Transcript Linee Guida e nuovi standard per la terapia marziale e con ESA

Linee Guida e nuovi standard per
la terapia marziale e con ESA
Rolando Boggi
U.O. Nefrologia e Dialisi
Ospedale “Principe di Piemonte” Senigallia (AN)
Silvi Marina, 24-26 maggio 2013
Anemia nella MRC
La gestione dell’anemia secondaria alla
malattia renale cronica è un aspetto
che richiede la massima attenzione da
parte del Nefrologo rappresentando
una abituale e grave complicanza della
MRC la cui frequenza aumenta con il
progressivo deteriorarsi della funzione
renale.
Prevalenza mondiale della CKD in fase dialitica:
una epidemia in crescita
1990
0,5 milioni
2000
1 milione
2010
2 milioni
Incident counts & adjusted rates,
by primary diagnosis (USRD 2007)
Si è verificato un raddoppio
del numero di pazienti nefropatici per la crescente
incidenza di ipertensione,
diabete mellito di tipo 2 e sindrome metabolica
PRINCIPALI CAUSE DELLA
ANEMIA NELLA IRC
1) Carenza RELATIVA di eritropoietina
2) Ridotta emivita degli eritrociti (70-80 gg vs.120)
3) Tossine uremiche (riducono la resistenza
globulare)
4) Possibile carenza di:
-ferro
-Vitamina B12
-Acido folico
5) Piastrinopatia (facilita emorragie)
6) Sanguinamenti (GI, mestruazioni, ecc)
Several factors affect RBC
formation in CKD
Kalantar-Zadeh K et al. Advan Chron Kid Dis. 2009;16:143
6
Anaemia in CKD is multifactorial
Renal insufficiency with
relative deficit of EPO
Iron deficiency
Appetite
Absorption
Needs
Blood loss
Anaemia
In CKD
Inflammation
Drugs
Adapted from Huch R, Schaefer R, Thieme Publishers, 2006
7
Anemia nel nefropatico
La gestione della anemia nei pazienti
nefropatici ha subito una vera e propria
rivoluzione nel corso degli ultimi venti anni,
dopo l’introduzione nel 1989, della terapia
con eritropoietina ricombinante umana
Un corretto approccio alla terapia
dell’anemia associata alla MRC è di
fondamentale importanza per prevenire il
rischio cardiovascolare nei pazienti
nefropatici
ESA (Erythropoiesis Stimulating Agents)
disponibili
ESA a breve durata d’azione:
- epoetina alfa
- epoetina beta
- biosimilari dell’epoetina emivita simile:
6–8 h ev e 19–24 h sc farmacodinamica e cinetica simili
1 o + somministrazioni /settimana
ESA a media durata:
- darbepoetina alfa
emivita prolungata (~25 h ev e ~48 h sc)
somministrazione ogni 1 o 2 settimane.
ESA a lunga durata:
- CERA (polietilenglicole Epo-beta)
emivita: ~130 h sia ev che sc somministrazioni ogni 4
settimane.
L’ERA degli ESA
 Eritropoietina endogena ormone glicoproteico
165 aminoacidi
 Interazione recettori specifici espressi sui
progenitori dei globuli rossi del midollo osseo
 Induzione di una serie di meccanismi
intracellulari con fosforilazione di alcune
chinasi
 Sopravvivenza, proliferazione e diffenziazione
cellulare degli eritroblasti
 RNA messagero nei fibroblasti peritubulari del
rene
 Pattern di glicosilazione
Epo
eritroblasto
Fosforilazione chinasi
sopravvivenza
Epo
Degradazione
proliferazione
differenziazione
Pattern di glicosilazione
Numero ramificazione di acido sialico
Epo ricombinante
Fino a 14
Epo naturale
7-11
La glicosilazione svolge un ruolo essenziale nella modulazione
delle conformazioni secondarie e terziarie della proteina
L’aumentata quantità di carboidrati si accompagna a
ridotta affinità recettoriale e aumentata emivita
Darbepoietina (2001)
(esa seconda generazione)
(aumento da 3 a 5 le catene saccaridiche legate all’aminoacido
rHuEpo
P.M. 30.400
(40% nelle isoforme
alfa e beta)
Darbepoietina
P.M. 37100
(52%)
Riduzione affinità con il recettore
Aumento emivita
(Continuous
C.E.R.A (2008)
Erythropoietin Receptor Activator)
peghilazione
Legame amidico tra alanina e lisina
con metossi-PEG (polimero di 30.00 kD)
CERA
60.000 kD
Emivita fino 130 ore!!!!
