Transcript Document

Персонализованная терапия
дислипидемий
Карева Е.Н.
2010
дислипидемии
I
↑ ХМ -
IIa
↑ ЛНП - статины, секвестранты желчных кислот,
диета
пробукол, никотиновая кислота.
IIb
↑ ЛНП, ЛОНП - никотиновая кислота,
гемфиброзил, фенофибрат
III
↑ ЛПП - никотиновая кислота, гемфиброзил,
фенофибрат
IV
↑ ЛОНП - никотиновая кислота, гемфиброзил,
фенофибрат.
V
↑ ХМ, гиперпребеталипопротеинемия – статины,
ниацин, фибраты
Эффект терапии на уровень
липидов плазмы
• Хотя эти препараты, как правило,
хорошо переносятся, но, у некоторых
пациентов могут быть отмечены
серьезные ПЭ (повышение печеночных ферментов в
крови , повышение КФК→миопатии, рабдомиолиз).
• Кроме того, у некоторых пациентов
гиполипидемическая терапия не
эффективна, не наблюдается
регресса атеросклероза.
В 2001 г. компания «Genaissance»
исследование STRENGTH
«реакции на статин, исследуемые
маркерами гаплотипов GeneTic»,
спланировано с целью получить
информацию, необходимую для врачей,
чтобы принимать решения относительно
того, какие фармакологические средства
снижения уровня холестерина в крови
лучше всего подходят для конкретных
пациентов с определенной генетической
конституцией
•симвастатин (Zocor, Merck Co Inc),
•аторвастатин (Lipitor, Pfizer Inc),
• ловастатин (Mevacor, Merck & Co Inc).и
•правастатин (Pravachol,
Bristol-Myers Squibb Co)
Статины
• ингибирование ГМГ-КоАредуктазы→нарушение синтеза ХС в
печени→снижение его
содержания→активизация синтеза
рецепторов для ЛНП→снижение ЛНП в
крови (на 40%)
• показаны при IIa типе (в основном)
• менее выраженно и стабильно снижают
содержание других атерогенных ЛП
высокая эффективность: гиполипидемическое
действие с плейотропным эффектом
(механизм неизвестен)
– противовоспалительное действие – снижение
повреждение эндотелия
– снижение тромбообразования
– активация NOS (NO-синтазы)
– снижение пролиферации гладкомышечных клеток
– стимуляция апоптоза
– снижают активность макрофагов и высвобождение
O2
• хорошо переносятся
• при систематическом назначении повышают ЛВП
метаболизм
• статины метаболизируются цитP-450
– ловастатин, симва, аторва (CYP-3A4),
– другие – CYP-2C9 (флувастатин)
• сульфотрансфераза (правастатин)
Нельзя сочетать:
• Ингибиторами цитР450 (эритромицин, циклоспорин,
итроконазол (CYP-3A4)→повышение концентрации
статинов в крови→рабдомиолиз
• статины+фибраты (как и с витамином PP) вызывают
рабдомиолиз
Зависимость эффекта от дозы
Современная стратегия - агрессивное лечение,
высокие дозы статинов у пациентов с высоким
риском КВЗ - исследования REVERSAL
(розувастатин), ASTEROID (аторва- и розувастатин).
Целевыми значениями LDL-холестерина для
пациентов с ИБС становятся вместо 100 mg/dL
плазмы 70 mg/dL и ниже (Singh V., 2009).
Повышение доз статинов неминуемо влечет за
собой увеличение риска развития ПЭ. В этом случае
крайне необходим надежный прогноз возможности
проявления ПЭ.
Доля пациентов с КВ-событиями
Vascular Health and Risk Management 2009:5
solute carrier organic anion transporter family, member 1B1
P155T
Связь между частотой аллелей гена
ОАТР1В1 и липидснижающего эффекта
флувастатина 80
Риск развития миопатии
симвастатин 80 мг/день
3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A
reductase
SNP 3-ГИДРОКСИ-3-МЕТИЛГЛУТАРИЛКОЭНЗИМ А РЕДУКТАЗА (SNP12 или SNP29)
влияние генетических факторов (148 SNP 10 геновкандидатов) на липидоснижающий эффект
правастатина в дозе 40 мг/день 24 нед. Два
полиморфизма в кодирующем участке гена ГМГКоА-редуктазы достоверно ассоциированы со
снижением эффективности терапии. У лиц с
одной копией минорного аллеля АТ или ТС
(полиморфизм SNP12 или SNP29) снижение
уровня оХС было на 22 % меньше по сравнению с
гомозиготами по доминантному аллелю (АА или
ТТ), а снижение уровня ХС ЛПНП – на 19 %
[D.I.Chasman, 2004].
Правастатин
1536 человек ГХС
lipase, hepatic
• ПЛ участвует в обратном транспорте ХС и
является основным фактором, влияющим на
уровень ЛПВП в плазме.
• ПЛ участвует также в образовании маленьких
плотных ЛПНП.
• ПЛ вовлечена в клиренс постпрандиальных
липидов.
• Активность ПЛ является основным фактором
метаболизма ЛП, фактором риска развития
ИБС и СД 2-го типа.
