Transcript JKTP_kap-11.-Voda-a-média-ve

JKTP 2014
11. Voda a média ve farmacii
JIŠTĚNÍ KVALITY TECHNOLOGICKÝCH
PROCESŮ
JKTP 2014
OSNOVA
Zdroje vody
 Druhy farmaceuticky čistých vod
 Výroba , skladování a distribuce
 Validace a monitorování
 Čistá pára
 Vzduch tlakový

JKTP 2014
ZDROJE VODY
JKTP 2014
ZDROJE VODY

Kerala Indie
JKTP 2014
ZDROJE VODY

Želivka + úpravna vody pro Prahu
JKTP 2014
ZDROJE VODY

Kontaminanty vody:
Anorganické složky
 Organické složky
 Pevné nečistoty
 Plyny
 Mikroorganismy


Obsah problémových minerálních látek:

Vápník; Hořčík; Měď; Hliník; Těžké kovy ( Fe, Mn );
Arzén; Olovo; Kadmium; dusičnany; křemičitany ;
fosforečnany….
JKTP 2014
ZDROJE VODY

Mikroorganismy

Protozoa ( jednobuněční živočichové, prvoci ) nebezpeční



Bacterie např.
Pseudomonas (Pseudomonas aeruginosa)- Pseudomonas aeruginosa
(syn. Bacterium pyocyaneum) je gramnegativní bakterie patřící do skupiny
fluorescenčních pseudomonád. Jako potenciální patogen vyvolává řadu
onemocnění, jako je zánět močových cest, středního ucha či hnisání
popálenin.

Escherichia coli -Escherichia coli (původním názvem Bacterium coli) je
gramnegativní fakultativně anaerobní spory netvořící tyčinkovitá bakterie
pohybující se pomocí bičíků. Spadá pod čeleď Enterobacteriaceae, jež
také zahrnuje mnoho patogenních rodů mikroorganismů. E. coli patří ke
střevní mikrofloře teplokrevných živočichů, včetně člověka. Z tohoto
důvodu je její přítomnost v pitné vodě indikátorem fekálního znečištění.
Tvorba biofilmů


Cryptosporidium(Cryptosporidium parvum je patogenní prvok)
Giardia(Giardia intestinalis, G. lamblia nebo G. duodenalis) je parazitický
prvok
JKTP 2014
ZDROJE VODY
(PŘEVZATO Z WHO WHO TECHNICAL REPORT SERIES NO 929, 2005. ANNEX 3)
JKTP 2014
ZDROJE VODY
JKTP 2014
VODY PRO FARMACEUTICKÉ ÚČELY


Voda představuje nejrozšířenější komoditu ve farmaceutické
produkci. Může být použita jako součást základu produktu, pro
přepracování produktu, během produkce finálního výrobku,
během chemické syntézy, jako čistící prostředek, pro
oplachování nádob a zařízení.
Voda může být jediným mediem ve farmaceutické výrobě, které
je v lékové formě podáváno pacientovi. I když je během výroby
odstraněna z produktu je stále považována za surovinu a může
potenciálně přispívat k obsahu nečistot v produktu.
JKTP 2014
DRUHY A KVALITY VOD

Požadavky na kvalitu vod pro farmaceutické účely
podle ČL 2009 (Ph.Eur.)
Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water
 Aqua pro iniectione / Voda na injekci / Water for
Injections
 Aqua valde purificata / Voda vysoce čištěná / Highly
purified Water


Požadavek na kvalitu podle Vyhl.č. 252/2004


Pitná voda / Potable (Drinking) Water
Další možné druhy vod – podle interních norem

Např. demineralizovaná voda, čištěná voda sterilní..
JKTP 2014
PITNÁ VODA / DRINKING (POTABLE) WATER DW




Pitná voda musí odpovídat normě MZ ČR č.252/2004
Sb. – za kvalitu ručí dodavatel
Přesto je vhodné pitnou vodu před vstupem do výroby
periodicky ověřovat (může být nečistota v potrubí apod..)
Může být použita téměř ve všech stupních chemické
syntézy a v prvních stupních čištění farmaceutických
zařízení
Může být použita jako zdroj pro
výrobu lékopisných
farmaceutických vod
JKTP 2014
AQUA PURIFICATA / VODA ČIŠTĚNÁ / PURIFIED
WATER - PW




Čištěná voda je určená pro výrobu farmaceutických
přípravků, u nichž není požadováno, aby byly sterilní a
prosté pyrogenních látek
Voda je připravována vhodnou metodou z vody, která
splňuje požadavky na vodu určenou pro humánní účely
stanovené kompetentní autoritou (ČR – pitná voda)
Požadavky na čištěnou vodu určuje Český lékopis, který
vychází z požadavků Ph.Eur.
Pro přípravky na americký trh se doporučuje řídit se USP
JKTP 2014
AQUA PURIFICATA / VODA ČIŠTĚNÁ / PURIFIED
WATER - PW