Il ferro
Da comprimario è diventato
coprotagonista nella correzione
dell’anemia da MRC
FERROCINETICA
Pool di Deposito (25% )
Pool di Trasporto (0,1%)
Pool Funzionale (75%)
Dieta 1-2 mg /die
Transferrina
-FE
Fegato
1000 mg
Plasma
3 mg
Sistema RE
600 mg
Emazie
1800 mg
Tessuto Osseo
300 mg
€
Feci 1-2 mg /die
Mioglobina
300 mg
Assorbimento intestinale e Trasporto plasmatico del Ferro
Fe
Non Eme
Fe Eme
DMT1
HCP1
DMT1
HCP1
Fe 2+
Efestina
Sat Tr = Sideremia
Transferrina
X
0.8
PLASMA
Fe 3 +
Transferrina
Ferroportina
Fe 2+
Captazione e Deposito del Ferro Cellulare
I recettori della transferrina, sebbene si trovino su quasi tutte le
cellule, sono tuttavia presenti sopratutto sugli epatociti, sugli eritrociti
immaturi e sulle cellule a divisione rapida
Pool labile del Ferro (LIP)
Ferritina
Apo-Transferrina
Transferrina
Recettori Solubili
Della Transferrina
Transferrina
Recettori
Transferrina
Deposito Reticolo-endoteliale del Ferro
Ferritina
Ferroportina
Sistema RE
( Milza, Fegato)
Fe 2+
PLASMA
Emazie Senescenti
( >120 gg)
Fe 3+
Fe-Transferrina
Ceruloplasmina
Meccanismi di Regolazione
dell’Omeostasi del Ferro
Proteine fondamentali per rendere il ferro
disponibile per il metabolismo cellulare:
Transferrina (Tf)
Recettore della transferrina (TfR)
Ferritina (FR)
Epcidina
Tf
TfR,
FR
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
Vol. 276, No. 11, Issue of March 16, pp. 7806–7810, 2001
© 2001 by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.
Printed in U.S.A.
Hepcidin, a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in the
Liver*
Received for publication, September 29, 2000, and in revised form, November 9, 2000
Published, JBC Papers in Press, December 11, 2000, DOI 10.1074/jbc.M008922200
Christina H. Park‡, Erika V. Valore‡, Alan J. Waring§, and Tomas Ganz‡¶
From the §Department of Pediatrics, Harbor-UCLA Medical Center, and ‡Departments of Medicine and
Pathology,UCLA School of Medicine, Los Angeles, California 90059
LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits
antimicrobial activity1
Alexander Krause, Susanne Neitz2, Hans-Ju«rgen Ma«gert, Axel Schulz, Wolf-Georg Forssmann,
Peter Schulz-Knappe2, Knut Adermann*
Niedersa«chsisches Institut fu«r Peptid-Forschung (IPF), Feodor-Lynen-Strasse 31, D-30625 Hannover, Germany
Received 20 June 2000; accepted 31 July 2000
Edited by Pierre Jolles
FEBS 24035 FEBS Letters 480 (2000) 147^150
Ruolo
dell’Epcidina
L'epcidina è una proteina prodotta fegato che svolge un
ruolo chiave nella regolazione dell’omeostasi del Fe
Viene prodotta in quantità
definite in funzione:
•dei livelli di ferro ematico
•dei depositi di Fe
•dell'attività eritropoietica
Ferroportina
Ferroportina
Ferroportina
Svolge la sua azione modulatoria
legandosi alla Ferroportina inibendo
così la liberazione del ferro dalle
cellule intestinali e di deposito R.E. al
sangue.
