Transcript Cervarix™ in primary cervical cancer prevention: evolution

A méhnyakrák elleni védőoltás hatékonysága és az eddig
megszerzett tapasztalatok
Prof. Bánhidy Ferenc
Az előadás a GlaxoSmithKline Kft. felkérésére készült.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Miről fogok ma beszélni? /mai program/
• Mik a Cervarix™ -al végzett klinikai vizsgálatok
tapasztalatai ?
• immunogenitás, hosszú távú védettségi adatok
• hatékonyság
• biztonságossági profil
• Mik a széléskörű alkalmazás eddigi tapasztalatai ?
• Milyen szempontokat vegyünk figyelembe a vakcinációs
program elindításakor ?
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Today’s agenda
• Mik a Cervarix™ -al végzett klinikai vizsgálatok
tapasztalatai ?
• immunogenicity, long-term protection data
• overall efficacy
• safety profile
• Mik a széléskörű alkalmazás eddigi tapasztalatai ?
• Milyen szempontokat vegyünk figyelembe a vakcinációs
program elindításakor ?
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Cervarix™ vizsgálatok: tények és számok, melyek az
értékelés alapjai 
vizsgálati
státusz
elsődleges
végpontok
helyszín
Bevont
betegek
száma
8 biztonságossági
Öt kontinesen
zajló
36 befejezett
5 biztonságossági
és
immunogenítási
> 80,000
25
immunogenitási
12 jelenleg is
zajló
40 ország
részvételével
10 hatékonysági
* Human Papillomavirus vaccine [Types 16, 18] (Recombinant, adjuvanted, adsorbed)
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Cervarix™ trials: facts and figures
to the evolution of the evidence
Trial status
Primary
endpoints
Location
Subjects
8 safety
Spanning
5 continents
36 completed
5 safety and
immunogenicity
> 80,000
25
immunogenicity
Representing
> 40 countries
12 ongoing
10 efficacy
* Human Papillomavirus vaccine [Types 16, 18] (Recombinant, adjuvanted, adsorbed)
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Hosszantartó magas anti-HPV 18 és 16 teljes IgG
ellenanyagszint* 9,4 éves után követés (median 8.9
év)
= természetes fertőzés utáni
ellenanyag szint
PRE = pre-vaccination;
* By ELISA. Combined analysis of trials 001/007/023 in the subcohort
EMA. Cervarix®. European Summary of Product Characteristics, 2012
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
High and sustained anti-HPV 18 and 16 total IgG
antibodies* up to 9.4 years (median 8.9 years)
= Natural infection antibody levels
PRE = pre-vaccination;
* By ELISA. Combined analysis of trials 001/007/023 in the subcohort
EMA. Cervarix®. European Summary of Product Characteristics, 2012
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Hosszú távú hatékonysági adatok a HPV/16,18-al szemben
TVC: Total Vaccinated Cohort
001/007/023TRIALS
Initial efficacy study
Combined analysis of
initial efficacy study
and extended follow-up
Vaccine
Control
Vaccine efficacy
n
n
% (95% CI)
2.3 years1
0
3
NA*
4.5 years2
0
5
100 (-7.7–100.0)
5.5 years3
0
7
100 (32.7–100.0)
6.4 years3
0
9
100 (51.3–100.0)
HPV 16/18related CIN2+
n = number of subjects reporting at least one event in each group.
 Kiterjesztett követési vizsgálat 9.4 év (közép érték 8.9) 437 nő bevonásával 4
– A vakcina csoportban nem volt igazolt HPV 16/18 fertőzöttség, a placébó csoportban 4
esetben 6 hónapja fennállt a perzisztáló fertőzés, illetve 1 esetben már 12 hónapja*4
CIN = Cervical Intraepithelial Neoplasia
* The study was not powered to demonstrate a difference between
the vaccine and the placebo group for this endpoint.
1. Harper D, et al. Lancet 2004; 364:1757–1765;
2. Harper D, et al. Lancet 2006; 367:1247–1255;
3. GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009; 374:1975–1985;
4. EMA. Cervarix®. European Summary of Product Characteristics 2012.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Long term efficacy data against HPV 16/18
TVC: Total Vaccinated Cohort
001/007/023TRIALS
Initial efficacy study
Combined analysis of
initial efficacy study
and extended follow-up
Vaccine
Control
Vaccine efficacy
n
n
% (95% CI)
2.3 years1
0
3
NA*
4.5 years2
0
5
100 (-7.7–100.0)
5.5 years3
0
7
100 (32.7–100.0)
6.4 years3
0
9
100 (51.3–100.0)
HPV 16/18related CIN2+
n = number of subjects reporting at least one event in each group.
 Extended follow-up to 9.4 years (mean 8.9) in a subcohort of 437 women4
– No cases of infection or histopathological lesions associated with HPV 16 or HPV 18 in
the vaccine group while in the placebo group, there were 4 cases of 6-month persistent
infection and 1 case of 12-month persistent infection*4
CIN = Cervical Intraepithelial Neoplasia
* The study was not powered to demonstrate a difference between
the vaccine and the placebo group for this endpoint.