Čištěná voda je určená pro výrobu farmaceutických
přípravků, u nichž není požadováno, aby byly sterilní a
prosté pyrogenních látek
Voda je připravována vhodnou metodou z vody, která
splňuje požadavky na vodu určenou pro humánní účely
stanovené kompetentní autoritou (ČR – pitná voda)
Požadavky na čištěnou vodu určuje Český lékopis, který
vychází z požadavků Ph.Eur.
Pro přípravky na americký trh se doporučuje řídit se USP
JKTP 2014
AQUA PURIFICATA– POŽADAVKY NA KVALITU

Během výroby a při následném použití se
sledují tyto parametry:
(podle Ph.Eur.)
Mikrobiologická čistota
Vzhled
Celkový organický uhlík
nebo alternativní zkouška:
Oxidovatelné látky
Dusičnany
Těžké kovy
Měrná vodivost (při 20°C )
(při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.)
100 CFU/1 ml
čirá bezbarvá kapalina
max. 0,5 mg/l
vyhovuje zkoušce
max. 0,2 µg/g
max. 0,1 µg/g
max. 4,3 µS/cm
JKTP 2014
AQUA PRO INIECTIONE / VODA NA INJEKCI /
WATER FOR INJECTIONS -WFI
Je voda pro přípravu léků pro parenterální
podávání.
 Získává se destilací vody splňující požadavky
na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou

 Ph.Eur.
připouští destilaci jako JEDINOU přípustnou
metodu výroby WFI
 USP povoluje jakoukoliv jinou metodu výroby, pokud
vyrobená WFI splňuje požadavky na kvalitu
JKTP 2014
AQUA PRO INIECTIONE /VODA NA INJEKCI /
WATER FOR INJECTIONS -WFI

Získává se destilací vody splňující požadavky na
pitnou vodu nebo na vodu čištěnou

Destilační zařízení musí být vybaveno zařízením pro
chytání unášených kapiček

Části zařízení dostávající se do styku s vodou musí být
z neutrálního skla, křemene nebo vhodného kovu
JKTP 2014
AQUA PRO INIECTIONE – POŽADAVKY NA
KVALITU

Během výroby a skladování se monitorují tyto
parametry:
(podle Ph.Eur.)
Mikrobiologická čistota
Vzhled
10 CFU/100 ml
čirá, bezbarvá kapalina
Celkový organický uhlík
max. 0,5 mg/l
Dusičnany
max. 0,2 µg/g
Těžké kovy
max. 0,1 µg/g
Bakteriální endotoxiny
Měrná vodivost při 20°C
(při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.)
méně než 0,25 IU/ ml
max. 1,1 µS/cm
JKTP 2014
AQUA VALDE PURIFICATA / VODA VYSOCE
ČIŠTĚNÁ / HIGHLY PURIFIED WATER

Je určena pro přípravu farmaceutických přípravků, kde je
potřebná voda vysoké biologické kvality kromě případů, kde je
požadována WFI

HPW se připravuje z vody, která splňuje požadavky na pitnou
vodu nebo na vodu čištěnou
Současné metody přípravy jsou např. dvoustupňová RO
spojená s dalšími vhodnými postupy např. ultrafiltrací nebo
deionisací

JKTP 2014
AQUA VALDE PURIFICATA / VODA VYSOCE
ČIŠTĚNÁ / HIGHLY PURIFIED WATER





HPW kategorií pouze v Ph.Eur. – přidána v roce 2002
USP tuto kategorii nemá
Je určena pro přípravu farmaceutických přípravků, kde
je potřebná voda vysoké biologické kvality kromě
případů, kde je požadována WFI
HPW se připravuje z vody, která splňuje požadavky na
pitnou vodu nebo na vodu čištěnou
Současné metody přípravy jsou např. dvoustupňová RO
spojená s dalšími vhodnými postupy např. ultrafiltrací
nebo deionizací
JKTP 2014
AQUA VALDE PURIFICATA – POŽADAVKY NA
KVALITU

Během výroby a skladování se monitorují stejné parametry jako
u WFI – má i stejné limity:
Mikrobiologická čistota
Vzhled
10 CFU/100 ml
čirá, bezbarvá kapalina
Celkový organický uhlík
max. 0,5 mg/l
Dusičnany
max. 0,2 µg/g
Těžké kovy
max. 0,1 µg/g
Bakteriální endotoxiny
Měrná vodivost při 20°C
(při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.)
méně než 0,25 IU/ ml
max. 1,1 µS/cm
JKTP 2014
POZNÁMKA - ENDOTOXIN