L’epcidina determina, pertanto, una
riduzione
dei
livelli
di
ferro
extracellulare
L’epcidina è inoltre una piccola proteina della fase acuta e si correla positivamente
con i livelli di IL-6, sembra svolgere pertanto un ruolo chiave nella determinazione
e nel mantenimento dell'anemia da infiammazione cronica
Epcidina e trasporto del ferro
Basse concentrazioni di epcidina: le molecole di ferroportina (Fpn) sono
espresse sulla membrana cellulare con rilascio del ferro
Alte concentrazioni di epcidina: l’epcidina si lega alle molecole di
ferroportina che vengono internalizzate e degradate con riduzione
progressiva del rilascio del ferro
EFFETTI DELLA CORREZIONE
Riduzione di:
-cardiac output
-stroke volume
-frequenza cardiaca
-episodi di angina
-ischemia miocardica
Stabilizzazione dilatazione ventricolare sx
Aumento resistenze vascolari periferiche
Riduzione del numero di trasfusioni
Miglioramento di:
-qualità di vita
-capacità di esercizio
- funzioni cognitive
-qualità del sonno
-risposta immunitaria
-funzione muscolare
Cardiovascular Risk Factors in CKD
Traditional Risk Factors
Nontraditional Risk Factors
Older age
Albuminuria/proteinuria
Male sex
Homocysteine
Hypertension
Lipoprotein(a) and apolipoprotein(a)
Higher LDL cholesterol
isoforms
Low HDL cholesterol
Lipoprotein remnants
Diabetes
Anemia
Smoking
Abnormal calcium-phosphate metabolism
Physical inactivity
Extracellular fluid overload
Menopause
Oxidative stress
Family history of CVD
Inflammation
Left ventricular hypertrophy
Malnutrition
Altered nitric oxide/endothelin balance
Sarnak M et al. Circulation 2003; 108: 2154-2169
LVH reduction after anemia correction in
CKD pre-dialysis patients
LVMI (gr/m2)
260
rHuEP
O
220
180
140
n=11
100
Hb 9.0 g/dl
Hb 11.7 g/dl
Basal
6 months
0
Portoles J et al Am J Kidney Dis 1997; 29: 541-548
Effects of anemia correction on
left ventricular wall thickness
Septal
25
25
P<0.00
1
15
15
10
10
5
5
10.5
13.4
Mean
Hb
P<0.00
1
20
mm
mm
20
Posterior
wall
10.5
13.4
Mean
Hb
Frank H et al Kidney Int 2004; 66: 832-840
Effect of rHuEPO on LVH in adults with
severe CKD and Hb < 10 g / dl
Median change in LVMI, g/m2
30.0
P=0.01
20.0
10.0
7.8
0.0
-10.0
-12.0
-20.0
-30.0
-40.0
r-HuEPO
Controls
Ayus JC et al. Kidney Int 2005; 68: 788-795
Mortality and hospitalisation risks and anemia
Relative Risk of Death
RR
RR overall=0.94 per
1g/dl higher Hb (p=0.01)
1.4
Relative Risk of Hospitalisation
RR overall=0.95 per
1g/dl higher Hb (p<0.01)
1.29
1.22
1.2
1.1
1.06
1.02
1
1
1.0
0.9
0.8
Ref
P=0.06
P=0.45
P=0.84
P<0.001
Ref
P=0.14
P=0.44
0.6
< 10
N=
( 1671 )
10-10.9
11-11.9
( 947 ) ( 763 )
>12
( 639 )
<10 10-10.9
( 1564 ) ( 911 )
11-11.9
( 736 )
>12
( 632 )
Haemoglobin (g/dl) at study entry
Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 108-120
Linee Guida
Da diversi anni numerose Società
Scientifiche e organi istituzionali hanno
prodotto Linee Guida fornendo ai clinici
raccomandazioni basate sui risultati di studi
randomizzati e/o revisioni sistematiche
Anche in campo Nefrologico quindi sono
state prodotte numerose Linee Guida su vari
argomenti, a volte con raccomandazioni non
sempre congruenti
There is a clear
relationship between
anaemia and outcome
PRO
Partial anemia correction