1. Harper D, et al. Lancet 2004; 364:1757–1765;
2. Harper D, et al. Lancet 2006; 367:1247–1255;
3. GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009; 374:1975–1985;
4. EMA. Cervarix®. European Summary of Product Characteristics 2012.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: Fázis III vizsgálatok, hatékonyság a 15 és
25 év közötti nők esetében
 Phase III efficacy trial* conducted in 14 countries from
Europe, Asia-Pacific, North America, Latin America1
Randomization
Age 15–25 years
N=18,644
Month
Visit
Cervarix
Control (hepatitis A vaccine)
0
1
1
2
6 7
3 4
12
5
18
6
24
7
30
8
36
9
48
10
End of study
analysis3
Up to 48 months
(mean follow-up
43.7 months)
(TVC)
Interim analysis2
Mean follow-up
14.8 months (TVC-E)
* Trial 008 – NCT00122681
Final analysis1
Mean follow-up
34.9 months (ATP-E cohort)
1. Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374: 301–314;
2. Paavonen J, et al. Lancet 2007; 369: 2161–70;
3. Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: Phase III efficacy in women aged 15–25
years
 Phase III efficacy trial* conducted in 14 countries from
Europe, Asia-Pacific, North America, Latin America1
Randomization
Age 15–25 years
N=18,644
Month
Visit
Cervarix
Control (hepatitis A vaccine)
0
1
1
2
6 7
3 4
12
5
18
6
24
7
30
8
36
9
48
10
End of study
analysis3
Up to 48 months
(mean follow-up
43.7 months)
(TVC)
Interim analysis2
Mean follow-up
14.8 months (TVC-E)
* Trial 008 – NCT00122681
Final analysis1
Mean follow-up
34.9 months (ATP-E cohort)
1. Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374: 301–314;
2. Paavonen J, et al. Lancet 2007; 369: 2161–70;
3. Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: kohort vizsgálat
Total Vaccinated Cohort (TVC)
N = 18,644
Approximates all
 Received ≥ 1 dose
 Case counting ≥ young
1 day post-Dose
women:1
 Endpoints were evaluated
irrespective of women’s
≥ 1 dose
baseline HPV DNA or serostatus
TVC-naïve
N = 11,641 (62% of TVC)
 Received ≥ 1 dose
 Case counting ≥ 1 day post-Dose 1
 At Month 0:
– Negative cytology
– HPV DNA-negative for 14 HPV types*
– Seronegative for HPV 16 and 18
Vaccine
n = 5,822
According-to-Protocol for efficacy (ATP-E)
N = 16,162 (87% of TVC)
Approximates all
 Like the TVC but:
young
women:
– Complied with
protocol
3 doses
– Received 3 doses
* 14 oncogenic HPV types: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68.
Control
n = 5,819
TVC-naïve: approximates young
women before sexual debut, the
primary target population for
organized vaccination programmes
Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: kohort vizsgálat
Total Vaccinated Cohort (TVC)
N = 18,644
Approximates all
 Received ≥ 1 dose
 Case counting ≥ young
1 day post-Dose
women:1
 Endpoints were evaluated
irrespective of women’s
≥ 1 dose
baseline HPV DNA or serostatus
TVC-naïve
N = 11,641 (62% of TVC)
 Received ≥ 1 dose
 Case counting ≥ 1 day post-Dose 1
 At Month 0:
– Negative cytology
– HPV DNA-negative for 14 HPV types*
– Seronegative for HPV 16 and 18
Vaccine
n = 5,822
According-to-Protocol for efficacy (ATP-E)
N = 16,162 (87% of TVC)
Approximates all
 Like the TVC but:
young
women:
– Complied with
protocol
3 doses
– Received 3 doses
* 14 oncogenic HPV types: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68.
