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Anemia e Malattia Renale Cronica
Dr. Biagio Pirolo
ANEMIA NELL’IRC
• Il livello di IRC al quale i pazienti diventano
anemici è molto variabile
• Si osserva per valori di VFC < 25 – 30 ml/min
(creatinina > 2-3 mg/dl)
• Nei diabetici : VFC < 45 ml/min
Prevalenza
Ematocrito
ANEMIA NELL’IRC
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Ematocrito
>36%
33-35.9%
30-32.9%
28-29.9%
<28%
<2
2.1-3.0 3.1-4.0 4.1-5.0
>5
Creatinina sierica (mg/dl)
Creatinina
sierica (mg/dl)
Kazmi W et al. Am J Kidney Dis, 2001
CAUSE DI ANEMIA NELL’IRC
Riduzione dell’eritropoiesi
Riduzione della
sopravvivenza eritrocitaria
• Ridotta produzione di eritropoietina
• Tossine uremiche
• Tossine uremiche
• Ipersplenismo
• Deficit di ferro
• Deficit di folati e/o vitamina B12
• Stato infiammatorio
• Accumulo di alluminio
• Malnutrizione proteico-calorica
• Terapia emotrasfusionale
• ACE-inibitori o antagonisti recettoriali
dell’angiotensina II
EFFETTI DELL’ANEMIA NELL’IRC
• Ridotta tolleranza all’esercizio
• Aumento morbidità e mortalità
• Diminuita capacità lavorativa
• Aumento gittata cardiaca
• Ridotta qualità di vita
• Ipertrofia ventricolare sinistra
• Alterazioni funzioni cognitive
• Angina
• Alterazioni funzione sessuale
• Scompenso cardiaco
• Riduzione appetito
Anemia e compensazione
emodinamica
• Il corpo risponde all’anemia:
Aumentando la frequenza cardiaca
Aumentando la contrattilità
Vasodilatazione
• Questi meccanismi di compensazione emodinamica
risultano in ipertrofia eccentrica
Duke. Circulation. 1969; Frohlich. N Engl J Med. 1992; London. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1999; Neill. Am J Physiol.
1969; Roy. Circulation. 1963
(Citochine)
Anemia
Morte cellulare
Fibrosi miocardica,
Cardiomiopatia, CHF
Ipossia tissutale
Danno renale
Vasodilatazione
periferica
IVS
Diametro ventricolare
Volume plasmatico
Ritenzione liquidi
Pressione arteriosa
Attività simpatico
Flusso renale ematico
Renina, angiotensina, aldosterone
(e ADH)
Silverberg D. Nephrol Dial Transplant, 2003
RISCHIO DI AUMENTO DELLA MASSA
VENTRICOLARE SINISTRA NELL’IRC
OR
95 % IC
Hb *
di 0.5 g/dl
1.32
(1.10, 1.59)
PAS *
di 5 mmHg
1.11
(1.02, 1.21)
IMVS *
di 10 g/m2
0.85
(0.76, 0.96)
Sesso
maschio
1.40
(0.64, 3.05)
Età
10 anni
1.25
(0.94, 1.65)
Razza
caucasica
0.98
(0.32, 2.99)
ClCr
di 5 ml/min
1.10
(0.84, 1.45)
* P < 0.05
Studio prospettico
246 pazienti
1 anno follow-up
0
1
2
Odds ratio
3
4
Levin A et al. Am J Kidney Dis, 1999
DEFINIZIONE DI ANEMIA NELL’IRC
Linee Guida SIN
• Hb <11 g/dl età prepuberale
e donne in età fertile
• Hb <12 g/dl maschi adulti e
donne in menopausa
EBPG
• Hb <13.5 g/dl maschi adulti
• Hb <12 g/dl maschi > 70 anni
• Hb <11.5 g/dl donne adulte
WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA
NELL’IRC
VALUTAZIONE INIZIALE
Grado di anemia
Hb
Tipo di anemia
Indici eritrocitari (MCV, MCH, MCHC)
Attività eritropoietica
Conta dei reticolociti
Metabolismo del ferro
Ferritinemia, % emazie ipocromiche
(%transferrina saturata o contenuto Hb reticolociti)
Eventuale presenza di flogosi
Proteina C reattiva
WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA
NELL’IRC
INDAGINI COMPLEMENTARI
Sospetto sanguinamento gastro-enterico (microcitosi, reticolocitosi, deficit
marziale)
Sangue
occulto nelle feci, indagini endoscopiche
Macrocitosi
Dosaggio vit. B12 sierica, folati sierici e/o intraeritrocitari
Tests di emolisi
Livelli sierici di aptoglobina, bilirubina, LDH; test di Coombs
Possibili disturbi midollari
Elettroforesi sierica e/o urinaria; biopsia midollare in casi particolari
Tossicità da alluminio
Alluminiemia
Severo iperparatiroidismo
Dosaggio ormone paratiroideo
TARGET DI EMOGLOBINA NELL’IRC
• Livello minimo è Hb di 11 g/dl
• Limite superiore da definire individualmente su base clinica
• Ottimale è mantenere valori di Hb compresi fra 11 e 12 g/dl
• In HD, preferibile evitare valori pre-seduta di Hb >14 g/dl
• Hb >12 g/dl non consigliata nei soggetti con:
- severa patologia cardiovascolare
- diabete mellito con complicanze cardiovascolari
- malattia polmonare cronica ipossiemica
- anemia falciforme in forma omozigote
Linee Guida SIN 2003 e EBPG 2004
RISULTATI DEL TRATTAMENTO IN DIALISI
EURODOPPS
RR
1.5
Mortalità
Ospedalizzazione
1.22 1.29
1.02 1.09
1.0 1.0
0.91 1.07
1.0
< 10
10-10.9
11-11.9
> 12
Hb g/dL
Locatelli et al N.D.T 2004
FISIOLOGIA DELLA PRODUZIONE
ERITROCITARIA
ERITROPOIETINA
• L’ERITROPOIETINA E’ UNA SIALOGLICOPROTEINA DI 165 AA CON
MASSA MOLECOLARE DI CIRCA 34.000 DALTONS
• la concentrazione ematica media è di 8-18 mU/mL.