improve outcome
HOWEVER
Interventional trials of
complete anaemia correction
did not give the expected results
CREATE: open-label, randomised,
multicentre trial
N Engl J Med 2006; 355:2071-84
CREATE: open-label, randomised,
multicentre trial
Hb (g/dl)
16
14
m
Early intervention
Target Hb: 13.0–15.0 g/dl
f
Standard intervention
12
Target Hb: 10.5–11.5 g/dl
10
8
Inclusion:
Hb 11.0–12.5 g/dl
CrCl 15–35 ml/min
n=605
6
Time
Starting dose in both groups is 2000 IU NeoRecormon
SC, self-administered with Reco-Pen
Drueke T, Locatelli F et al. N Engl J Med 2006; 355; n°20, 2071-84
END POINT PRIMARIO
•
–
–
–
–
–
–
–
–
Tempo di comparsa evento cardiovascolare
Morte improvvisa
Infarto del miocardio
Scompenso cardiaco acuto
TIA
Ictus
Complicanza di arteriopatia periferica
Angor precordiale
Aritmia cardiaca
END POINT SECONDARIO
- Morte per ogni causa
Figure 3. Time to the Primary End
Point of a First Cardiovascular Event
Hb 10.5-11.5
Hb 13-15
Group 1: 58 events (2%)
Group 2: 47 events (1.5%)
HR 0.78; 95% CI 0.53 to 1.14; P = 0.20
Drueke T, Locatelli F et al, N Engl J Med 2006
CREATE study: Hemoglobin levels over time
Control arm target Hb
Drueke T, Locatelli F et al. N Engl J Med 2006; 355; n°20, 2071-84
Conclusioni Studio CREATE
Sebbene il grado dell’anemia sia un forte
fattore predittivo di cattiva prognosi, la
sua completa correzione non determina un
miglioramento degli eventi sfavorevoli.
Lo Studio raccomanda quindi la
opportunità di perseguire una correzione
parziale dell’anemia nell’uremico cronico.
CHOIR: open-label, randomised,
multicentre trial
Singh AK et al. N Engl J Med 2006; 355:2085- 98
CHOIR Study: an open label randomised study
The primary end-point: the time to the composite of death, myocardial infarction
hospitalisation for congestive heart failure or stroke
N: 1432 CKD pts
125 vs 97 events
HR 1.34;
95% confidence interval: 1.03 to 1.74
Group1 target: Hb 13.5 g/dl
P=0.03
Group 2 target: Hb 11.3 g/dl
Probability of
composite Event
Primary Composite End Point
0.30
0.25
High-Hemoglobin group
0.20
0.15
Low- Hemoglobin group
0.10
0.05
Median FU 16 months
0.00
0
3
6
9
12 15 18 22 24 27
30 33 36 39
Month
High-Hemoglobin 715 654 537 520 457 355 270 176 101 72 55 23
ow-Hemoglobin 717 660 524 530 499 327 293 182 107 57 44 23
Singh AK et al. N Engl J Med 2006; 355:2085-98
CHOIR Study: an open label randomised study
Median study duration: 16 months
N: 1432 CKD pts
Group 1 target: Hb 13.5 g/dl
Group 2 target: Hb 11.3 g/dl
Singh AK et al. N Engl J Med 2006; 355:2085- 98
CONCLUSIONI STUDIO CHOIR
L’uso del target di Hb a valori di 13,5
g/dl, confrontato a valori di 11,3 g/dl, è
associato ad un aumentato rischio di eventi
cardiovascolari (morte, infarto del
miocardio, ospedalizzazione e scompenso
cardiaco)
Non si è assistito ad un miglioramento della
qualità di vita
Valutazione clinica anemia
Grado di anemia
• emoglobina (Hb)
Tipo di anemia
• volume corpuscolare medio (MCV)
• emoglobina corpuscolare media (MCH)
Attività eritropoietica
• conta assoluta reticolociti
Riserve marziali
• ferritina
Ferro funzionale disponibile per la eritropoiesi
• percentuale eritrociti ipocromici (HRC)
• saturazione della transferrina (TSAT)
Relevant guidelines and
recommendations
EBPG
KDOQI
