Transcript Abnormal uterine bleeding in an out

Hersenen en geslachtshormonen: over
neurosteroïden, seksueel gedrag en de
hersencyclus.
Petra De Sutter
UZ Gent
Inleiding
hersenen
voortplanting
seksualiteit
neurosteroïden
?
steroïden
hersenen
voortplanting
seksualiteit
1.
Seksuele differentiatie en dimorfisme
van de hersenen
2.
Seksualiteit en hersenen
3.
Oestrogenen, humeur en cognitie
Werking van steroïden

Oestradiol:
– Bindt op ER-α en op ER-β (verschillende
weefseldistributie, ook in de hersenen)
– Traag en langdurend genomisch effect
• Klassiek effect
– Snel en kortdurend non-genomisch effect
• Seksuele differentiatie hersenen?
• Plasticiteit hersenen ?
– T -> aromatase -> E2 (differentiatie in mannelijke
richting ~ hogere dosis E2, o.a. de novo)
niet genomisch
Oestradiol
Celmembraan
genomisch
Receptor
DNA
Transcriptie
RNA
Celkern
Eiwit
Synthese
Werking van steroïden

Oestradiol:
– is ’ neurotroof ’:
• induceert synapsformatie,
• gaat de synapsdestructie oiv progesteron tegen
• remt apoptose en is anti-oxydans
– Induceert progesteron receptoren (progesteron
doet E2 receptoren dalen!)

Progesteron
– Allopregnanolon (metaboliet en neurosteroïd):
bindt centraal op GABA-A receptor (centrale
inhibitie -> sedatief-hypnotisch cfr barbituraten)
– >< pregnenolon: GABA antagonist !
Prenatale steroïden en de hersenen
 Steroïdreceptoren:
 limbisch systeem (hypothalamus en amygdala)
 Regelt « overlevings » gedrag zoals honger, dorst, agressie, reproductie
 Sexueel dimorfe hersenkernen (knaagdieren) -> hypothalamus
 Mannetjes: A -> E2 -> mannelijk fenotype
 Geen LH surge op E2 stijging, agressief seksueel gedrag
 Vrouwtjes: E2 vnl gebonden en niet voorbij bloed-hersenbarrière ->
vrouwelijk fenotype
 Wel LH surge op E2 stijging, receptief seksueel gedrag
 Omkeerbaar door castratie (M->V) of androgeentherapie (V->M)
Seksueel dimorfisme van de hersenen

Mens: dimorfisme
aangetoond, bepaalde
kernen groter bij mannen
dan bij vrouwen, behalve
bij homoseksuelen
(INAH3 – 3rd interstitial
nc of the anterior
hypothalamus) en
transseksuelen (BSTc bed-nucleus of the stria
terminalis)

Mol Brain res (2003):
differentiële genexpressie
(50tal genen) in de
hersenen bij muizen, vóór
steroïd differentiatie !
Seksueel dimorfisme thv de hersenen
Gender
Gedrag
Mannelijk
Dominant, competitief
agressief
Inzicht
Ruimtelijk, abstract
Lateralisatie +++
C. Callosum
minder
INAH3
groot
Vrouwelijk
Sociaal, intuïtief
emotioneel
Verbaal, artistiek
meer connecties
klein
- Permanente structurele
invloeden
- Reversibele
effecten
-T
-E2
hersenen
hormonen
“nature”
Primaire & secundaire
seksuele kenmerken
“nurture”
Male behavior
Female behavior
steroïden en seksueel gedrag
Knaagdieren:
– perivulatoir: seksueel receptief (lordose)
– postovulatoir: vijandig tov mannetjes
Hersenen en seksualiteit bij de vrouw
 Androgenen: verhogen libido, seksuele fantasieën en motivatie bij
de vrouw (Money 1961)
 Female Sexual Dysfunction: stoornissen van seksuele begeerte,
opwinding, orgasme stoornissen en seksuele pijnsyndromen
 43% van alle vrouwen
 Masters/Johnson en Kaplan model = typisch mannelijk
(begeerte -> opwinding -> orgasme -> resolutie)
zelfbeeld
Houding tov sex
Sex drive
hormonen
partnerrelatie
Hersenen en seksualiteit bij de vrouw
 Female Sexual Dysfunction: stoornissen van seksuele begeerte,
opwinding, orgasme stoornissen en seksuele pijnsyndromen
(International Consensus Classification System(1999))
I. Sexual desire disorders
A. Hypoactive sexual desire disorder (33%)
B. Sexual aversion disorder (phobic)
II. Sexual arousal disorder (lubrication) (20%)
III.Orgasmic disorder (25%)
IV. Sexual pain disorder
A. Dyspareunia
B. Vaginismus
C. Other sexual pain disorders (non-coital)
(V. Sexual satisfaction disorder ? -20%)
Hypothese - Invloed van testosteron op
libido