• E’ prodotta nel 90% dal rene e solo in piccola parte dal fegato
• Fattori stimolanti la secrezione: Riduzione PO2 arteriosa a livello
dei sensori renali; androgeni; cobalto; IDGF
• Fattori inibenti la secrezione: aumento della PO2 a livello dei
sensori renali; TNF; IL1; TGFβ; IFNϫ; policitemia vera; denutrizione
TRATTAMENTO DELL’ANEMIA
NELL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA:
L’ERITROPOIETINA
Somministrare epoietina (alfa o beta) o analoghi (darbopoetina alfa) ai pazienti con anemia secondaria
a IRC in terapia conservativa o sostitutiva (HD, PD, trapianto), adeguando posologia, via e ritmo di
somministrazione al fine di mantenere nel lungo termine la concentrazione di Hb prossima all’obiettivo
Hb= 11-12 g/dL, e secondo quanto indicato sul foglio illustrativo
CKD (1-5)
HD
PD
TR
Via
s.c.
s.c / e.v.
s.c.
s.c.
Frequenza:
correzione
a: no
b: 1-3/sett
D: 1/sett
C: 1/2sett
a: 3/sett (ev)
b: 3/sett (ev/sc)
D: 1/sett (ev/sc
C: 1/2sett
a: no
b: 3/sett
D: 1/sett
C: 1/2sett
a: no
b: 1-3/sett
D: 1/sett
C: 1/2sett
Frequenza:
mantenimento
a: no
b: 1-3/sett
D: 1/1-2 sett
C: 1/4 sett
a: 3/sett (ev)
b: 1-3/sett (sc)
b: 2-3/sett (ev)
D: 1/1-2 sett (ev/sc)
C: 1/4sett (ev/sc)
a: no
b: 1-3/sett
D: 1/1-2 sett
C: 1/4sett
a: no
b: 1-3/sett
D: 1/1-2 sett
C: 1/4sett
ESAs: erythropoietin stimulating agents
Alfa EPO: Eprex
Beta EPO: Neorecormon
3 volte alla settimana
Darbopoietin Alfa: Aranesp, Nespo
1 volta ogni settimana
CERA Continuous Erythropoietin Receptor Activator
1 volta al mese
CAUSE DI IPO-RESPONSIVITA’ ALLA TERAPIA CON ESA
Più frequenti
• Inadeguato dosaggio
•Deficit di ferro assoluto/funzionale
•Infiammazione/infezione
Meno frequenti
•Deficit di vit. B12 o folati
•Iperparatiroidismo/osteite fibrosa
•Accumulo di alluminio
•Disturbi midollari primitivi
•Emoglobinopatie (talassemia; a. falciforme: Hb < 9 g/dl)
•Perdite ematiche croniche
•Emolisi
•Malnutrizione (ipoalbuminemia)
•Farmaci (citotossici e immunosoppresori; ACE-inib.)
Biomarcatori dello stato marziale
•
•
•
•
Sideremia (ferro circolante)
Transferrina (trasportatore ematico)
Ferritina (deposito)
TSAT (% di transferrina satura)
IL TARGET DEL FERRO
Ferritina 200-500 µg/l
GR ipocromici < 2.5%
TSAT > 20% (30-40%)
•Somministrazione per os: almeno 200 mg/die da assumere un’ora prima o due ore dopo i
pasti, sfasata di 30 min da tè, caffè, chelanti del fosforo, antiacidi, gastroprotettori
•Somministrazione ottimale ev: induzione con 400-600 mg in 2 sett. e poi 25-150 mg/sett.
POTENZIALI PROBLEMI NELLA SOMMINISTRAZIONE
DI ALTE DOSI DI FERRO
Deposito e danneggiamento di organi
Stress ossidativo
Predisposizione alle infezioni
EFFICACIA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI
FERRO E.V. vs FERRO PER OS
Basale
2 mesi
4 Mesi
Hct %
40
*
Basale
2 mesi
4 Mesi
EPO U/sett
7500
*
35
5000
*
30
*
2500
25
20
Ferro e.v.
Ferro os
Ferro e.v.
Ferro os
Fe os= 200-300 mg/die Fe ev= 200 mg/sett
Tot. pz 52
Fishbane et al Am J Kidney Dis 1995
EFFETTI FAVOREVOLI DEL TRATTAMENTO
DELL’ANEMIA NELL’IRC
EFFETTI DIMOSTRATI
EFFETTI POTENZIALI
Qualità di vita
Ospitalizzazione dopo ESRD
Capacità lavorative
Morbidità nel lungo e breve
termine
Funzioni cognitive
Mortalità dopo ESRD
Funzioni sessuali
Prevenzione IVS e ischemia
Risposta immune
Rallentamento declino FG
Difetti emostatici
EPO
Incremento numero
globuli rossi
IPOSSIA
Effetti
antiapoptotici
Protezione contro
stress ossidativo
Decremento danno
tubulare
Decremento fibrosi
interstiziale
Rossert et al, J Am Soc Nephrol 2003
ANEMIA NELL’INSUFFICIENZA
RENALE CRONICA
CONCLUSIONI
• Segno clinico pressoché costante
• Inizio spesso precoce
• Contribuisce a morbidità e mortalità
• Correzione può migliorare funzionalità cardiaca e renale e
la qualità di vita