• European Best Practice Guidelines
• Last update 2004
• National Kidney Foundation – Kidney Disease
•
Outcome Quality Initiative
Last update 2007
• European Renal Best Practice (will replace
ERBP
•
•
EBPG)
Position statement from 2009/10
(recommendations)
ERBP Position Statement following TREAT
45
Guidelines and recommendations - Diagnosis
EBPG
KDOQI
ERBP
Date of publication
2004
2007
2009/10
Definition of
anaemia
Hb < 11.5 female
Hb < 13.5 male1
Hb < 12.0 female
Hb < 13.5 male
Agree with
KDOQI
Lab Parameters for
assessment
• Haemoglobin (Hb)
• Complete blood count
(incl. Hb, MCH, MCV,
MCHC, WBC count
differential platelet count)
• MCH and MCV
• Absolute reticulocyte
count
1
• Ferritin levels
• Absolute reticulocyte
count
• HRC or TSAT or CHr
• Ferritin levels
• CRP
• TSAT or CHr
Hb < 12.0 if older than 70 years
Guidelines and recommendations – treatment targets
EBPG
KDOQI
ERBP
Haemoglobin
Lower limit: 11 g/dl
Upper limit: 12-14 g/dl1
Generally: 11-12 g/dl
Hb should not exceed 13
g/dl
Agree with
KDOQI
Iron
Ferritin > 100 µg/dl
(200-500 µg/dl)2
Ferritin > 200 µg/dl3 (-500
µg/dl)2
Agree with
KDOQI
HRC < 10% (< 2.5%)2
or
TSAT > 20% (30%40%)2 or
CHr > 29 pg (~35 pg) 2
TSAT > 20% or
CHr > 29 pg
Guidelines and recommendations – iron treatment
EBPG
KDOQI
ERBP
Route of
administration
i.v.
i.v.
Agree with
KDOQI
Iron lab
Stable Hb, no ESA: every 2-6 months
During ESA titration
• with iron: every 1-3 months
• w/o iron: every 4-6 weeks
With ESA in target Hb: every 1-3 months
(blood samples should be drawn at least
one week after the last administration of
>100 mg iron)
During ESA
titration: every
month
All other
patients every
three months
48
TREAT: Trial to Reduce Cardiovascular Events With
Darbepoetin alfa Therapy
Hypotheses:
Treatment of anemia with darbepoetin alfa in subjects with
chronic kidney disease (CKD) and Type 2 diabetes mellitus
decreases mortality and cardiovascular (CV) morbidity
Treatment of anemia with darbepoetin alfa in subjects with CKD
and Type 2 diabetes mellitus will delay the progression to ESRD
Darbepoetin alfa
N ~ 2000
(Target Hb 13 g/dL)
Study Population
• Hb ≤ 11 g/dL
• eGFR 20-60
mL/min/1.73 m2
• Type 2 DM
Design –
randomized (1:1), double blind, placebo-controlled
Placebo
N ~ 2000
(rescue if Hb < 9 g/dL)
Event-driven: :~1,203 subjects with cardiovascular primary
Subjects stratified at randomization by
endpoint
• Baseline level of proteinuria
• History of CV disease
• Study site – for administrative reason, and not used for adjustment in analysis
Median time on study: 29.1 months with 9,941 total patient years
METHODS
In this study involving 4038 patients with diabetes, chronic
kidney disease, and anemia, we randomly assigned 2012
patients to darbepoetin alfa to achieve a hemoglobin level of
approximately 13 g per deciliter and 2026 patients to
placebo, with rescue darbepoetin alfa when the hemoglobin
level was less than 9.0 g per deciliter
ENDPOINTS
The primary end points were the composite outcomes of
death or a cardiovasculr event (nonfatal myocardial
infarction, congestive heart failure, stroke, or
hospitalization for myocardial ischemia) and of death or
end-stage renal disease
Mean Hemoglobin levels throught 48 months
