HLH

Hemofagocytisk lymfohistiocytose

Magnhild Eide Macpherson LIS, Rikshospitalet

1

Hva er HLH?

• Et syndrom med patologisk immun aktivering • Familiær eller sporadisk • Mange mulige triggere • Cytopenier • Ekstrem inflammasjon • Vanskelig å diagnostisere (tidlig nok) • Rask oppstart av immunkjemoterapi essensielt for overlevelse

2

3

Bakgrunn

• 1952: familiær hemofagocytisk reticulose • Familiær immundysregulatorisk sykdom hos barn • Senere: både familiær sykdom og sporadiske tilfeller • Assosiert med • infeksjoner • malignitet • • reumatologisk sykdom (MAS) Cytotoxiske mangler og immunsystemet øvrig affeksjon av • 1999: Perforin mutasjoner hos enkelte HLH pasienter

• Dyrestudier: cytotoxiske mangler fører til

unormal T-celle aktivering

og

inflammatorisk cytokin produksjon

: driver sykdoms progresjon

4

• Helgenom ekspresjon analyser: paradoksal nedregulering av immunresponsen inkl.

B-celle utvikling og funksjon TLR ekspresjon og signalering Apoptose induksjon

5

6

Diagnose

• • Gjenkjenne en unik sammensetning av kliniske funn Undersøke sykdoms assosierte genetiske defekter • • • Bekrefte klinisk diagnose Risiko for fremtidig tilbakefall av sykdommen Definerer HLH predisposisjon hos asymptomatiske familiemedlemmer • Diagnostiske kriterier basert på retrospektive analyser av pasienter kategorisert med og behandlet for HLH over flere tiår • HLH-94 kriteriene; som ledd i en klinisk studie formulerte The Histiocyte Society (USA) i 1994 en standard definisjon for HLH, revidert i 2004

7

Diagnosekriterier

• •

HLH-04 studien:

A: Molekylær diagnose forenlig med HLH • Patologisk mutasjon av PRF1, UNC13D, Munc18-2, Rab27a, STX11, SH2D1A eller BIRC4 B: Fem av • 1 Feber åtte kriterier som listet under: ≥38,5 C • • 2 Splenomegali 3 Cytopenier (affiserer minst 2 av 3 cellelinjer i perifert blod) • • • Hb < 9 g/dl Trbc < 100 x 10 3 /ml Nøytrofile < 1 x 10 3 /ml • 4 Hypertriglyseridemi og/eller lavt fibrinogen • • 5 Hemofagocytose i benmarg, milt, lymfeknuter eller lever 6 Lav eller manglende NK-celle aktivitet • • 7 Ferritin > 500 ng/ml 8 Forhøyet sCD25 (alpha-kjede av løselig IL-2 reseptor)

8

Diagnose

• Ved familiær HLH bør det i tillegg malignitet

ikke

foreligge tegn til • Selv om HLH-04 protokollen bruker ferritin > 500, anses ferritin > 3000 som bekymringsverdig mtp HLH og verdier >10 000 svært sensitivt og spesifikt for HLH • NB: ikke alle har hemofagocytose ved diagnosetidspunktet, derfor er diagnosen ikke avhengig av dette funnet alene • sCD25 ( løselig IL-2 reseptor) en viktig inflammasjons markør; korrelerer mer konsistent med sykdomsaktivitet enn ferritin

9

Diagnose

• Kriteriene reflekterer ikke alle typiske kliniske funn eller laboratoriefunn ved HLH • Mange har lever betennelse (mild grad til leversvikt) • • Uforklart leversvikt, cytopenier og bør trigge at man tenker på HLH høye inflammasjonsparametre HLH diagnose med normale leverprøver vil være uvanlig

10

Diagnose

• Nevrologiske symptom er relativt vanlige • Distinkt klinisk trekk hos mange med familiær HLH patogenese • En rekke HLH assosierte med i kriteriene, men kan molekylære markører er ikke nå analyseres • Proteiner (perforin, SLAM-associated protein, X-linked inhibitor of apoptosis protein) • Overflate CD107a (indikerer genetisk avvik som affiserer degranulering)

Patofysiologi I

• PREDISPONERENDE IMMUNSVIKT: • Lav eller manglende NK-celle funksjon • Genetisk defekt som affiserer cytotoxisitet • Familieanamnese på HLH • Tidligere episode(r) med HLH eller uforklart cytopeni • Markører på manglende cytotoxisitet • Redusert ekspresjon av perforin, SAP, XIAP • Mobilisering av CD107a

11

12

Patofysiologi II

• SIGNIFIKANT IMMUNAKTIVERING: • Feber • Splenomegali / hepatomegali • Forhøyet ferritin (> 3000 ng/ml) • Forhøyet sCD25 • Forhøyet sCD163 93 • • Ved behandling av HLH ser man at ferritin og sCD25 ofte stiger forverring av HLH før man ser klinisk sCD163 økt ved inflammasjon og makrofag aktivering

