Transcript PowerPoint-presentation

Could prolactin levels be a more informative predictor for clinical effect of D2-receptor
antagonists than drug concentrations in the treatment of schizophrenia?
Petersson, K.J.F., Vermeulen, A.M., Friberg, L.E.
Department of Pharmaceutical Biosciences, Uppsala University, Uppsala, Sweden
•Variability was high, 165 and 365 %CV for early and late slope
values respectively.
Background and Objectives
•Using prolactin as predictor, EC50 was estimated to an increase of
100% in prolactin from baseline.
In a setting with many simultaneously ongoing processes and high
variability like in schizophrenia a clear drug concentration-effect
relationship can be hard to establish. Disease progression, placebo
response, compliance and dropouts are issues important to consider
but difficult to characterize. The clinical effects of antipsychotics are
due to their antagonistic effects at the D2-receptor, which also gives
rise to side effects such as elevated prolactin levels.
The objective of the present study was to use a model-based
approach to investigate if increases in prolactin concentrations are
better predictors of clinical response, measured using PANSS, than
drug concentrations.
•Emax in the early phase was 60% higher when using prolactin as a
predictor compared to drug concentrations (fig. 1).
•Model simulated well after inclusion of dropout model for informative
dropout (fig. 2) .
Population predictions using Drug concentrations Population predictions using Prolactin elevation
70713
71243
70804
51736
51013
60562
50316
60420
60395
50429
70843
70816
60637
51311
51117
72302
72027
71562
71534
71395
71391
71263
70864
70855
70649
60517
60442
60440
60396
60386
51437
51036
51016
50405
73028
71571
71526
71524
71424
71153
71110
70767
70143
60558
60473
60363
60291
60136
60127
51747
51661
51624
51455
51415
51406
51351
51325
51314
51212
51127
50906
50901
50615
50041
50010
71237
70810
70547
70508
70504
70441
70425
70146
70128
60615
60580
60565
60562
60420
60192
60093
60031
51802
51737
51520
51447
51045
50980
50964
50608
50325
50040
71548
71353
71325
71259
71006
70133
60574
60521
60514
60488
60452
71243
70804
51736
51013
60562
60420
60395
50429
50316
70843
70816
60637
51311
51117
72302
72027
71562
71534
71395
71391
71263
70864
70855
70649
60517
60442
60440
60396
60386
51437
51036
51016
50405
73028
71571
71526
71524
71424
71153
71110
70767
70143
60558
60473
60363
60291
60136
60127
51747
51661
51624
51455
51415
51406
51351
51325
51314
51212
51127
50906
50901
50615
50041
50010
71237
70810
70547
70508
70504
70441
70425
70146
70128
60615
60580
60565
60562
60420
60192
60093
60031
51802
51737
51520
51447
51045
50980
50964
50608
50325
50040
71548
71353
71325
71259
71006
70133
60574
60521
60514
60488
60452
90
71424
71243
70816
60637
60634
60442
60440
51311
51117
72112
72027
71562
71534
71395
71391
71263
70843
70508
70133
60619
60565
60517
60386
60246
51736
50405
50010
73014
71571
71526
71524
71153
70864
70804
70767
70649
70533
70441
70146
60615
60514
60473
60420
60291
60136
60127
60093
51716
51661
51520