Control
n = 5,819
TVC-naïve: a szervezett vakcinációs
program első számú célcsoportja a
nemi élet előtt álló nők voltak
Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
CIN3 állapot, mint a méhnyak rákot kiváltó végpont
 CIN2 egy elfogadott,végpont a méhnyak rák helyett1
• lényegét tekintve ez egy heterogén mikroszkópikus
diagnózis, a biológia jelentésére pedig ez még inkább igaz
5
• Számos nem onkogén HPV törzs által okozott folyamat
szintén CIN2 lézióként kerülhet diagnosztizálásra5
 A CIN3 egy sokkal specifikusabb és szigorúbb végpont
– jobban elkülöníthető egy friss HPV fertőzéstől2
– jobban reprodukálható diagnosztikus végpont, mint a CIN23,4
– lényegesen gyakrabban alakul át méhnyak rákká4
1. Castle PE et al. Am J Epidemiol 2010; 171:155–63;
2. Moscicki A et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):42-51;
3. Carreon JD et al. Int J Gynecol Pathol 2007; 26:441–446;
4. Lehtinen M et al. Lancet Oncol 2012; 13:89-99
5. Schiffman, Kjaer. JNCI Monographs 2003 ,No. 31;.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
CIN3 as a surrogate endpoint for cervical cancer
 CIN2 is considered an acceptable surrogate endpoint for cervical
cancer1
• There is substantial heterogeneity in the microscopic diagnosis and
biologic meaning of CIN 2 lesions in particular.5
• Some non-oncogenic HPV infections are capable of producing
lesions diagnosed as CIN 2.5
 CIN3 is a more specific and more stringent endpoint
– it can be reliably distinguished from a recently acquired HPV infection2
– it is a more reproducible diagnostic endpoint than CIN23,4
– it more frequently progresses to invasive cervical carcinoma4
1. Castle PE et al. Am J Epidemiol 2010; 171:155–63;
2. Moscicki A et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):42-51;
3. Carreon JD et al. Int J Gynecol Pathol 2007; 26:441–446;
4. Lehtinen M et al. Lancet Oncol 2012; 13:89-99
5. Schiffman, Kjaer. JNCI Monographs 2003 ,No. 31;.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: hatékonysági eredmények a
nagykockázatú HPV 16/18 ellen
End-of-study analysis1
TVC-naïve cohort
végpont
CIN2+
CIN3+
csoportok
N
n
Vaccine
5,466
1
Control
5,452
97
Vaccine
5,466
0
Control
5,452
27
Vakcina hatékonysága,
%
(95% CI)
99.0 (94.2–100.0)
100.0 (85.5–100.0)
 At 34.9 months, vaccine efficacy against HPV 16/18-associated CIN2+ was 92.9% (96.1%
CI: 79.9–98.3) in the according-to-protocol cohort for efficacy (ATP-E) – primary endpoint2
1. Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99;
2. Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314..
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: Efficacy results against high grade
lesions associated with HPV 16/18
End-of-study analysis1
TVC-naïve cohort
Endpoint
CIN2+
CIN3+
Group
N
n
Vaccine
5,466
1
Control
5,452
97
Vaccine
5,466
0
Control
5,452
27
Vaccine efficacy, %
(95% CI)
99.0 (94.2–100.0)
100.0 (85.5–100.0)
 At 34.9 months, vaccine efficacy against HPV 16/18-associated CIN2+ was 92.9% (96.1%
CI: 79.9–98.3) in the according-to-protocol cohort for efficacy (ATP-E) – primary endpoint2
1. Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99;
2. Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314..
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Mit várhatunk egy vakcinától, ami csak a HPV 16/18al szemben nyújt védelmet?
HSIL/CIN2/3
Invasive cervical cancer
12%
8%
17%
7%
21%
37%
44%
54%
HPV 16
HPV 18
HPV 31/45
egyéb
 ≈ 51% -át a CIN2,3 elváltozásnak a HPV 16/18 okozza
 ≈ 71%-át a méhnyakrák típusainak a HPV 16/18 okozza
HSIL = high-grade squamous intraepithelial lesion.
CIN = Cervical intraepithelial neoplasia.
Adapted from: http://www.who.int/hpvcentre/statistics (accessed September 2012).
CONFIDENTIAL
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
What could we expect from a vaccine that protects
only against HPV 16 and HPV 18?
HSIL/CIN2/3
Invasive cervical cancer
12%
8%
17%
7%
21%
37%
44%
54%
HPV 16
HPV 18
HPV 31/45
Other
 ≈ 51% of CIN2/3 lesions are caused by HPV 16 or HPV 18
 ≈ 71% of cervical cancers are caused by HPV 16 or HPV 18
HSIL = high-grade squamous intraepithelial lesion.
CIN = Cervical intraepithelial neoplasia.
Adapted from: http://www.who.int/hpvcentre/statistics (accessed September 2012).
CONFIDENTIAL
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: a hatékonyság független a HPV törzs
típusától
End-of-study analysis1
TVC-naïve cohort
Endpoint
Group
N
n
Vaccine
5,466
61
Control
5,452
172
Vaccine
5,466
3
Control
5,452
44
Vaccine efficacy, %
(95% CI)
CIN2+
64.9 (52.7–74.2)
CIN3+
93.2 (78.9–98.7)
A tapasztalt hatékonyság messze felülmúlja azt az értéket, ami elvárható volna
egy csupán HPV 16/18 ellen védelmet biztosító vakcina esetében*
*Based on a comparison with epidemiology data, which can vary in different regions 2.
1. Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99;
2. WHO/ICO Information Centre on Human Papilloma Virus (HPV) and Cervical Cancer. Available at:
http://www.who.int/hpvcentre/statistics (accessed September 2012).