Composite and Component End Points
Cardiovascular Composite End Point
Death of Any Cause
Fatal or Nonfatal Congestive Heart Failure
Fatal or Non-fatal Myocardial Infarction
and Myocardial Ischemia
Fatal or non-fatal Stroke
Kaplan-Meier Estimates of the Probability
of Renal Outcomes
Kaplan-Meier Estimates of the Probability
of Renal Outcomes
CONCLUSIONI DELLO STUDIO
TREAT
La somministrazione di Darbepoietina
nei pazienti diabetici, uremici e anemici
in trattamento conservativo non riduce
il rischio di entrambi i due outcomes
compositi primari (morte o evento
cardiovascolare -morte o evento
renale).
E’ stato osservato un aumento del
rischio di evento acuto
cerebrovascolare.
SUGGERIMENTI ERBP


In patients with type 2 diabetes not undergoing
dialysis (and probably in diabetics at all CKD
stages), more caution is needed when treating
anaemia with ESA therapy. In diabetic patients
with a history of stroke, a lower target is more
sensible (10–12 g/dL), balancing the risk–benefit
of treatment and the desired Hb target in the
individual patient. It is also of paramount
importance to involve the patient in the decision
making, and seek their personal views after a
discussion about the benefits/risks of treatment.
On this respect, the patient’s opinion should be
carefully taken into consideration.
The risk–benefit of increased transfusions should
also be considered carefully, especially for
patients eligible for transplantation.
SUGGERIMENTI ERBP

In diabetic patients with ischaemic heart disease
or with a previous history of stroke, possible
benefits of reduced need for coronary
revascularization procedures and transfusions
should be weighed up against an increased risk of
stroke recurrence, when deciding which Hb level to
aim for, and use of the lowest possible doses of
ESA appears reasonable.

In patients with CKD and a previous history of
cancer, the risk of tumour recurrence and related
death should be considered when deciding whether
or not to start ESA treatment. Again, in these
patients, the lowest possible doses of ESA should
be used.
SUGGERIMENTI ERBP

Iron administration is an important factor for the
successful treatment with any kind of ESA, in order
to use the lowest dose for reaching and maintaining
the desired Hb target.
 ESA treatment should not be started in patients who
are iron-deficient.
 Iron replacement should be used first in any CKD
patient who is proven or likely to be iron-deficient,
and only once the iron stores are replete should ESA
therapy be initiated.
 In CKD patients, ESA treatment should be considered
when Hb levels are consistently (i.e. measured twice
at least 2 weeks apart) below 11 g/dL (possibly <
10 g/dL in patients with type 2 diabetes and with a
history of strokes), and all other causes of anaemia
have been excluded; the threshold for treatment
should be decided according to patient characteristics
and symptoms, and the desired Hb target.
SUGGERIMENTI ERBP

ESA treatment should be started at a low dose, to avoid
overshooting to high Hb levels; dose adjustments should
be made smoothly in the following months in order to
avoid too rapid increases in Hb levels (Hb increases of
>2 g/dL per month should be avoided if possible).