51512
51455
51415
51406
51351
51325
51314
51212
51127
51016
50906
50901
50615
50608
50316
50041
72302
72112
71237
71110
70810
70547
70504
70425
70128
60396
60395
60192
60124
51802
51737
51624
51447
51424
51045
50980
50325
50040
73038
73014
72202
72018
71548
71516
71510
71353
71325
71259
71006
70855
70715
70465
90
60622
60164
51363
51428
72008
71145
51319
50406
50033
51139
70502
71359
60296
50953
70825
72033
50978
70801
51753
51113
50224
60423
60560
70511
70732
51426
51396
70521
70451
51642
71154
71321
51759
50038
51658
51359
50023
51043
71531
50071
70802
51321
71157
50043
70537
51704
51640
60407
72323
50069
70514
71564
50986
51371
60645
50067
50431
70302
50624
70866
51310
71559
50008
50970
70628
71541
70535
72013
51114
72103
70450
60220
72328
71118
71553
51766
70427
71288
50062
51630
71104
51308
50622
50910
71358
51713
70460
70612
72110
70657
50026
70737
70627
71258
60560
70710
70454
50404
50991
72309
50224
71122
72203
72008
60129
51640
51363
70407
70802
51426
71359
51759
50033
50038
51704
71236
72033
51021
50978
50406
70801
70812
70451
50008
71564
60355
70524
72103
70653
71321
50069
71118
51139
50986
71540
51642
70514
51319
51321
50001
70302
51658
50043
72328
60220
70537
60423
60058
50027
72013
70866
70628
50431
51713
71154
71258
51349
70535
50062
51371
60407
71358
51641
60074
72110
70511
70454
51140
71157
70427
51114
70657
71559
51630
71553
71541
71104
70811
70710
50026
50970
70627
70737
50417
50420
70450
50622
72323
50910
71122
60560
51308
50404
72309
50997
70460
70612
51043
51749
50991
72033
71236
60058
70
•Placebo or Paliperidone for 6 weeks.
DOSE == 0
40
PANSS
50
51140
50
0
10
20
30
DAY
40
50
51434
50365
51369
70440
70648
72028
70302 60396
60166
71391
71344
71312
71236
70306
70302
60498
73016
60512
73017
71304
60470
60157
51516
71264
70623
60179
60558
60339
70522
70845
60498
60401
60157
60338
71312
71135
60497
60471
60166
51118
51508
72110
70702
70633
60114
73016
60218
60564
50901
60207
70608
50970
60470
60453
60368
60207
71105 60564
60003
70854
70845
60671
60114
60637
71344
60463
60507
60408
60463
60278
60278
71399
51815
60337
51421
60464
51421
70522 60218
60168
60157
60403
60166
60096
70609
70803
60339
51421
60167
50901
70609
70854
60453
60003
60388
60368
71122
70530
60469
70522
60534
60207
51717
50997
50052
70615
60003
60030
70608
51516
70845
60428
51616
70653
70854
70772
70811
70867
51814
50324
50219
51319
72106
72026
60473
60637
60194
60462
71399
70864
51810
60470
51352
70470
51368
51015
71391
70729
70653
70606
51616
70612
60194
70851
70470
60388
60264
51015
70714
51689
70606
70653
60194
51348
71236
60512
71122
71344
72110
70633
60047
60275
60053
50902
60472
51810
70425
60093
70468 60339
70812
60507
60303
51802
60168
60303
60193
71122
70530
71342
70729
51808
71344
60637 50902
70851
60512
60293
60274
51694
5
51140
50021
50019
0008
70302
60205
60202
60622
73014
51381
70425
50006
70424 70648
51720
51018
70618
60473
70424
70648
60218
51439
51608
51358
70767
70735
50997
60337
73014
60339
70808
70468
51353
72108
60638
50431
70801
51353
70653
70648
70425
51516
71312
51720
51658
70648
60205
70614
60339
70702