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: Efficacy against high-grade lesions
irrespective of HPV type in the lesion
End-of-study analysis1
TVC-naïve cohort
Endpoint
Group
N
n
Vaccine
5,466
61
Control
5,452
172
Vaccine
5,466
3
Control
5,452
44
Vaccine efficacy, %
(95% CI)
CIN2+
64.9 (52.7–74.2)
CIN3+
93.2 (78.9–98.7)
This efficacy was more than would be expected from a vaccine that is only
efficacious against HPV 16/18*
*Based on a comparison with epidemiology data, which can vary in different regions 2.
1. Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99;
2. WHO/ICO Information Centre on Human Papilloma Virus (HPV) and Cervical Cancer. Available at:
http://www.who.int/hpvcentre/statistics (accessed September 2012).
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Mit jelent az a 93 % ?
PATRICIA: hatékonyság CIN3 lézióban, a vakcinában
szereplő illetve nem szereplő törzsek esetében
TVC-naïve cohort
93.2% csökkenés
Number of cases
End-of-study analysis
csak a HPV 16/18-al összefüggésben levő
A HPV 16/18-al összefüggésbe hozható,
illetve egyéb a vakcinában nem szereplő
törzsekkel is összefüggésbe hozható
A vakcinában nem szereplő, illetve HPVvel összefüggésbe nem hozható
Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99;
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Mit jelent az a 93 % ?
PATRICIA: Efficacy against CIN3+ lesions associated
with vaccine and non-vaccine types
TVC-naïve cohort
93.2% reduction
Number of cases
End-of-study analysis
Associated with HPV-16/18 only
Associated with HPV-16/18 and
co-infected with a non-vaccine type
Associated with non-vaccine type or
no HPV detected
Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99;
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: A vizsgálat alatti CIN 3 léziók kummulatív
incidenciája független volt a HPV törzs típusától
Incidence (cumulative)
End-of-study analysis
TVC-naïve cohort
HAV (Control)
HPV (Vaccine)
A vakcina átfogó hatékonysága:
93·2% (78·9–98·7)
idő(hónapok)
* Throughout the 48-month follow-up period.
Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA:
Cumulative incidence of CIN3+ lesions over
time*, irrespective of HPV type in the lesions
Incidence (cumulative)
End-of-study analysis
TVC-naïve cohort
HAV (Control)
HPV (Vaccine)
Overall vaccine efficacy:
93·2% (78·9–98·7)
Time (months)
* Throughout the 48-month follow-up period.
Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: a citológiai eltérések csökkenése
TVC-naïve cohort
Reduction (%)
End-of-study analysis
ASC-US
ASC-US
ASC-US
HR+ or greater HR+
LSIL
ASC-H
HSIL
Vaccine efficacy (%)
19.7
27.3
29.0
24.6
53.3
58.8
95% CI
11.0–
27.5
20.7–
33.3
19.1–
37.7
16.4–
32.0
13.0–
75.9
25.9–
78.1
Vaccine: number of cases
(events)
679
(791)
907
(1428)
400
(465)
650
(926)
16
(16)
17
(17)
Control: number of cases
(events)
831
(1005)
1215
(1999)
554
(663)
847
(1248)
34
(34)
41
(42)
ASC-US=atypical squamous cells of undetermined significance. ASC-US HR+=ASC-US which were
positive for high-risk HPV DNA. ASC-US HR+ or greater=ASC-US HR+, LSIL, ASC-H, HSIL, and
atypical glandular cells. LSIL=low-grade squamous intraepithelial lesions. ASC-H=atypical squamous
cells, cannot exclude HSIL. HSIL=high-grade intraepithelial lesions.
Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: Reduction in cytological abnormalities
TVC-naïve cohort
Reduction (%)
End-of-study analysis
ASC-US
ASC-US
ASC-US
HR+ or greater HR+
LSIL
ASC-H
HSIL
Vaccine efficacy (%)
19.7
27.3
29.0
24.6
53.3
58.8
95% CI
11.0–
27.5
20.7–
33.3
19.1–
37.7
16.4–
32.0
13.0–
75.9
25.9–
78.1
Vaccine: number of cases
(events)
679
(791)
907
(1428)
400
(465)
650
(926)
16
(16)
17
(17)
Control: number of cases
(events)
831
(1005)
1215
(1999)
554
(663)
847
(1248)
34
(34)
41
(42)
ASC-US=atypical squamous cells of undetermined significance. ASC-US HR+=ASC-US which were
positive for high-risk HPV DNA. ASC-US HR+ or greater=ASC-US HR+, LSIL, ASC-H, HSIL, and
atypical glandular cells. LSIL=low-grade squamous intraepithelial lesions. ASC-H=atypical squamous
cells, cannot exclude HSIL. HSIL=high-grade intraepithelial lesions.
Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: a kolposzkópos beavatkozások és méhnyakon
történő kimetszések számának csökkenése
End-of-study analysis
TVC-naïve cohort
Group
N
n
kolposzkópos
beavatkozások
Vaccine
5,466
672
Control
5,452
933
méhnyakon
történő
kimetszések
Vaccine
5,466
43
Efficacy,
% (95% CI)
29.0 (21.6–35.8)
70.2 (57.8–79.3)
Control
5,452
143
•
A konizációt követően magasabb a koraszülések kockázata.2
•
Konizáció után:csökken az átlagos kihordási idő,gyakrabban fordul elő idő előtti
burokrepedés,koraszülésre jellemző laborértékek, neonatalis kórházi kezelés,
•
A CIN miatti beavatkozások( diatermia,krioterápia) utáni terhességek esetében igaz:
emelkedik a perinatalis mortalitás, koraszülések száma, alacsony születési súly,
1. Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99., 2 Bruinsma FJ, Quinn MA. BJOG. 2011 Aug;118(9):1031-41.
3 Van Hentenryck M et al Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 May;162(1):16-20, 4 Arbyn et al BMJ 2008;337:a1284.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
PATRICIA: Reduction in colposcopy referrals and
cervical excision procedures
End-of-study analysis
TVC-naïve cohort
Group
N
n
Colposcopy
referrals
Vaccine
5,466
672
Control
5,452
933
Cervical
excision
procedures
Vaccine
5,466
43
Efficacy,
% (95% CI)
29.0 (21.6–35.8)
70.2 (57.8–79.3)
Control
5,452
143
•
Women treated using excisional treatments are at a higher risk of preterm birth.2
•
Women post-conization: significant reduction in mean gestational age at delivery, higher
rate of premature rupture of the membrane, premature onset of labor, premature delivery
and neonatal hospitalization including ICU admission3
•
Women who become pregnant after treatment for CIN with cold knife conisation and
radical diathermy have an increased risk of perinatal mortality, severe preterm delivery,
and extreme low birthweight infants4
1. Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012; 13:89–99., 2 Bruinsma FJ, Quinn MA. BJOG. 2011 Aug;118(9):1031-41.
3 Van Hentenryck M et al Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 May;162(1):16-20, 4 Arbyn et al BMJ 2008;337:a1284.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Cervarix™:
biztonságossági profil
 A vizsgálatok 30 ezer, 10 - 72 éves nő bevonásával történtek
 A vakcinával kapcsolatba hozható mellékhatások többsége enyhe
és középes fokú volt, és átmeneti jellegű
– A leggyakoribb az oltás helyén fellépő reakció, fejfájás, izomfájdalom volt
 A Cervarix esetében a terhességben történő alkalmazásra
vonatkozó adatok nem elégségesek, ezért a készítményt nem
javasolt terhesség alatt alkalmazni
 A GSK folyamatosan monitorozza az oltás után fellépő oltási
reakciókat, mellékhatásokat
EMA. Cervarix®. European Summary of Product Characteristics, 2012.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Cervarix™:
Safety profile
 Safety was monitored in clinical studies enrolling ≈ 30,000
subjects aged 10–72 years who had received Cervarix™ or
control
 The majority of vaccine-related adverse reactions were of mild to
moderate severity and were not long lasting
– The most common were injection site reactions, headache and myalgia
 Data on Cervarix™ administered during pregnancy are
insufficient to recommend use of the vaccine during pregnancy
 A GSK folyamatosan monitorozza az oltás után fellépő oltási
reakciókat, mellékhatásokat
EMA. Cervarix®. European Summary of Product Characteristics, 2012.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Cervarix® vakcina átfogó vizsgálatok: biztonságossági
analízis
11 vizsgálat, azonos oltási sémával, hasonló módon értékelve
21.4
AS04-adjuvanted bivalent HPV vaccine
(N = 16,142)
19.4
20
% of population
mellékhatást jelentő nők ,
25
Control
(N = 13,811)
15
10
2.8
5
3.1
1.7
1.7
0.4
0.3
0
Medically
significant
condition
SAE = severe adverse event.
nő
jelentett
> 1 SAE
új tünet
Krónikus betegség
új tünet
autoimmun
betegség
Descamps D, et al. Hum Vaccin 2009; 5:1–9.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Cervarix® vaccine pooled studies: safety analysis
Eleven studies with the same vaccination schedule and similar methodology of
safety assessment
25
21.4
AS04-adjuvanted bivalent HPV vaccine
(N = 16,142)
20
% of population
Women reporting events,
19.4
Control
(N = 13,811)
15
10
2.8
5
3.1
1.7
1.7
0.4
0.3
0
Medically
significant
condition
SAE = severe adverse event.