Patofysiologi III

• UNORMAL IMMUNPATOLOGI: • Cytopenier • Lav fibrinogen eller høye triglyserider • Hemofagocytose • Hepatitt • CNS involvering

13

14

Patofysiologi

• Eksperimentelle studier: normal cytotoxisk funksjon begrenser immunaktivering og reduserer slik utvikling av alvorlig immunpatologi • Underliggende immunaktivering ved HLH utvikling • Ses ofte før hemofagocytose evt utvikles • Kombinasjonen av akutt systemisk immunaktivering og unormal immunpatologi er det som skiller HLH fra andre inflammatoriske sykdommmer

15

• Organspesifikke infeksjoner eller autoimmune prosesser (f.eks hepatitt, meningitt, aplastisk anemi) gir som regel ikke samme systemiske inflammasjon / multiorgansvikt • Systemiske inflammatoriske prosesser (f.eks sepsis) gir som regel ikke den samme spesifikke konstellasjonen av immunpatologi og T-celle aktivering • Ved diagnose: bør finne kriterier både på immunaktivering og unormal immunpatologi

16

Primær vs sekundær HLH

• Primær • Familieanamnese, genetiske årsaker • Vanligvis spedbarn / barn • Defekt cytotoxisk funksjon (ikke alltid) • Risiko for tilbakefall, trenger som regel HCT • Immunologisk trigger ofte ikke opplagt • Sekundær • Trigger: infeksjon (EBV), malignitet, revmatol. sykdom • Mindre sjanse for tilbakefall, eldre barn og voksne • Begrenset verdi av å dele inn i primær / sekundær

17

MAS – Macrophage Activation Syndrome

• Den viktigste, potensielt dødelige komplikasjonen til systemisk juvenil idiopatisk artritt • Også assosiert med SLE • : HLH assosiert med revmatologisk sykdom • Feber, hepatosplenomegali, hepatitt, lymfadenopati, DIC • Cytopenier kommer sent i revma sykdom) forløpet (høye trbc og nøytr pga • Hemofagocytose (benmarg, annet vev) viktig funn

18

MAS

• Infeksjoner, oppbluss av systemisk juvenil idiopatisk artritt, endring av medisiner kan utløse MAS • Immunologisk og genetisk nær relasjon til HLH • De fleste har redusert NK-celle funksjon, redusert ekspresjon av perforin, forhøyet sCD25 og sCD163 • Behandling med økt immunsuppresjon og høydose IVIG er ofte effektivt • Hos noen effekt av Kineret og Roactemra (anti IL-6) • Ved forverring tross steroider, cyclosporin el. øvrig sykdoms-spesifikk behandling: aktuelt med etoposide, annen HLH salvage terapi, HCT

19

HLH trigger: malignitet

• Primært ved lymfom eller NK-/T-celle leukemi • Også ved andre leukemier og solide tumores • Mange har simultant en infeksjon (bakt./viral/sopp) • Ved diagnosetidspunkt: CT thorax / abdomen, benmargsaspirat og –biopsi mtp identifisere evt underliggende malignitet • Ved malignitet: anbefales primært å starte immunkjemoterapi for å kontrollere inflammasjon,

deretter

sykdoms-spesifikk behandling markørene har normalisert seg når inflammasjons

20

HLH trigger: EBV

• EBV er den hyppigste infeksjonen assosiert med HLH • EBV-HLH assosiert med akutte infeksjoner i B-celler, men også i T- og NK-celler • Bedre overlevelse hvis etoposide er del av behandlingen, og rask oppstart etter diagnose • Rituximab kan være nyttig fordi den kan eliminere EBV infiserte B-celler hos de med progressiv EBV-HLH • Noen pasienter som har tilsynelatende selvlimiterende HLH etter primær EBV infeksjon vil senere utvikle aggressiv residiverende HLH som de trenger immun kjemoterapi og HCT for

21

Genotype og fenotype

• Flere kjente genetiske syndrom assosiert med HLH • Alle fører til den samme fenotypen med svekket cytotoxisk funksjon hos T- og NK-celler og predisposisjon for å utvikle HLH • HLH assosierte genetiske variasjoner kan affisere granula-avhengig lymfocytt cytotoxisitet ved å svekke trafficking, docking, priming for exocytose eller membran fusjon av cytotoxiske granulae. Tap av funksjonelt perforin

22

23

Kliniske aspekt ved HLH

• Langvarig feber • Hos pasienter med FUO, cytopenier, ferritin > 3000 eller signifikant forhøyet sCD25: gjør HLH diagnostikk • Leversykdom og koagulopati • HLH bør være diff.diagnose ved akutt leversvikt, særlig ved lymfocytiske infiltrat på leverbiopsi • Nærmere 95% av pasientene har trekk av DIC og er høyrisiko for akutte blødninger • Noen har blodplate dysfunksjon

24

Kliniske aspekt ved HLH

• Benmargssvikt: • Anemi og trombocytopeni hos >80% ved presentasjon • Hemofagocytose hos 25-100% ved diagnose • NB: Hemofagocytose i benmarg kan ses uten at HLH foreligger • Blodtransfusjoner, infeksjoner, autoimmun sykdom, RBC destruksjon • Infiltrasjon i benmarg av aktiverte makrofager, sammen med klinisk vurdering, kan skille HLH fra andre årsaker til hemofagocytose

25

Kliniske aspekt ved HLH

• Hudmanifestasjoner: • • Hos 6-65%, svært varierende hudutslett Utslett kan korrelere med lymfocytt infiltrasjon hemofagocytose kan på biopsi, og også ses. Ta hudbiopsi ved utredning!