71122
71135
60351
51516
50902
51802
50062
51143
50622
70468
60376
70669
51818
71344
71399
51381
60194
70772
70801
70729
50420
60637 51318
51018
70772
51761
51447
72110
51820
51143
70470
60053
50431
70630
70424
71135
51720
51381
51381
60337
51516
70702
70306
51516
72110
60202
60512
60030
70306
70612
70303
70735
60339
51808
73014
60471
51815
60030
70812
60558
72108
60339
70306
70866
50026
70306
70854
60558
51140
60011
60011
60637
70808
71399
51516
71399
51353
72108
70612
60637
51018
70608
51802
51352
60030
71399
51816
51353
60205
70702
51016
70810
72110
71135
60558
70808
72108
70729
51810
50026
70803
70669
70615
51016
51810
70303
60030
70615
5
70608
1818
60202
70608
50006
70863
60030
70630
70612
70615 51352
60202
70615
70808
51818
51016
70615
70302
51370
51815
51368
5
1818
50431
51818
51016
70801
70302
60202
70302
70812
70302
70812
70810
70302 51827
51015
50431
70866
70608
51015 70630
70803
70864
51370
51368
70608
70810
70803
70864
51815
51370
70864
70803
51815
51370
50006
70863
70803
70812
51368
51815
51370
50006
70864
10
20
30
DAY
page 1 of 2
DOSE == 3
40
50
120
100
100
100
100
100
80
80
80
PANSS
120
PANSS
120
PANSS
120
80
60
60
60
60
40
40
40
40
40
20
30
40
10
DAY
20
30
40
10
DAY
20
30
40
10
DAY
10
20
DAY
20
30
30
40
40
DAY
page 2 of 2
VPC, Placebo & Treatment
slope2  2  2  eff 2
DOSE DOSE
== 6 == 12
DOSE == 6
panss  (1  shift )  (base1  slope1  time)  shift  (base2  slope2  time)
120
100
100
100
100
100
100
PANSS
120
PANSS
120
PANSS
120
PANSS
120
PANSS
PANSS
DOSE == 9 DOSE == 15
DOSE == 9
120
•Individual potency parameters, predicted change in prolactin
concentrations from baseline, predicted prolactin AUC and
predicted drug concentrations were tested as predictors for clinical
effect of paliperidone.
80
80
60
60
60
60
60
60
40
40
40
40
40
40
80
10
Results
•Placebo group
•Baseline was estimated to 92.3
20
DAY
30
40
10
10 20
20 30
DAY DAY
30 40
80
40
10
20
DAY
30
80
40
80
10
2010
DAY
3020
4030
40
DAY
Figure 2. 500 simulations VPC, stratified on dose, and including a logistic regression
model for dropout. Shown are observered as well as simulated 5 ,50 and 95 %,
percentiles, and 95% confidence intervals for the simulated values. Predictors for
dropout was found to be: PANSS, change in PANSS, in/out patient, time and subject
being studied in USA.
•Typical early decrease in PANSS was 0.73 units/day.
•In the later phase PANSS increased by 0.17 units/day.
•The shift between the first and second phase occurred around
day 10.
•γ was estimated to 1.8 which gives a smooth transition between
the slopes.
•Paliperidone group
•Slope1 was correlated to the relative prolactin increase from the
baseline model. No relationship could be seen with either drug
concentrations or potency parameter, only a treatment effect (see
fig. 1).
•For slope2, drug concentrations, treatment-no treatment effect,
and individual prolactin potency parameter gave similar fits to the
data. The best predictors were absolute prolactin elevation at the
time of PANSS measurement or AUC of elevated prolactin during
the preceding 24 hours (equally good).