Endotoxin je toxin spjatý s určitou bakterií. Je to
toxin, který - na rozdíl od exotoxinu - není
vylučován v rozpustné formě živou bakterií,
nýbrž je strukturální součástí bakterie a
uvolňuje se především v situaci, kdy se bakterie
rozpadá.( citace z Wikipedie )
JKTP 2014
POZNÁMKA - ENDOTOXIN


Při farmaceutické výrobě je nezbytné odstranit
všechny stopy endotoxinů z léčivého přípravku, protože
i velmi malá množství mohou u člověka způsobit
onemocnění.
Velmi citlivým testem pro detekci přítomnosti
endotoxinů je test LAL (Limulus Amebocyte Lysate,
amébocytový lyzát z ostrorepa), při kterém se využívá
krev z ostrorepa amerického. ( citace z Wikipedie )
JKTP 2014
POUŽITÍ VODY PRO RŮZNÉ ÚČELY I.




Voda je obecně nejvíce používaný excipient ve výrobě
léků
Minimální kvalita vody závisí na zamýšleném užití
produktu
Sterilní produkty (Tabulka č.1) - WFI je požadována pro
produkty určené pro parenterální podání a tato kategorie
rovněž zahrnuje roztoky pro hemofiltraci nebo
hemodiafiltraci a peritoneální dialýzy
Nesterilní formy - PW je akceptovatelným stupněm vody
pro všechny nesterilní produkty (Tabulka č.2)
JKTP 2014
TABULKA Č.1
STERILNÍ PRODUKTY
Sterilní léky
Přijatelná kvalita vody
Parenterální
WFI
Oftalmologika
PW
Roztoky pro hemofiltraci
Roztoky pro hemodiafiltraci
WFI
Roztoky pro peritoneální dialýzu
WFI
Vyplachovací-Irigační roztoky
WFI
Nosní a ušní přípravky
PW
Kožní přípravky
PW
JKTP 2014
TABULKA Č.2
NESTERILNÍ PRODUKTY
Nesterilní léky
Orální přípravky
Roztoky pro nebulizaci
(rozprašování)
Kožní přípravky
Přijatelná kvalita vody
PW
PW (někdy WFI nebo HPW dle
požadavků např. na nepyrogenitu)
PW (pro veterinární aplikace
postačuje DW )
Nosní a ušní přípravky
PW
Přípravky pro rektální a vaginální
aplikace
PW
JKTP 2014
POUŽITÍ VODY PRO RŮZNÉ ÚČELY II.

Přijatelný stupeň kvality vody při výrobě API (active
pharmaceutical ingredients) a u meziproduktů závisí
na stupni resp. fázi, ve které je voda používána během
zpracování (Tabulky č.3 a 4)
JKTP 2014
TABULKA Č.3
API
Fáze výroby
Přijatelná kvalita vody
Syntéza
DW nebo PW
Fermentace
DW nebo PW
Extrakce přírodních léčiv
Konečná isolace a čištění
(nesterilní, ale určeno pro
sterilní finál, neparenterální )
PW (nebo DW, pokud je
prokázáno, že ionty neovlivňují
složení extraktu)
PW
JKTP 2014
TABULKA Č.3
API POKRAČOVÁNÍ
Fáze sterilní výroby
Přijatelná kvalita vody
Konečná isolace a čištění (API
sterilní, ale není určena pro
parenterální finál)
PW
Konečná isolace a čištění (API
nesterilní, ale je určena pro
sterilní parenterální finál)
PW ( HPW) s kontrolou obsahu
endotoxinů a specifických
mikroorganismů
Konečná isolace a čištění (API
sterilní a apyrogenní)
WFI
JKTP 2014
TABULKA Č.4
MZP - MEZIPRODUKTY
Fáze výroby
Granulace
Přijatelná kvalita vody
PW( pro veterinární účely se
připouští DW)
Potahování tablet
PW
Nesterilní lyophilisace
PW
Sterilní lyophilisace
WFI
JKTP 2014
POUŽITÍ VODY PRO RŮZNÉ ÚČELY III.

Vody používané pro mytí a oplachování zařízení, nádob
a uzávěrů (Tabulka č.5)

Všeobecně platí, že konečné oplachy by měly být
provedeny vodou, která je používána do produktu
JKTP 2014
TABULKA Č.5 A
MYTÍ, ČIŠTĚNÍ, OPLACHOVÁNÍ
Čištění a oplachování
zařízení, nádob, uzávěrů
Doporučená kvalita vody
Počáteční oplachy API
DW
Konečné oplachy API
Kvalita odpovídající vodě použité
při výrobě
Počáteční oplachy vč. CIP pro
nesterilní produkci finálu
DW
Konečné oplachy vč. CIP pro
nesterilní produkci finálu
PW
JKTP 2014
TABULKA Č.5 B
MYTÍ, ČIŠTĚNÍ, OPLACHOVÁNÍ
Čištění a oplachování
zařízení, nádob, uzávěrů
Počáteční oplachy vč. CIP pro
sterilní produkty
Konečné oplachy vč. CIP pro
sterilní neparenterální produkty
Konečné oplachy vč. CIP pro
sterilní parenterální produkty
Doporučená kvalita vody
PW
Kvalita odpovídající vodě použité
při výrobě pokud je vyšší než PW
WFI
JKTP 2014
PŘEDÚPRAVA VODY, PŘEDČIŠTĚNÍ A ČIŠTĚNÍ