The use of high ESA doses in patients who are
hyporesponsive to treatment should be carefully
evaluated; increased cardiovascular risk should be
weighed against the possible benefits of anaemia
correction. It seems wise to avoid progressively
increasing the ESA dose in those patients who do not
respond to treatment as expected or in whom it is
obvious that worsening of anaemia is linked to non-renal
factors.

The risk–benefit of red cell transfusions should be
considered carefully, especially for patients eligible for
transplantation.
CAUSE DI SCARSA RISPOSTA
Più frequenti
Meno frequenti
Deficit di Ferro, B12, folati
Scarsa compliance alla terapia
Infezioni, infiammazione
Perdite ematiche
Sottodialisi
Iperparatiroidismo
Tossicità da Al
Deficit di folati o Vit B12
Emolisi
Malattie mielodisplasiche
Emoglobinopatie
ACE-I
Deficit di carnitina
Anticorpi anti-EPO causa di PRCA
Resistenza all’ESA (cause di
outcome sfavorevoli)
Non i valori elevati di Hb
La eccessiva dose di eritropoietina
–
–
–
–
–
–
–
–
Pressione arteriosa
Endotelina-1
Renina
Angiotensina
Prostaglandine
Cellule muscolari lisce
Piastrine
Sistema della coagulazione
Possibili cause e meccanismi
della resistenza agli ESA
Riduzione riserve di ferro e
trombocitosi reattiva
Aumento epcidina
determina
riduzione assorbimento enterico di
ferro e sequestro di ferro nel
sistema monocitico-macrofagico
Stabilità livelli ematici di EPO
Possibili soluzioni a queste problematiche
•
•





Studi di correzione
ARCTOS (Macdougall et al, Am J K D
2008)
AMICUS (Klinger et al, Clin J Am Soc
Nephrol, 2007)
Studi di mantenimento
MAXIMA (Levin et al, Lancet, 2007)
PROTOS (Sulowicz et al,Clin J Am Soc
Nephrol, 2007)
STRIATA (Canaud et al, NDT, 2008)
RUBRA (Spinowitz, Am J Nephrol, 2008)
PATRONUS (Carrera et al, NDT, 2010)
Anaemia management in patients with chronic kidney disease: a position
statement by the Anaemia Working Group of European Renal Best Practice
(ERBP)
Francesco Locatelli, Adrian Covic, Kai-Uwe Eckardt, Andrzej Wiecek, and Raymond
Vanholder; On behalf of the ERA-EDTA ERBP Advisory Board
Safety concerns in CKD patients with cancer
ESA therapy should be cautiously used in patients with CKD and
malignancies as no information is available concerning the risk of
mortality and tumour growth in this subset of patients.
F. Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant 2009 Feb; 24(2): 348-54
Should we stop treating our patients
with ESAs?
Should we stop treating our patients?
Locatelli, Del Vecchio, Casartelli N ENGL MED 362; 7 Feb 18, 2010
Nearly half these patients received
darbepoetin alfa (the mean dose was not
reported); this cannot be considered true
“placebo”
Given that the mean achieved hemoglobin
level in the control group (10.6g per
deciliter)… there is no evidence that we
should stop treating anemia
Locatelli, Del Vecchio, Casartelli N ENGL MED 362; 7 Feb 18, 2010
Linee guida SIN (1)
Nei soggetti nefropatici cronici (non in terapia
sostitutiva), un target di Hb pari a 11.3 g/dl
andrebbe preferito rispetto a un target di Hb
> 13.5 g/dl (livello di evidenza 2)
Il Target di Hb preferibile nei pazienti in
trattamento sostitutivo emodialitico in assenza
di cardiopatia severa può essere di 11.0-11.5
g/dl in virtù della mancata evidenza di un
beneficio in termini di sopravvivenza con il
ricorso ad un target superiore (Hb = 14.0 g/dl)
(livello 2)
Linee guida SIN (2)
Il target di Hb preferibile nei pazienti in
trattamento sostitutivo emodialitico con
cardiopatia severa (cardiopatia ischemica: angina
pectoris in trattamento, rivascolarizzazione,
infarto; scompenso cardiaco con necessità di
ospedalizzazione o ultrafiltrazione) deve essere
di 10.0-10.5 g/dl (livello 1)
Target di Hb progressivamente maggiori si
associano ad un incremento della qualità di vita,
benchè questo parametro sia stato
principalmente valutato in studi osservazionali o
con il ricorso a scale di valutazione non validate.