• Lungesykdom • Forverring respiratorisk er et svært dårlig tegn, indikerer dårlig HLH kontroll og/eller infeksjon • CNS, oftalmologisk og nevromuskulær affeksjon • • Over 1/3 av pasientene har nevrologiske symptom i starten CSF er unormal hos >50% av HLH pasienter (pleocytose, høyt protein, og/eller hemofagocytose)

26

Behandling av HLH

• Uten behandling: overlevelse ved aktiv F-HLH ca 2 mnd • HLH-94 protokollen: -8 uker induksjonsterapi med dexamethasone, etoposide og intrathekal MTX.

Behandlingsmål: slå ned inflammatorisk prosess.

-Etter 8 uker: gradvis seponering av behandling eller overgang til kontinuerings terapi (som bro til benmargstransplantasjon)

27

Behandling av HLH

• HLH-2004 studien inkluderer fortsatt pasienter: sammenlignet med tidligere behandling ble cyklosporin flyttet til begynnelsen av induksjonsbehandlingen, hydrokortison lagt til som intrathekal behandling • Single-centre publikasjon basert på erfaring over 14 år: som alternativ til etoposid-holdige regimer har de gitt kortikosteroider og ATG, raskt etterfulgt av HCT (trenger videre studier)

28

Induksjonsterapi

• Start raskt, tross evt infeksjoner som ikke er ferdigbehandlet, cytopenier eller organ dysfunksjon • HLA typing sendes ved start av induksjonsterapi • Kan være uforutsigbart forløp; må ofte individuelt tilpasse behandlingen • Dexametason dose og etoposide hyppighet av dosering må iblant økes ved reaktivering av sykdom

29

Induksjonsterapi

• Dersom pasienten ikke viser i noe respons på behandlingen ila 2-3 uker, bør man vurdere salvage terapi • Økende feber og inflammasjonsmarkører etter behandlingsrespons: tenk på opportunistiske infeksjoner

30

Initiale vurderinger

• Sett diagnosen tidlig nok!

• Søk etter triggere; start evt spesifikk antimikrobiell terapi • Stabil pasient, ikke veldig syk: kan vurdere underliggende tilstand å behandle primært, evt samtidig med kortikosteroider, tett oppfølging • Rituximab kan være nyttig ved EBV-drevet HLH • IVIG ved virale infeksjoner • Økende transaminaser, bilirubin, ferritin, koagulopati, s IL2-r nivå og dårligere respiratorisk status; dårlige prognostiske tegn

31

CNS sykdom

• Krampeanfall, endret bevissthet, facialisparese, dysartri, dysfagi, pleocytose i CSF • Spinalpunksjon og MR caput hører med, selv hos asymptomatiske • Ved CNS affeksjon: ukentlig IT-MTX og hydrocortison til CSF normaliseres og symptomene klinger av • Risiko for posterior reversibel encephalopati syndrom ila induksjons behandling (obs ved HTN); aggressiv BT beh. • CNS affeksjon indikerer primær HLH; økt risiko for langtids morbiditet: vurder HCT

Støttende behandling

• Infeksjonsprofylakse som hos øvrige benmargstransplanterte • Høy risiko for blødning: anbefaler ikke profylaktisk heparin. Holde trbc >50. • Vær obs på akutt kardial dysfunksjon, ekko cor

32

33

Videre behandling

• HCT anbefalt hos de med CNS affeksjon, refraktær eller residiverende sykdom, persisterende NK-celle dysfunksjon, familiær type • Etter induksjon gis pulsbehandling med Dexametason og etoposid. Kan legge til ciklosporin • Pasienter på kontinuerings behandling bør gå til HCT så raskt som mulig • F orsøkt ATG og Alemtuzumab (anti-CD52) som salvage terapi

34

HCT ved HLH

• Langtids sykdomsfri overlevelse etter HCT 50-65% før år 2000 • Japansk studie: 80% langtidsoverlevelse hos 14 pasienter som ble transplantert for EBV-assosiert HLH • RIC (redusert intensitet conditioning): de fleste RIC forbehandling regimer inkluderer alemtuzumab og viser bedre overlevelse tidlig etter transplantasjon • NB: donorvalg. Occult predisponering for HLH dersom søsken donor er mulig • Full donor kimerisme post-Tx ikke nødvendig for å undertrykke HLH sykdom hos de fleste

35

Oppfølging etter behandling

• Mange av de som år etter behandling får residiv av sykdommen får det ila 1 • Månedlige kontroller det første året • Deretter årlige kontroller

36