Předúprava vody


•
Odstranění částic např. pískový filtr
Barviv, chloru apod. např. C filtr
I. stupeň
 Změkčení
 Odstranění iontů
 Mikrobiologické ošetření
 Reverzní osmóza
II. stupeň
 Druhý stupeň membránová filtrace RO
 Ionexová deionizace na katex_ anexu
 Mixbedová technologie - ionexová deionizace
 Elektrodialýza s ionexovými membránami CDI- Continuous Deionization Systems
 Destilace
JKTP 2014
PŘEDČIŠTĚNÍ

Pískový filtr – odstranění mechanických nečistot




Obsahuje filtrační patronu naplněnou pískem – obvykle 2 vrstvy o
různé velikosti částic
Regenerace filtru: protiproudé promývání vodou, tlakovým
vzduchem, konečné promývání vodou
Frekvence a délka proplachů – doporučena dodavatelem, řízena
obvykle časově (např. 1x denně..)
Uhlíkový filtr – dechlorace, odbarvení






Obsahuje filtrační patronu naplněnou aktivním uhlím nebo uhlíkový
filtr – použití závisí na množství upravované vody
Možnost chemické dechlorace – u zdrojové vody s nízkým obsahem
chloru, nevýhoda: použitá látka musí být následně odstraněna
Regenerace: proplach aktivního uhlí
Frekvence a délka: doporučena dodavatelem, řízena časově
U uhlíkových filtrů – úplná výměna filtru
Chemická dechlorace – pravidelné čištění dávkovací aparatury,
výměna činidla
JKTP 2014
PRINCIPY ČIŠTĚNÍ VODY
JKTP 2014
PŘEDČIŠTĚNÍ

Schéma předčištění vody
Uhlíkový filtr
Pískový filtr
Ke
změkčovači
rozprašovačll
Zdrojová voda
zásobník
Filtr
5 micrometers
odpad
JKTP 2014
ČIŠTĚNÁ VODA - VÝROBA

Změkčovací zařízení – odstranění iontů Ca2+, Mg2+





Náhrada dvojmocných iontů za jednomocné ionty Na+
Regenerace: pomocí tabletované NaCl
Frekvence proplachů: řídí se množstvím vody proteklé zařízením
Doporučuje se používat alespoň 2 změkčovací filtry za sebou
Reverzní osmóza – zachycení rozpuštěných solí a dalších látek
(koloidní částice, mikroorganismy, částečně pyrogeny)





Prostup vody přes polopropustnou membránu – póry 0,05-0,1 µm
Tlak vody až několik desítek bar
Může být jednostupňová nebo dvoustupňová podle požadavku na
výstupní kvalitu
Regenerace: proplach membrán vodou
Frekvence proplachů: řízeno časově – důležité zvláště o víkendech a
delších odstávkách
JKTP 2014
ZMĚKČOVAČ

Změkčování
ZMĚKČENÁ
VODA
IONTOMĚNIČ
SŮL
VSTUP PŘEDČIŠTĚNÉ
VODY
ODPAD
JKTP 2014
ZMĚKČOVÁNÍ VODY

Odstranění iontů „katex „
Na+
Ca 2+
Na+
KATEX
Na+
Na+
Mg 2+
JKTP 2014
OSMOTICKÝ TLAK
ramena U-trubice jsou
oddělena
polopropustnou
membránou
p
v levém
rameni
je voda
voda difunduje
ve směru šipek
.
v pravém
je roztok
hladina
v pravém rameni
stoupá až k určité
mezní hodnotě
přetlak odpovídající
tomuto rozdílu hladin
je osmotický tlak p
JKTP 2014
P1
OSMÓZA
OSMÓZA
REVERZNÍ OSMÓZA
P2
voda je vytlačována
z roztoku
tlakem p2
REVERZNÍ OSMÓZA
.
JKTP 2014
ČIŠTĚNÁ VODA - VÝROBA

EDI – odstranění vodivých iontů



Elektrodeionizační jednotka – polopropustné katodické a anodické
membrány, které při průchodu elektrického proudu zachytávají ionty
Před jednotku je zařazován odplyňovač – odstranění plynů rozpuštěných
ve vodě, především CO2
MIXBED – odstranění vodivých iontů (předchůdce EDI)



Směsný iontoměnič na bázi H+ a OHRegenerace: výměna náplně (provádí specializované firmy)
Frekvence výměny: je řízena podle výstupní vodivosti ze zařízení

Mikrofiltry (5µm, 1µm), UV lampy..