Placebo
80
60
10
page 1 of 2
VPC,
DOSE == 3DOSE == 12
120
slope1  1  1  eff1
51434
60284
60444
51636
70817 70817
60072
72107
51669
71299
70434
72304
50037
70105
70702
60625
60444
51619
72107
50305 50327
51828 60499
72117
60211
50369
60200 72326
70121
50623
71415
51828
70458
60213 60158
60044
51603
50037
70451 51828
70713 51434
70713
51669
70101
60410
70536
51303
70520
51733
71374 71568
50040
60211
60189
50363
70714
51522
50209
70121
50363
70713
51370
51669
51303
71125 71310
50040
51371 51727
71349
70518 60165
51446
71536
60213
72112
70407
70407
60324
51643
50363
60613
60615
73036
71564
70434
70801
60001
51403
70801
51637
70434
70715
71566
70801
70106
60540
51434
51402
50369
50361
60540
71247
60615
51519
60613
50365
51739
72304
70802
50016
50040
60410
50209
60148
60499
60211
60540
51762
51644
50037
51684
50040
70439
60613
71511
71415
71152
70804
71237
70440
70421
71566
71564
70536
60486
71152
60213 71310
51733
51338
50040
51649
51652
70715
60211
71234
70441
70407
71234
60281
51637
60148
60613
71308
71234
70143
51338
71563
60211
50306
51512
70133
51667
71257
70434
70403
51433
51529
60445
51644
60084 51378
51739
51733
50361
70421
60148
51522
50040
72226
60284
70518
50037
71348
60287
51522
71339
71151
71125
60682
51709
70104
51402
70804
71563
70518
50032
70133
51146
51764
71258
70715
70133
70104
51674
51512
70133
60324
50403
70434
70104
51684
51372
60148
51522
51522
70802
60520
51649
70804
60254
71368
71273
70133
70435
70130
71257
51345
72112
70508
50615
72021
60333
50067 51674
50016
70533
70802
60445
51512
70106
71205
51506
50615
50060
70104
60520
70508
50060
60283 60038
60574
70508
71274
51697
50037
50004
60283
51154
50060
60283
70106
50369
70441
70466
50003
60171
71415
70412
60155
50004
50044
50625
73016
60042
60142
70141
70412
71311
60246 51154
60520
51410
70521
60671
60615
50615
71258
50982
50982
71548
50982
50604
71295
71133
60132
72009
70104
70407
71548
60155
60132
50986
50361
71339
70533
70441
71358
60155
51345
60420
71129
71258
60420
72011 71228
60615
71339
50625
60156
50361
50428
72018
51124
50353
70526
60363
50404
50428
72011
71257
50061
60124
51612
71237
60407
70403
73027
72206
51674
71562
50357
70111
60358
51404
50602
72202
70407
71564
71259
51451
71540
70406
50417
51653
71545
50986
71277
71278
72035
51626
51438
70143
70108
70804
60579
50372
71538
50910
71510
60042
51753
51655
51613
72015
71286
72118
71572
71569
51702
50067
72002
70441
71531
70435
60229
51406
71210
60560
51749
50619
60395
51736
0
VPC, Placebo & Treatment
DOSE == 0
PANSS
PANSS
eff1&2  E max*( predictor /( predictor  EC50 _1&2 ))
30
DAY
100
60234
71157
50043
70460
71228
70522
70524
60013
60129
60014
60200
50313
70303
60415
73018
71541
60451
50991
72203
51677
70825
70657
50321
70846
70132
51381
71104
71205
51704
71321
60307
50953
51391
51310
70737
50301
71124
71515
51818
70451
51382
51629
73022
70732
50062
72013
50312
51378
60413
71210
60303
50970
50071
71235
51389
50001
50622
71572
51641
50026
50903
51371
60423
72008
51319
70302
50008
51508
72328
50431
51428
60355
51336
70522
71564
71130
50038
71157
71523
50997
51021
60520
51630
72323
51732
71122
70454
70534
51140
51672
72309
72103
60560
60058
50043
71130
71236
70460
51308
71358
70524
71228
70132
50312
51428
51319
60423
72008
70302
71564
51732
51021
51630
72323
71122
51672
72309
72103
60058
51308
50043
71358
60307
70303
70534
50071
50406
50313
70460
51759
70524
71228
51140
72203
51605
51508
60529
71235
70657
51381
70732
51818
60451
71541
51382
70846
60030
71157
71515
60407
51704
51391
70451
50431
51629
50062
71572
71104
71523
50953
51389
51641
51428
60560
51336
50312
50038
51371
50001
60520
72328
51310
60497
50008
70522
70132
70737
72013
50026
72008
51319
51143
50622
51021
70454
71564
72323
70534
60423
51672
50991
51308
72103
51630
50321
70846
51732
60560
60307
50043
51114
70825
70826
70302
50361
72203
50997
71145
71236
71358
51381
70460
72309
50013
51370
70516
60303
60472
71122
51663
60413
51658
70303
50301
71228
50406
72310
51759
51350
51382
51818
71157
50313
71515
70657
71541
70732
70522
51605
71210
71553
51704
51391
60030
71523
70451
70524
71572
60407
51629
60074
51743
50431
51428
60520
50062
70454
72013
51389
71104
60451
72328
51336
70612
51641
60497
50953
60058
51371
51143
50312
50038
50008
50001
51140
51732
51672
72008
50026
51143
50622
50910
51021
70534
71564
51319
72103
70737
60423
50991
50997
51630
71358
72323
50043
70524
51308
60560
70302
71236
70132
72309
70460
71122
60058
65
VPC, Placebo & Treatment
•PANSS data now modeled in NONMEM VI using a bilinear model
where the shift between the two slopes was estimated by a sigmoid
Emax function:
shift  time /(time  break )
20
80
51828
Figure 1. Comparison of population predictions using drug concentrations or model
predicted prolactin elevation as predictor for clinical effect. In the early phase no
concentration effect relationship could be found.