Women
reporting
> 1 SAE
New-onset
New-onset
chronic disease
autoimmune
disease
Descamps D, et al. Hum Vaccin 2009; 5:1–9.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Label update based on the VIVIANE trial
 VIVIAN Interim Efficacy Analysis (M48) women >25years:
The section 5.1 Pharmacodynamic properties of the SmPC has been updated
efficacy data in women aged 26 years and above
 6-month persistent infection data
 Immunogenicity data
EU Commission Decision issued on September 17, 2012
CONFIDENTIAL
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Label update based on the VIVIANE trial
 VIVIAN Interim Efficacy Analysis (M48) women >25years:
The section 5.1 Pharmacodynamic properties of the SmPC has been updated
efficacy data in women aged 26 years and above
 6-month persistent infection data
 Immunogenicity data
EU Commission Decision issued on September 17, 2012
CONFIDENTIAL
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Legutóbbi módosítás 2013. március 27
 Indikáció (4.1) :
 A Cervarix vakcina 9 éves kortól adva egyes onkogén Humán papillomavírus (HPV) típusok által
okozott perzisztáló fertőzés, premalignus genitalis (cervicalis, vulvaris és vaginalis) léziók és a
cervix carcinoma prevenciójára szolgál. A javallatot alátámasztó adatokkal kapcsolatos fontos
információkért lásd a 4.4 és az 5.1. pontot.
 Egyéb változások :
 Becslések szerint a HPV-16 és a HPV-18 felelős a méhnyakrák kb. 70%-áért és a HPV-vel
összefüggő nagyfokú vulvaris és vaginalis intraepithelialis neoplasiák 70%-áért. Egyéb onkogén
HPV típusok szintén okozhatnak méhnyakrákot (kb. 30% arányban). A HPV-45, -31 és -33 a három
leggyakoribb, vakcina által le nem fedett típus, amelyeket a laphám eredetű méhnyakrákokban (12,1%)
és az adenocarcinomákban (8,5) kimutattak.
 A 4.1 pontban szereplő „premalignus genitalis laesiók” kifejezés a nagyfokú Cervicalis Intraepithelialis
Neoplasiának (CIN2/3), a nagyfokú vulvaris intraepitheliális neoplasiának (VIN2/3) és a nagyfokú
vaginalis intraepithelialis neoplasiának (VaIN2/3) felel meg.
 A vizsgálati elemzés végén az ATP-kohortban a vakcina-csoportban 2 HPV-16-tal vagy HPV-18-al
összefüggő VIN2+ vagy VaIN2 esetet, míg a kontroll-csoportban 7 esetet figyeltek meg. A
vizsgálat nem rendelkezett olyan statisztikai erővel, hogy ezekben a végpontokban bizonyítsa a
különbséget a vakcina- és a kontoll-csoport között
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Következtetések
 Fázis II, III, vizsgálatok az elmúlt tíz évben:
 Folyamatosan magas HPV 16/18 elleni ellenanyagszintek, (9,4 év,
medián 8,9 év)
 Magas hatékonyság a HPV 16/18 törzsekkel szemben CIN2+/CIN3+
lézióban
– 99% and 100% HPV 16/18 ellen CIN2+ and CIN3+,esetén (TVC-naïve)
 A vakcina 93.2%-os hatékonysága CIN3+ esetén független a
HPV törzs típusától (TVC-naïve cohort)
 Cervarix™ általánosságban jól tolerálható, megfelelő klinikai
biztonságossági profillal rendelkezik
* In an analysis of CIN3+ lesions, conducted irrespective of HPV type, Cervarix™ showed 93% efficacy (95% CI: 78.9–98.7)
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Conclusions
 In Phase II and III studies conducted over a period of approximately 10 years,
Cervarix™ has demonstrated:
 Consistently high HPV 16/18 antibody levels up to 9.4 years
(median 8.9 years)
 Sustained high efficacy against HPV 16/18 related CIN2+/CIN3+
lesions
– 99% and 100% against HPV 16/18 CIN2+ and CIN3+, (TVC-naïve
 93.2% vaccine efficacy against CIN3+ in the TVC-naïve cohort,
irrespective of HPV type*
 Cervarix™ is generally well tolerated with a clinically acceptable safety
profile
* In an analysis of CIN3+ lesions, conducted irrespective of HPV type, Cervarix™ showed 93% efficacy (95% CI: 78.9–98.7)
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Első hatékonysági adatok Angliából, Skóciából
 3 éves tender (2008-2011)
 Magas átoltottság elérése
– 80% a 12/13 éves lányok esetében
– >50% felzárkóztatóan 17 éves korig
 HPV vakcina és daganat regiszter + figyelőszolgálat
kezdeményezése:
– HPA (England) and HPS (Scotland)
 szervezett méhnyak rák szűrés indul:
– 25 éves kortól, Anglia
– 20 éves kortól, Skócia
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
First Cervarix effectiveness data from UK
England and Scotland
 Three-year tender (2008-2011)
 High coverage achieved
– 80% for 12/13 year-old girls
– >50% for catch-up to age 17
 HPV vaccine and cancer registries + surveillance initiated by
– HPA (England) and HPS (Scotland)
 Organized cervical cancer screening starting
– at age 25 in England
– at age 20 in Scotland
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Csökkenő HPV fertőzés a fiatal nők körében a HPV
immunizációt követően Angliában
 célok: monitorozni a HPV elleni immunizáció korai hatásait fiatal,
szexuálisan aktív nők esetében (HPV törzsek alakulása)
 eredmények:
életkor (év)
HPV 16/18
Prevalencia
Becsült
átoltottság
16-18
9.3%
56%
19-21
12.5%
19%
22-24
17.4%
0%
P value for
trend
0.002
In 2008, the prevalence was 19.1% in 16-18 year olds, and lower at older ages.
 következtetések:ez a nyílvánvaló csökkenése a HPV 16/18 fertőzéseknek
nagyjából megfelel az elvárásoknak ami a HPV átoltottságnak (catch-up
cohorts) , és a vakcina hatékonyságának tulajdonítható a méhnyakrákkal
szemben.