Celá úpravna čištěné vody by měla mít společný řídící systém – s
výhodou naprogramování proplachů, zobrazení chodu zařízení a
sledovaných parametrů
JKTP 2014
ČIŠTĚNÁ VODA - VÝROBA
JKTP 2014
VODA NA INJEKCI - VÝROBA

Jediná povolená metoda výroby VNI podle Ph.Eur. a tedy pro
všechny výroby pro evropské trhy – DESTILACE –
jednostupňová, vícestupňová, termokompresní

JEDNOSTUPŇOVÁ destilace:



Výměník tepla pro odpařování, separační kolona, kondenzátor
Energeticky málo výhodné pro průmyslové využití
TERMOKOMPRESNÍ destilace:

založená na mírném snížení tlaku v prostoru výparníku a využití
odcházejícího tepla při kondenzaci odčerpávané páry po
vyrovnání tlaku
JKTP 2014
VODA NA INJEKCI - VÝROBA

VÍCESTUPŇOVÁ destilace:




Několik kolon pro odpařování (obvykle 3-8), separační
kolona, kondenzátor
Pára vznikající v první koloně topené průmyslovou parou
nebo horkou vodou pak postupně vstupuje do druhého a
dalšího stupně a předává teplo za nižšího tlaku.
V posledním stupni kondenzuje odváděná pára jako destilát
( po odstranění kapének ) spolu s ostatními kondenzáty
odevzdává teplo předehřívané napájecí vodě
Nejpoužívanější typ destilačního přístroje – provozní náklady
bývají nejnižší, kolony jsou zahřívány postupně
JKTP 2014
VODA NA INJEKCI - VÝROBA
JKTP 2014
OBRÁZKY K VODNÍM SYSTÉMŮM
..\Literatura a přílohy k přednáškám\Obrázky a
schémata\Kemiterm_předn. 8..doc
 ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Obrázky a
schémata\WFI rozvod_předn.10. .doc
 ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Obrázky a
schémata\Okruh voda HPD_předn. 10.doc

JKTP 2014
PROVOZ SYSTÉMŮ
Dohled nad výrobou a používáním vody je kritický
při výrobě produktu, který má dosahovat předem
stanovené specifikace
 Provoz
systémů vyžaduje úplnou a přesnou
dokumentaci
včetně
kvalifikace,
údržby,
změnového řízení, zkoušek a analytického a
mikrobiologického testování formou monitoringu
 Zpravidla je péče o systém svěřována kolektivu
specialistů technologů a inženýrů

JKTP 2014
SKLADOVÁNÍ A DISTRIBUCE

Při výběru materiálu platí pravidla:







Kompatibilita s teplotou a chemikáliemi
Odolnost proti korozi (plast, pasivovaná nerez ocel AISI 316L)
Nízká drsnost vnitřních stěn (Ra ≤ 0,8 µm)
Příruby, spojovací prvky, ventily apod. v sanitárním provedení
Spojování svařováním při dodržení hladkého vnitřního povrchu
Materiálové certifikáty, dokumentace
Zásobní nádrže:




Optimalizace velikosti podle spotřeby (prevence před tvorbou biofilmu x
dostatečná kapacita)
Tlaková nádoba – přetlakový systém
Dýchací filtry pro zamezení kontaminace ( u horkých systémů vyhřívané)
Sprejovací hlavice na přívodu
JKTP 2014
SKLADOVÁNÍ A DISTRIBUCE

Distribuční systém:









Cirkulační smyčky
Čerpadla zajišťující turbulentní proudění (rychlost proudění
doporučována min. 1,5 m/s)
Zamezení mrtvých ramen („dead-legs“) v systému – pravidlo 6d
Zamezení růstu mikroorganismů – tzv. chladná smyčka – udržování
teploty
< 18°C pomocí chladiče umístěného v okruhu (u PW)
- nebo tzv. horká smyčka – udržování teploty > 72°C (u WFI)
Vyspádování okruhů – možnost úplného odvodnění smyčky
Sanitovatelnost okruhu
Dostatečné (ale nikoliv přehnané) množství vzorkovacích ventilů
Zajištění pravidelné kontroly a údržby
Průběžné monitorování systému
JKTP 2014
ODPOVĚDNOSTI

Výhodné je stanovit:
 Odpovědného
správce systému
 Laboratoř provádějící mikrobiologické a chemické
testy, případně odběry vzorků podle monitorovacího
schématu
 Technickou (servisní) službu provádějící pravidelnou
údržbu a neplánované opravy
 pracovní
tým, který se schází v případě
nestandardní situace s cílem stanovit nápravná
opatření a kontrolovat jejich provedení
JKTP 2014
MONITOROVÁNÍ