•Prolactin data was previously modeled with an agonist-antagonist
interaction model in which a potency parameter for individual
prolactin release after treatment was estimated [1].

10
51346
51381
60413
51382
51319
71515
71210
70825
70302
60520
72008
71564
60129
51021
60296
51378
71425
72323
50321
73018
51630
71418
60014
60470
71235
51428
71358
60307
60355
50071
71130
60303
71152
51508
70530
71160
50431
51818
70514
51353
70422
51310
51389
60563
50301
51371
51641
70454
60560
50008
71572
71118
71540
51332
50038
71245
51526
72115
51308
50029
51336
70470
71122
50970
60058
72328
71132
70534
71523
60423
51732
70524
72309
50997
51672
71321
72103
70451
51663
70460
50043
71343
71157
70541
51140
70522
51143
60622
60694
60234
60339
71130
60074
71425
70541
60184
60408
60164
60262
50313
51381
50321
70
51140
0
51614
70456
51700
75
51114
72203
50986
50406
71154
70801
51021
73022
71359
60423
71104
50991
51630
72323
70812
51739
51043
71541
60355
70866
51321
51310
71157
70638
70657
71288
70450
60645
50008
71274
71536
51359
50997
70537
72103
71122
50038
70451
50417
70514
71118
51672
50043
72013
50001
60142
51658
72328
70737
51642
50062
50604
72110
50027
51713
60407
70535
51371
60220
70427
50622
72309
51641
50069
71559
71540
50903
70710
50026
71130
50970
71319
50404
71258
50067
50431
70511
71553
71358
71400
51349
51140
70628
70460
70627
51749
70454
60564
70612
71402
70524
70138
71228
60560
60058
71296
60189
50332
70633
72033
51308
71236
75
•1187 patients with acute schizophrenia, pooled across 3 phase III
trials.

PANSS
PANSS
Methods and Materials
70460
51713
51641
51321
51310
50622
50401
71559
71400
71319
70710
70612
70454
50970
50903
50404
50026
70657
70633
70511
50431
60469
70522
71343
50032
50619
71151
60333
60232
50418
70424
60369
51663
60168
51143
50428
51662
71154
51140
60074
70541
71258
70451
71553
60234
60255
60011
60029
70630
71130
70513
71425
70638
72033
70139
70539
71311
60694
71302
71129
60339
51529
60564
51530
60622
70541
70845
51307
50623
70111
60573
70648
70844
60537
60165
51811
71506
60693
50351
60362
60164
60262
60157
51352
50357
71411
50313
71221
51381
60184
51827
73027
60534
60074
60408
70403
50321
60410
60579
71359
71324
70407
51369
150
71278
71263
70843
70146
60420
60338
51512
50937
50912
50054
71554
71325
71310
60637
60416
60363
60248
60185
51117
72021
72019
71125
70527
70508
60613
60473
60442
60440
60386
60211
60052
51819
51711
51354
51013
50066
50405
72112
72030
72027
72010
72003
72001
71571
71560
71543
71534
71526
71524
71153
70864
70767
70670
70649
70609
70547
70533
70441
70434
70421
70405
60615
60582
60580
60574
60543
60521
60395
60291
60213
60211
60192
60148
60136
60127
60044
51819
51802
51736
51716
51711
51661
51652
51624
51615
51455
51415
51406
51379
51360
51325
51314
51311
51212
51016
50937
50906
50901
50620
50615
50608
50439
85
72107
70713
51727
60047
73028
72117
72112
72107
72030
72010
72007
72003
