン
●間接型交感神経刺激薬
●カテコールアミンのシナプス小胞からの放
出を増加させる
●カテコールアミンの再取り込みを阻害する
→カテコールアミンの作用増強
ベンゾジアゼピン
●抗不安薬として用いられる
→分裂病の幻覚・妄想や、うつ病の抑うつには
直接には作用しないが、神経症その他に伴う不
安・緊張を解除する作用が強い
ベンゾジアゼピンの作用機序
BDZ系の薬物は主として辺縁系に作用する
→GABAの作用を増強する
BDZ受容体タンパクはGABA受容体タンパクとchloride
channelタンパクの複合体と二量体を作っている
↓そのため
BDZが受容体に結合するとGABAとchlorideが
それぞれの受容体との親和性を増す
↓
Chloride channelがさらに開いてClイオンが細胞内に流入
↓
細胞膜の過分極が大きくなり、神経伝達が抑制される
LSD
麦角の成分リゼルグ酸から半合成的に
作られたもの。もっとも強い幻覚剤のひ
とつ
（DA類似構造をもつ）
LSDの吸収、分布、生体内変化
（１）
•ヒトには２μg/kgで非常に効果がある
内服後30~60分、筋注後15~20分
静注後数分で効果があらわれる。
•血漿中では主にタンパク質と結合して
いるが、結合は弱く、組織にすぐに取
り込まれる
•半減期は３時間
LSDの吸収、分布、生体内変化
（２）
LSDは他のhallicinogensと異なり、脳に
すばやく吸収される（おそらく能動輸送）
脳中では下垂体、松果体、視床下部、
辺縁系、視覚・聴覚野にに高濃度で見
られる
（幻覚作用に関与している）
LSDの吸収、分布、生体内変化
（３）
肝臓での代謝
•LSDのうちの９０％はグルクロナイドに
変化し、そのほとんどが胆汁中に、少量
が尿中に排泄される。１０％は酸化され
て2-oxy-LSD等に変化する。
LSDの身体症状
浮動性めまい、虚弱、震顫、悪心、感覚異常、
覚醒、落ち着きがない、etc
筋肉の収縮と過弛緩による協調運動不能
交感神経過剰活動
子宮の直接刺激による収縮
（LSDは麦角アルカロイドであり、そのα受容体刺激作用による）
LSDの知覚症状
吸収してから１時間くらいで起こり始
める。
視覚症状
聴覚症状
その他
LSDの精神症状
服用２時間後くらいのピーク時には
・考えを示すことが非常に困難
・夢を見ているような気分
・心身分離症状
等の症状が見られる
LSDの毒性
LSDは安全の幅が広く、LSDの直接の
毒性による死亡例は報告されていない
LSDを使用している女性は自然中絶が
非使用女性に比べて多く、子供の染色
体異常や奇形が多いことが報告されて
いる
LSDの薬理学的機序（１）
少量のLSDは
・脳波の頻度と非同期性を増加させる
・中脳網様体の閾値を下げる
↓
過覚醒状態
大量のLSDは、脳波は高振幅徐波の間期的発
火を示す。この脳波が見られる時期は幻覚を見
る時期と一致する。
LSDの薬理学的機序（２）
網膜の自発的電気活動が増え、興奮閾
値が下がる。しかし、外側膝状体でのシ
ナプス伝達は弱められ、視覚刺激後の大
脳誘発電位は著しく変わる。
↓
これらの発見は、LSDの幻覚作用が網膜
からの過剰入力と、視覚野・連合野への
不完全な入力が伴うことによることを示唆
している。
LSDの分子機序
LSDはいくつかの5-HT receptor subtypeに作用
すると考えられている。5-HT2 receptorのアンタゴ
ニストとして、また、5-HT1Aと5-HT1Cのアゴニスト
として働く。5-HT2に働くものには幻覚作用の無
いものもあるため、こちらの作用がLSDの幻覚作
用に関与していると考えられている。
繰り返し使用により耐性が生じやすくなる。
この耐性は5-HT2のdown regulationによる。
他の薬剤との交叉耐性がない。
家族歴
父親：慢性アルコール中毒
母親：健全（たぶん）
兄：人格障害（薬物不使用）
家族背景
○アルコール・薬物依存症の家族
研究が注目されている
↓
クラック(コカイン)乱用者の５１％に
親世代のアルコール依存症が見ら
れる（Wallaceによる）