Mesher et al. Abstract presented at IPVC 2012
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Reduction in HPV infection in young women following
introduction of HPV immunisation in England
 Objectives: To monitor the early impact of the HPV immunisation
programme on
type-specific HPV infections in sexually active
young women in England
 Results:
Age (yrs)
HPV 16/18
Prevalence
Estimated
Coverage
16-18
9.3%
56%
19-21
12.5%
19%
22-24
17.4%
0%
P value for
trend
0.002
In 2008, the prevalence was 19.1% in 16-18 year olds, and lower at older ages.
 Conclusions:
This apparent reduction in HPV16/18 infection is broadly consistent with
expectations based on HPV immunisation coverage (for catch-up cohorts)
and vaccine efficacy against cervical infection.
Mesher et al. Abstract presented at IPVC 2012
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
a bemutatott és biztosított magas lefedettség a
kétkomponensű HPV vakcina által, a HPV 16/18 és a hozzá
közeli törzsek prevalenciáját csökkentette Skóciában
 A program első három évében Skóciában, a 3 adag oltóanyagot a 1213 éves lányok több, mint 90%-a megkapta
 Az iskolát éppen elhagyók között kevesebben lettek beoltva (30-50%
részesült oltásban), ez kedvezőbb, mint Angliában ennek a
korcsoportnak az oltottsága
 Az előzetes analízisek alapján elmondható, hogy a vakcina
csökkentette a HPV 16/18 törzsek prevalenciáját, és kereszt védelmet
biztosít más magaskockázatú törzsekkel szemben is (31,33, 45)
Cuschieri et al. Abstract presented at IPVC 2012
CONFIDENTIAL
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Introduction and sustained high coverage of the HPV
bivalent vaccine in Scotland leads to a reduction in
prevalence of HPV 16/18 and closely related types
 For the first three years of the programme in Scotland, routine HPV
vaccine uptake of all 3 doses has been sustained at the high levels
(>90%) in the 12-13 age group.
 Among school leavers where there was lower uptake (between 3050%), coverage still compares favourably with previous vaccines
targeted at this age group in the UK.
 Az előzetes analízisek alapján elmondható, hogy a vakcina
csökkentette a HPV 16/18 törzsek prevalenciáját, és kereszt védelmet
biztosít más magaskockázatú törzsekkel szemben is (31,33, 45)
Cuschieri et al. Abstract presented at IPVC 2012
CONFIDENTIAL
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Következtetések:
 These reports provide evidence of the early impact on HPV
16/18 infection as well as HPV 31, 33, 45, with high
coverage, following implementation of Cervarix
 Results are reassuring and seem to be consistent with
vaccine efficacy seen in clinical trials
 Further analyses on abnormal Pap and CIN expected in the
coming years
CONFIDENTIAL
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Következtetések:
 ez a riport még egyértelműbbé teszi a Cervarix vakcina
alkalmazása kapcsán a HPV 16/18 illetve a 31, 33, 45
törzsek esetében a korai hatást.
 Az eredmények megnyugtatóak, és egybevágnak azzal,
amit a hatékonyságról a klinikai vizsgálatok mutatnak
 További analízisek várhatóak a jövőben (Pap, CIN
elemzés)
CONFIDENTIAL
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Milyen szempontokat mérlegelünk méhnyakrák
elleni vakcináció esetén?
 Minél több méhnyakrákot előzzön meg
(hatékonyság)
 Védjen hosszú távon
 Csökkentse a méhnyakon végzett
kisműtétek számát
 Legyen biztonságos
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Átoltottsági tapasztalatok
 Highest coverage typically achieved through school-based programmes
 The majority of national immunization programmes are not achieving high enough
coverage levels to significantly reduce the burden of disease
nd Ageing 2013; 9. Department of Health 2012; 10. Smittskyddsinstitutet 2013; 11. NCCID. 2011; 12. BCCDC. 2012; 13. CDC. MMWR 2011, 60:1382–1384.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Átoltottsági tapasztalatok
 A legnagyobb lefedettséget az iskolai programok biztosítják
 A NIP-ok többsége nem biztosít olyan fokú lefedettséget, hogy az a betegség okozta
gazdasági terheket jelentősen mérsékelné.
nd Ageing 2013; 9. Department of Health 2012; 10. Smittskyddsinstitutet 2013; 11. NCCID. 2011; 12. BCCDC. 2012; 13. CDC. MMWR 2011, 60:1382–1384.