LINEE GUIDA SIN
L’efficienza si raggiunge ottimizzando i
parametri delle somministrazioni
individuali piuttosto che applicando
uno schema medio a tutti i pazienti.
RICETTA PER TRATTARE L’ANEMIA NELLA IRC
ESA un cucchiaio
Ferro un cucchiaino
Mescolare lentamente fino a cottura
Relationship between Hb level and mortality:
observational studies: reference 11 to 12 g/dL
Volkova and Arab. Am J Kidney Dis 2006; 4: 24-36
TREAT: randomised, double-blind,
multicentre trial
N Engl J Med 2009; 361:2019-32
TREAT study: mean hemoglobin levels
throught 48 months
Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2009; 361:2019-32
Cambiamenti percentuali ed assoluti nel dosaggio medio di ESA
nei diversi stati partecipanti al DOPPS I, II e III
Andamento dei valori medi di ferro somministrato per via e.v
nei diversi stati partecipanti al DOPPS I, II e III
Associazione tra valori di emoglobina e andamento del
rischio relativo di morte in pazienti emodializzati.
Dose media di ESA (unità di eritropoietina per via
endovenosa alla settimana) e livelli di emoglobina nei diversi
Paesi partecipanti a DOPPS I, II e III.
STUDIO DOPPS
(Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study)
Il DOPPS rappresenta l’esempio classico
di come studi osservazionali ben
disegnati, in accordo a criteri
metodologici chiari e specifici, possano
permettere di ottenere delle informazioni
di buona qualità nell’ambito della pratica
clinica quotidiana
DOPPS 1 (1996-2001)
DOPPS 2 (2002-2004)
DOPPS 3 (2005-2008)
EBPG vs. KDOQI guidelines in HD
Parameter
EBPG
KDOQI (and ERBP)
Definition of anaemia
f: Hb < 11.5 g/dl
m: Hb < 13.5 g/dl1
f: Hb < 12.0 g/dl
m: Hb < 13.5 g/dl
Hb treatment target
lower limit: 11 g/dl
lower limit: 11 g/dl
upper limit: 12 – 14 g/dl2
upper limit: 13 g/dl
• Ferritin
> 100 µg/l (200 – 500 µg/l)
> 200 µg/l (– 500 µg/l)
• Iron utilisation
HRC < 10% or
TSAT > 20% or
CHr > 29 pg
TSAT > 20% or
CHr > 29 pg
Route of iron
administration
i.v.
i.v.
Iron treatment targets
1
2
<70 years
depending on co-morbidities
89
IL-6 mediates hypoferremia of inflammation
by inducing hepcidin
Plasma hepcidin levels in healthy controls,
patients with chronic kidney disease (CKD), and
hemodialysis patients (HD)
Damien R Ashby,
KIR2009
Damien
Ashby, KI 2009
DEFINIZIONE DI ANEMIA NELLA IRC
Linee guida europee (2004)
ANEMIA se:
Hb < 11.5 g/dl nelle donne
Hb < 13.5 g/dl nei maschi
(anziani >70 aa <12 g/dl )
(per i pazienti che vivono fino a 1500 m di altitudine)
Quando la Hb scende sotto questi limiti è
raccomandato l’inizio della diagnostica dell’anemia.
Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) NDT
2009;24:348–354