Obecně:



Měření hodnot vybraných parametrů v pravidelné frekvenci a
jejich záznamy a vyhodnocování
Sledování především lékopisem požadovaných hodnot
Mikrobiologický monitoring






Pravidelné odběry vzorků z různých míst systému
Vhodné vzorkovat před vstupem do nádrže, okruhu a na zpátečce
okruhu
Další odběrová místa ve smyčce – podle kritičnosti
Frekvence není přímo nařízená
Vyhodnocování trendů – slouží k ověření, že systém je
dlouhodobě stabilní
Vhodné zvolení limitů – podle konkrétních výsledků za předchozí
období
JKTP 2014
MONITOROVÁNÍ

Chemické analýzy
 Počet
odběrových míst nižší než u mikrobiologie
 Důležité především sledování TOC
 Kontinuální měření TOC – vhodné zvláště u
systémů WFI, doporučuje se však souběžné
laboratorní ověřování

Endotoxiny
 Pouze
u WFI a čisté páry
 LAL testy
JKTP 2014
MONITOROVÁNÍ
JKTP 2014
MĚŘENÍ PROVOZNÍCH PARAMETRŮ

Měrná vodivost (konduktivita)





Teplota




Měřena kontinuálně v systémech
Kontrola předepsané teploty systému
Řízení teplotní sanitace – měření teploty na nejchladnějších místech systému
Hladina v nádrž


Měřena kontinuálně v systémech
Vodivostní sondy zabudované přímo v systému – pravidelné kalibrace
Hodnoty měrné vodivosti možné zapisovat buď ručně nebo sbírat data a
generovat reporty počítačovým systémem
Vodivost by měla být vztažena k teplotě – podle tabulky dané lékopisem
Řízení výroby vody
Všechny měřící přístroje musí být pravidelně kalibrovány!
JKTP 2014
KONTROLA, ÚDRŽBA, OPRAVY







Kontrola, údržba - pravidelná kontrola a údržba v určených
intervalech, které zabezpečí provozní spolehlivost systému
Vyjmenovaná kontrolní a seřizovací místa
Důležitá denní vizuální kontrola – těsnost, funkčnost měřících
přístrojů apod.
Mimořádné opravy a kritické opravy – jsou-li zajišťovány externí
servisní firmou, musí být sepsána Servisní smlouva
Servisní smlouva určuje paušální sazbu a položkové sazby při
neplánovaných opravách
V servisní smlouvě určena reakční doba
Všechny údržbové kontroly i opravy musí být písemně evidovány v
záznamových listech
JKTP 2014
KONTROLA, ÚDRŽBA, OPRAVY
Provádí pověřený
pracovník servisní firmy
Předmět kontroly
Kontrola RO stanice,
chod, těsnost
Kontrola chodu a těsnosti
čerpadel
Kontrola resp.doplnění solné
náplně v nádržích změkčovačů
A,B
Kontrola chodu
UV sterilizátorů
Kontrola funkčnosti manometrů
Kontrola funkčnosti,
vodivostiměrů, zapisovačů,
eventuální výměna reg.papíru
Pondělí
Úterý
Datum:
Stanice / okruh
Požadavek
bez zjevných závad
bez zjevných závad
min. 1/3 objemu
vyhovuje/doplněno
aktivována indikace
chodu
bez zjevných závad
bez zjevných závad
skutečné hodnoty
Kontrola vodivosti
v uS/cm a °C, při
a teploty mixbedového okruhu na vodivosti 2,5 - 3,0
převodníku LIQUISYS
uS/cm výměna
(QIRSA 011)
mixbedu
A/mixbed,C,F
Výsledek
B / D1,D2
Výsledek
A/mixbed,C,F
Výsledek
B / D1,D2
Výsledek
JKTP 2014
KVALIFIKACE A VALIDACE


Validace a kvalifikace postupů čištění vody,
skladování a distribuce jsou základní součástí SVP
a tvoří nedílnou část inspekcí
Nové systémy musí být podrobeny úplným
jednotlivým stupňům kvalifikací






URS – specifikace požadavků
DQ - inženýrské a technologické posouzení návrhů
Commissioning – výběr řešení
Realizace – důležitá průběžná kontrola
IQ, OQ – provádí dodavatel ve spolupráci s
odpovědným pracovníkem
PQ – validace systému, provádí odpovědný pracovník
JKTP 2014
KVALILIFIKACE A VALIDACE