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Átoltottság – Magyarország 2012. december
12-28 év: 11,4%
12-18 év: 26,1%
19-28 év: 4,9%
 eddig összesen oltott a két vakcinával teljes oltási sort kapott kislány,
hölgy : 116 958
Cervarix in vaccination programs
 Cervarix is currently used in national immunisation
programmes in: Netherlands, Peru, Panama, Argentina,
Iceland, Izrael, Mexico and regional programmes in Italy,
Spain, Monaco, Belgium and Bermuda amongst others
 100%-ban támogatott Németország, Franciaország,
Románia, Bulgária, Csehország
 Cervarix has been selected as vaccine for British
Columbia's new cervical cancer prevention program for
young women
A Cervarix az oltási programban
 Cervarixot a következő államokban alkalmazzák a NIP
kapcsán: Hollandia, Peru, Panama, Argentina, Izland,
Izrael, Mexikó, Olaszország egyes
régióiban,Spanyolország, Monaco, Belgium, Bermuda
 100%-ban támogatott: Németország, Franciaország,
Románia, Bulgária, Csehország
 A Cervarixra esett a választás a British Columbiában induló
új méhnyak rák megelőzési programban, melynek
célcsoportja a fiatal lányok
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
Nemzeti immunizációs Programok:
Európa és Észak- Amerika
Age
9
Macedonia
Liechtenstein
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
Free vaccination is available to all females 9–26 years old from approved government and private gynaecology clinics
Vaccination of females 9–26 years old is reimbursed by the obligatory scheme of health insurers
26
Gross national
income (US$)9
4,130
97,990
USA
47,930
Greece
28,400
Canada1,2
43,640
France
42,000
Switzerland1
55,510
Belgium1,4
44,570
UK
46,040
Luxembourg
69,390
Germany1
42,710
Sweden5
50,910
Norway
87,340
Netherlands1
49,340
Denmark1
58,800
Spain3,6
1–2 cohorts of girls 11–15y
31,930
Romania
8,280
5 out of 21 regions: 15y (1 region); 16 y (3 regions); 18+25y (1 region)
Italy6
35,460
Ireland7
49,770
Portugal
20,680
Slovenia
24,230
Latvia8
11,860
1Older women on individual basis; 2Quebec: vaccination 10–13y in school and 14–17y through HCP, no province funding above 18y; 3Regional administration; 4Recommendation
for one primary cohort between 10–13y in reality is administered at 12y with catch-up increased to 18y; 5Vaccination 12y in school and 13–18y on-demand through HCP, funding of
13–18y by National Pharmaceutical Products Insurance Programme; 6Some regions have included additional catch-up; 7Recommendations for vaccination of females 9–26y;
8Vaccination starts September 2010; 9Gross national income per capita, 2008, Atlas method (http://siteresources.worldbank.org/DATASTATISTICS/Resources/GNIPC.pdf)
Main age
Catch-up
Bonanni P, et al. Human Vaccines 2011; 7: 128–135
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium
National immunisation programmes:
Europe & North America
Age
9
Macedonia
Liechtenstein
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
Free vaccination is available to all females 9–26 years old from approved government and private gynaecology clinics
Vaccination of females 9–26 years old is reimbursed by the obligatory scheme of health insurers
26
Gross national
income (US$)9
4,130
97,990
USA
47,930
Greece
28,400
Canada1,2
43,640
France
42,000
Switzerland1
55,510
Belgium1,4
44,570
UK
46,040
Luxembourg
69,390
Germany1
42,710
Sweden5
50,910
Norway
87,340
Netherlands1
49,340
Denmark1
58,800
Spain3,6
1–2 cohorts of girls 11–15y
31,930
Romania
8,280
5 out of 21 regions: 15y (1 region); 16 y (3 regions); 18+25y (1 region)
Italy6
35,460
Ireland7
49,770
Portugal
20,680
Slovenia
24,230
Latvia8
11,860
1Older women on individual basis; 2Quebec: vaccination 10–13y in school and 14–17y through HCP, no province funding above 18y; 3Regional administration; 4Recommendation
for one primary cohort between 10–13y in reality is administered at 12y with catch-up increased to 18y; 5Vaccination 12y in school and 13–18y on-demand through HCP, funding of
13–18y by National Pharmaceutical Products Insurance Programme; 6Some regions have included additional catch-up; 7Recommendations for vaccination of females 9–26y;
8Vaccination starts September 2010; 9Gross national income per capita, 2008, Atlas method (http://siteresources.worldbank.org/DATASTATISTICS/Resources/GNIPC.pdf)
Main age
Catch-up
Bonanni P, et al. Human Vaccines 2011; 7: 128–135
BIO/CER/0003f/12, September 2012, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Belgium