72001
71571
71560
71554
71543
71534
71526
71524
71381
71349
71345
71317
71237
71153
71110
70864
70852
70767
70670
70649
70629
70609
70533
70520
70518
70504
70441
70434
70421
70146
70142
70128
70121
60650
60630
60615
60582
60580
60562
60543
60473
60442
60440
60420
60395
60386
60363
60324
60291
60248
60246
60235
60213
60211
60192
60185
60167
60158
60148
60136
60127
60093
60085
60072
72027
72019
71263
70547
70536
70508
60613
60252
60052
51433
51303
50429
50222
70843
60005
71310
60338
60324
60320
51525
71102
70855
70411
60565
60217
51354
50305
50003
60044
73028
72117
72112
72107
72030
72010
72007
72003
72001
71571
71560
71554
71543
71534
71526
71524
71381
71349
71345
71317
71237
71153
71110
70864
70852
70767
70670
70649
70629
70609
70533
70520
70518
70504
70441
70434
70421
70146
70142
70128
70121
60650
60630
60615
60582
60580
60562
60543
60473
60442
60440
60420
60395
60386
60363
60324
60291
60248
60246
60235
60213
60211
60192
60185
60167
60158
60148
60136
60127
60093
60085
60072
60047
72027
72019
71263
70547
70536
70508
60613
60252
60052
51433
51303
50429
50222
70843
60005
71310
60338
60324
60320
51525
71102
70855
70411
60565
60217
51354
50305
50003
80
70456
71424
71243
70816
60637
60634
60442
60440
51311
51117
72112
72027
71562
71534
71395
71391
71263
70843
70508
70133
60619
60565
60517
60386
60246
51736
50405
73014
71571
71526
71524
71153
70864
70804
70767
70649
70533
70441
70146
60615
60514
60473
60420
60291
60136
60127
60093
51716
51661
51520
51512
51455
51415
51406
51351
51325
51314
51212
51127
51016
50906
50901
50615
50608
50316
50041
50010
72302
72112
71237
71110
70810
70547
70504
70425
70128
60396
60395
60192
60124
51802
51737
51624
51447
51424
51045
50980
50325
50040
70465
73038
73014
72202
72018
71548
71516
71510
71353
71325
71259
71006
70855
70715
71278
71263
70843
70146
60420
60338
51512
50937
50912
50054
71554
71325
71310
60637
60416
60363
60248
60185
51117
72021
72019
71125
70527
70508
60613
60473
60442
60440
60386
60211
60052
51819
51711
51354
51013
50066
50405
72112
72030
72027
72010
72003
72001
71571
71560
71543
71534
71526
71524
71153
70864
70767
70670
70649
70609
70547
70533
70441
70434
70421
70405
60615
60582
60580
60574
60543
60521
60395
60291
60213
60211
60192
60148
60136
60127
60044
51819
51802
51736
51716
51711
51661
51652
51624
51615
51455
51415
51406
51379
51360
51325
51314
51311
51212
51016
50937
50906
50901
50620
50615
50608
50439
85

Observations
Conclusions
The prolactin elevation of antipsychotic treatment was a better
predictor of clinical efficacy than drug concentration. This could be
expected since prolactin elevations contain information both about
the individual sensitivity to D2-antagonists and compliance.
References
[1] Friberg et al. An Agonist-Antagonist Interaction Model for
Prolactin Release Following Risperidone and Paliperidone
Treatment. Clin Pharmacol Ther (2009), 85: 409-417