Validace vodních systémů = dokumentované prokázání, že
vodní systém je funkční, kontrolovatelný a dlouhodobě
produkuje vodu požadované kvality
Obsahem validace mikrobiologická kontrola, chemické
analýzy, měření vodivosti (teploty systému)
Validační limity se mohou lišit od limitů daných Ph.Eur. (USP),
MUSÍ však být nižší nebo stejné jako tyto limity
Validace nových systémů – doporučeny 3 fáze
Validace stávajících systémů při změně v systému –
zkrácená validace
Retrospektivní validace – obvykle roční (PQR, APR)
JKTP 2014
KVALILIFIKACE A VALIDACE


Validace nových systémů – doporučeny 3 fáze
I. fáze:








PQ systému – bezprostředně po realizaci, může být současně s IQ a OQ
Provádí se před uvedením systému do provozu
Denně kontrola systému po dobu 2-4 týdnů
Mikrobiologické zkoušky – ze všech dostupných odběrových míst
Chemické analýzy – z klíčových míst (nemusí být denní)
Měrná vodivost – kontinuální monitoring
Slouží k ověření, že systém produkuje vodu požadované kvality a je funkční
II.fáze:





Po uvedení systému do provozu – zkušební provoz
Denně kontrola systému po dobu 2-4 týdnů
Zkoušky viz I.fáze
Slouží k doladění nastavení provozních parametrů, údržby, monitoringu
Po ukončení vydána validační zpráva
JKTP 2014
KVALILIFIKACE A VALIDACE

III.fáze:





Validace stávajícího systému



Standardní monitoring dle SOP
Obvykle po dobu 1 roku
Slouží k ověření, že systém je dlouhodobě spolehlivý, odhalí
případné sezónní výkyvy
Pomáhá k nastavení varovných limitů
Provádí se při změně v systému (zrušení odběrového místa,
přidání odběrového místa, kritická oprava systému..)
Rozsah zkoušek určuje tým pracovníků
Retrospektivní validace


Zhodnocení dlouhodobého chování systému
Slouží jako PQR (APR) pro vodu
JKTP 2014
DOKUMENTOVÁNÍ

Soubor dokumentace k systémům farmaceutických vod
zpravidla obsahuje :






Technickou dokumentaci od výrobců
SOP popisující systém, obsluhu systému, sanitaci systému,
údržbu a monitorování
Záznamovou dokumentaci definovanou v uvedených SOP a
dobře zavedenou v denní praxi
Doklady o veškerých technických zásazích do systému
Dokumenty o nápravných opatřeních
Soubor platných kvalifikačních a validačních zpráv
Součástí i validační protokol – vydaný před zahájením validace
 Popisuje rozsah změn
 Určuje rozsah prováděných zkoušek včetně termínů
 Určuje zodpovědnosti (odběry vzorků atd.)

JKTP 2014
MÍT SYSTÉM POD KONTROLOU

Zdroj vody


Systém farmaceutické vody




Pravidelně testovat
Průběžně monitorovat a sledovat trendy
Znát varovné a akční limity
Vést záznamy teploty, měrné vodivosti a dalších veličin
Důležitá technická data


Znát rychlost proudění v cirkulační smyčce min. 1,5
m/s opt. 1,8 m/s
Znát teplotu cirkulující vody a vody v nádrži (WFI se
zpravidla udržuje 80 °C, teoreticky postačuje vyšší než
72 °C)
JKTP 2014
MÍT SYSTÉM POD KONTROLOU
Mít hydrofobní dýchací filtr s porozitou 0,2 µm
 Nepoužívat kulové ventily a jiné uzavírací prvky a
spoje, které mohou uzavřít kapalinu
 Mít doklady o svařování, doporučeno použít
materiál AISI 316L
 Mít dokonalou dokumentaci o čištění, pasivaci,
údržbě a change control
 Kontrolovat
pravidelně systém a jakoukoliv
odchylku řešit okamžitě
 Mít nastavený dostatečný monitoring

JKTP 2014
ČISTÁ PÁRA

Použití čisté páry :




Sterilizace
Sanitace
Zvlhčování čistých prostor
Požadavky na kvalitu:



Kvalita se řídí podle norem na vodu používanou v procesu
výroby produktu. Podmínkou je zamezit případné
kontaminaci produktu.
Testuje se kondenzát – požadovány obvykle stejné
parametry jako u WFI
Při výrobě neparenterálních produktů, kdy pára nepřijde do
přímého kontaktu s produktem, je možné použít i nižší
kvalitu páry – nejméně však kvalitu PW
JKTP 2014
VZDUCH




Dusík 78,084 %
Kyslík 20,947 %
Argon 0,934 %
celkem 99,965 %
JKTP 2014
VZDUCH

Vzduch je další důležitou komoditou
používanou ve farmaceutické praxi
 Vzduch
jako prostředí pro člověka
 Vzduch jako součást produktu
 Vzduch pro řízení procesů
 Vzduch pro ovládání zařízení
 Vzduch pro analytické účely
JKTP 2014
VZDUCH A DUSÍK