1. Directe invloed op libido zelf (AR
receptoren in limbisch systeem)
2. Via een centraal effect op
stemming, ‘energie’, assertiviteit,
‘well-being’ en motivatie
3. Als precursor van E2 in
hypothalamus belangrijk voor
vrouwelijke seksuele functie en
zelfbeeld
4. Direct vasomotorisch effect op
vaginale doorbloeding en lubrificatie
Fysiologie van androgenen bij de vrouw
Testosteron
HERSENEN
bot, vetweefsel,
huid, vasculaire
endothel en glade
spier, ovarium,
placenta
5 reductase types 1 & 2
Aromatase
in androgeen responsieve
weefsels
17-Oestradiol
5-DHT
Androgene productie bij de premenopauzale
vrouw
Bijnier
40-50% Androstenedion 40-50%
10-20%
0%
DHEA
DHEAS
50-60%
90%
Perifere
conversie
50%
25%-35%
Testosteron
25%
Androgene productie bij de postmenopauzale
vrouw
Bijnier
20%
Androstendion
70%
10-20%
DHEA
50-60%
0%
DHEAS
90%
Perifere
conversie
40%
40-50%
Testosteron 
10%
Androgene productie bij de vrouw na OE
Bijnier
20%
Androstendion
70%
10-20%
DHEA
50-60%
0%
DHEAS
90%
Perifere
conversie
40%
40-50%
Testosteron
10%
Het CZS en coïtus
Perifeer
visuele, tactiele, auditieve of reukprikkels
Lokaal
aanraking/stimulatie genitalia
sensoriële banen
sacrale spinale tractus
autonome reflexen
(secretie, spiercontracties)
Centraal
sensoriële cortex: bewuste perceptie
limbisch systeem: plezier
hypothalamus stimulatie
hypofyse: FSH, LH en oxytocine
Oxytocine, het « love hormone »
Oxytocine:
- gesecreteerd door hypothalamus -> hypofyse onder invloed van diverse
prikkels (cervicovaginaal, tepels)
- piekt tijdens masturbatie/coïtus met orgasme
- doet uterus samentrekken (semen transport)
- belang tijdens de arbeid, piekt onmiddellijk postpartum (inductie van
materneel gedrag)
- stijgt bij prikkels vanwege de baby (geluid, zicht, gedachten) -> piekt
tijdens het zuigen
- parallel met oxytocine pieken ook de endorfines (pijn en plezier,
bonding)
- wordt uitgelokt door aanraking, knuffelen, intimiteit, bonding (ook
gestimuleerd door E2: belang voor de vrouw groter dan de man?)
3 emotie-motivatie systemen die instaan voor
het paren, reproductie en ouderschap
Dopamine
Noradrenaline
Serotonine
Oestrogenen
Androgenen
Lust
Attraction
Attachment
Oxytocine
Vasopressine
Het hypo-oestrogeen continuum van
de vrouwelijke hersenen
 PMS/PMDD, postnatale depressie en perimenopause:
 Depressie, slaapstoornissen, irritabiliteit, angst en paniekaanvallen,
geheugen- en cognitieve dysfunctie, gedaald ‘well-being’ gevoel
 Gemeenschappelijk: oestrogeen deprivatie !
 E2: veroorzaakt stijging van dopamine, norepinefrine, serotonine
en beta-endorfines, vermindert MAO activiteit
 E2 stimuleert het NN-methyl-D-aspartaat (NMDA) netwerk:
excitatie (>< GABAa balanceert het NMDA netwerk): bvb meer
epilepsie preovulatoir, ‘restless legs’ syndroom
 Progesteron: veroorzaakt daling van amines, stijging van MAO
activiteit < daling E2 receptoren? -> ‘mood changes’
 Neurosteroïden: de novo gesynthetiseerd uit cholesterol in de
hersenen ~ geen verband met serumspiegels
PMS/PMDD
ovulatie
P
E2
serotonine
Geheugen, cognitie en oestrogenen
 Hippocampus: centrum van korte termijn geheugen en cognitie <
wordt door E2 gemodelleerd
 E2 doet acetylcholine en lokale doorbloeding stijgen waardoor
imprinting van nieuwe gegevens beter gebeurt
 E2 substitutie verbetert korte termijn geheugen en cognitie,
beschermt tegen Alzheimer (primaire, zeker geen secundaire
preventie) ???
 WHI-Memory Study (JAMA mei 2003):
 Cognitieve functie slechter bij 6.7% E+P behandelde vrouwen
 Vs 4.8% placebo
 -> in vitro is progesteron neuroprotectief (potentialiseert E2), doch
MPA NIET (eerder antagonist)!
 Belang van SERMs?
Dank U voor Uw aandacht !