• На активность ПЛ влияют генетические
факторы, пол и масса абдоминального жира.
Замены -250G®A, -514C®T, -710T®C и -763A®G в
промоторе гена ПЛ – LIPС полностью сцеплены. 250G, -514C, -710T и -763A - аллель С ;
акт.
-250A, -514T, -710C и -763G – аллель Т. Акт.
Частота обоих аллелей существенно варьирует в
различных этнических группах. Европейцы наиболее распространен аллель С, как среди
афроамериканцев – аллель Т; у азиатов промежуточное положение.
Половые гормоны - активность ПЛ у женщин ниже.
Повышение активности ПЛ - увеличением массы
абдоминального жира, ИМТ, уровня инсулина и
ТГ. При СД 2-го типа активность ПЛ повышена.
Статины
49 пациентов ГХС+ИБС
Аторвастатин дозозависимо снижал активность ПЛ – на 11 %
в дозе 10 мг и на 22 % – в дозе 80 мг
У носителей аллеля Т снижение акт. ПЛ менее выражено
У носителей генотипа СС - более значительное снижение
активности ПЛ и более благоприятные изменения ЛПНП и
ЛПВП2. Также отмечено более выраженное изменение
ангиографических показателей – регресс ИБС отмечен у 96 %
носителей генотипа СС по сравнению с 60 % при генотипе СТ,
при генотипе ТТ регресс отсутствовал.
apolipoprotein A-I
Правастатин
397 ГХС
У носителей аллеля А уровень ХС
ЛПВП не увеличивался после
терапии правастатином, в то время
как у гомозигот по аллелю G этот
показатель возрастал на 4,9 %
apolipoprotein E
три общих изоформы ароЕ, различающиеся аминокислотными остатками
в позиции 112 и 158: ароЕ2 (112Cys, 158 Cys), apoE3 (112Cys, 158Arg) и
aрoE4 (112Arg, 158Arg)
Симвастатин
1381
• У носителей редкого аллеля e2 липидоснижающая
терапия статинами в большей степени была эффективна
• У носителей аллеля e4 риск летального исхода в
течение 5,5 лет после ИМ был в 2 раза выше, тем не
менее, лечение симвастатином у них было более
эффективным по сравнению с носителями других
аллелей.
cytochrome P450, family 7, subfamily A,
polypeptide 1 (A-278-C )
7альфа-Хс-гидроксилаза – первая (скорость
лимитирующая) реакция катаболизма ХС в
желчные кислоты
Аторвастатин 324 ГХС и 278 ИБС
•у гомозигот по аллелю -278C гена CYP7A1 наблюдают
увеличение прогрессирования атеросклероза и возможен риск
новых клинических случаев
• A-204C вариант в промоторной области гена CYP7A1 связан
с недостаточным ответом на аторвастатин, и этот эффект
аддитивно увеличивался в случае присутствия мутантных
вариантов гена ApoE.
cholesteryl ester transfer protein, plasma
(обмен Хс между ЛП)
СЕТР – TaqIВ и А-629С
Правастатин
807
При В1В1 - более атерогенный липидный профиль,
выше содержание СЕТР , более выраженное
повышение уровня ХС ЛПВП , ТГ при лечении
аторвастатином.
При В2В2 влияния терапии на уровень ХС ЛПНП не
наблюдали.
Аторвастатин (10 и 80 мг в день)
217 СД-2 и статины 1211 ИБС
У пациентов-носителей аллеля -629A отмечено
значительное снижение активности CETP и
повышение уровня ХС ЛПВП.
Клинический эффект терапии статинами был менее
выражен у гомозигот СС.
microsomal triglyceride transfer protein
переносит ТГ в ароB-содержащие ЛП для последующей
секреции из печени, кишечника и сердца
493G/T в промоторном участке
• 493T связан с повышенным риском
развития ИБС, несмотря на более низкий
уровень ОХС
• По сравнению с генотипической группой с
самым низким числом случаев (MTP493GG, правастатин) в группе плацебо с
ИБС число событий составило: GG – 1,23;
GT – 1,53; TT – 2,78.
• Повышенный риск ИБС при варианте -493T
гена MTP устранялся правастатином.
kinesin family member 6
Trp719Arg
•Кинезины – димерные моторные протеины включенные во
внутриклеточный транспорт органелл, белковых комплексов и мРНК
•Trp719Arg замена Аа может нарушать связывание груза или регуляцию моторного
домена
•Экспрессия KIF6 РНК выше у пациентов с кардиоваскулярной патологией
(CARE)
• При терапии одинаковыми дозами статинов
их уровень в плазме у женщин выше, чем у
мужчин. Эти различия являются
незначительными и не нуждаются в
корректировке дозы, тем не менее, риск
развития ПЭ у женщин повышается. Уровень
статинов в плазме у женщин пожилого
возраста выше на 30 %, чем у мужчин. По
результатам метаанализа, включавшего 79494
больных, принимавших статины,
относительный риск тяжелых коронарных
событий составлял 0,73 для мужчин и 0,77 для
женщин.