Definovaný vzduch pro farmaceutické použití Aer Medicinalis (Kvalita podle Ph.Eur.):
 20,4

– 21,4 % kyslíku O2
Definovaný dusík pro farmaceutické použití –
Nitrogenum (Kvalita podle Ph.Eur.):
 Nejméně
99,5 % sloučeniny N2
JKTP 2014
TLAKOVÝ VZDUCH
Kategorizace tlakového vzduchu podle ISO 85731
 Dělí se do tříd kvality podle obsahu mechanických
nečistot, obsahu vody zkoušenému na rosný bod
při definované teplotě a tlaku a obsahu oleje.
 Kontroluje se podle specifických potřeb obsah
mikrobiologických kontaminantů


Pro farmaceutické použití se obvykle požadují
parametry třídy 2
JKTP 2014
KLASIFIKACE KVALITY VZDUCHU PODLE ISO 8573-1
Třída kvality
Nečistoty
Voda
Olej vč.par
Velikost částic v
μm
Rosný bod °C/7
bar
mg/m 3
1
0,1
- 70
0,01
2
1
- 40
0,1
3
5
- 20
1
4
40
+3
5
5
---
+7
25
6
---
+ 10
---
JKTP 2014
TLAKOVÝ VZDUCH A DUSÍK

Tlakový vzduch pro použití ve farmacii - výroba:





Systémy kompresorů – bez oleje (<0.1mg/m3)
Rosný bod optimálně - 50°C až - 40 °C
Obsah vodní páry (<67 ml/ m3)
Stejnoměrný tlak (ne výkyvy)
Dusík pro použití ve farmacii:




Použití většinou z tlakových lahví – požadován certifikát výrobce
Nebo zásobní kapalný dusík s odpařovací stanicí
Je-li dusík produkován z tlakového vzduchu, musí tento vzduch
splňovat požadavky viz výše
Stanovuje se maximální obsah kyslíku a vlhkost
JKTP 2014
TLAKOVÝ VZDUCH A DUSÍK

Tlakový vzduch a dusík pro použití při kontaktu s produktem –
kritické parametry:




Mikrobiální čistota
Počet částic
Kritéria nastavená podle parametrů prostředí, v němž je produkt při
výrobě v kontaktu
Použití filtrů:




Nesterilní prostředí: max 0,45 µm
Sterilní prostředí: max 0,22 µm
Každé místo použití musí být opatřeno koncovým filtrem – odběr
prováděn za tímto filtrem
Je-li u každé sterilní vyráběné šarže testována integrita filtru, není nutné
provádět odběry
JKTP 2014
TLAKOVÝ VZDUCH A DUSÍK

Tlakový vzduch a dusík pro použití s nepřímým
dopadem na produkt:
 Nemusí
se sledovat mikrobiální kontaminace ani
počet částic
 Potenciálně kritické parametry: tlak, teplota,
vlhkost
JKTP 2014
KVALIFIKACE SYSTÉMU TLAKOVÉHO VZDUCHU A
DUSÍKU





Typ kompresoru, kapacita, zásobník, vysoušeč, filtr, materiál,
rozvody
Kapacity distribučního systému
Částice, rosný bod, obsah oleje, MB testy
Filtrace před vstupem do zařízení – technologické užití
Důležitá průběžná kontrola:




Pravidelné čištění
Výměna filtrů
Sanitace nebo sterilizace potrubí mezi filtrem a bodem použití
U dusíku dodávaného komerčně ověření certifikátu dodavatele
JKTP 2014
POUŽITÁ LITERATURA








Český lékopis 2009
Graham Bunn, Journal of cGMP Compliance, 1999
EMA, Note for guidance on quality of water for
pharmaceutical use, London, May 2002
Pharmeuropa, Vol. 14 No.1, January 2002
ISPE, Pharmaceutical Engineering Guides for New and
Renovated Facilities, January 2001
SUKL Věstník, 2000, č.1 , VYR 12
Šolc J., Kalibrace vodivostních čidel v systémech WFI a
PW
A. Zima, SUKL, Utilities – EU legislative, GMP guides,
Guides of professional organisation
JKTP 2014
UVAŽUJ






Proč se pro výrobu PLF používá voda čištěná ?
Je chlazení vody na teploty min. cca 20°C nezbytné ?
Co je biofilm a proč je v praxi nebezpečný ?
Proč se některé druhy farmaceutických vod naopak
udržují při vyšších teplotách ?
Které ionty jsou ve vodě zdrojem její tvrdosti ?
Jednotka měrné vodivosti je např. 1 S.cm-1. Vyjádřete
měrnou vodivost pomocí jednotky ohm. Vysvětlete.