Transcript Diapositive 1

Optimisation de la Prise en
Charge Médicale :
Enjeux Pharmacologiques
Gilles Peytavin
CHU X Bichat-Cl Bernard
Paris - France
Journée Scientifique 27 juin 2008
Introduction
• Pas sûr d’être le bon interlocuteur pour traiter du sujet…
• Déficit majeur de Laboratoires de Pharmacologie,
• Connaissance indirecte du terrain,
– Collaborations avec IMEA, IRD, ANRS et….Solthis
– Relation avec les collègues spécialistes (cliniciens, virologues, ONG…)
– Participation à des essais cliniques….mais souvent a posteriori…..
• File active importante de patients africains…..à Paris !
• Réseau de questions/réponses via internet
: qualité d’un générique,
doses d’EFV en association à RFP, interaction entre ARV et argile, doses pour un
patient de 19 ans et 25kg, durée de stabilité d’un flacon pédiatrique ouvert de
Viramune, prolongation de la durée de péremption d’un stock de 20000 boites d’un
ARV qui périme dans 2 mois….
G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008
Enjeux Pharmacologiques
Faible représentation des PED
dans les essais cliniques
Génériques/Stabilité
Observance
Relations PK-PD
Interactions
PK Plasma/Buvards
Grossesse/Pédiatrie
Pharmacogénétique
G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008
Qualité des génériques
• Cueillette systématique d’unités,
• Contrôle simple et indépendant :
–
–
–
–
–
–
–
Identification du fabricant,
Numéro de lot,
Dates de fabrication et de péremption,
Uniformité de Masse,
Uniformité de Dosage,
Mesure des concentrations plasmatiques chez les patients,
Relevé des conditions de conservation.
• Souvent de bons résultats mais variabilités +++ !
• Limites : évaluation du rôle des excipients ? Tests in vitro ?
G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008
Exemple des génériques de LPV/r
100%
84%
4%
 Essais in vitro de « puissance chimique » non discriminants !!
Garren KW, 2nd International Workshop on HIV Treatment, Pathogenesis and Prevention Research in Resource-Poor Settings
May 20–23, 2008 • Dakar, Senegal
Stabilité à différentes températures
des formulations de d4T et ddI
Solution de ddI pendant 8 semaines
(% restant / contrôle à 4°C)
Solution de d4T pendant 8 semaines
(% restant / contrôle à 4°C)
Semaine 1
120
120
Semaine 2
100
Semaine 3
80
Semaine 4
3 jours
100
Semaine 1
80
Semaine 2
60
60
40
40
20
20
0
0
Température (°C)
Semaine 4
Semaine 8
Température (°C)
Lockman S., CROI 2005, Abs. 668
Essai clinique Triomune
• Seven batches of study treatment were dispensed. compared with expected doses, median (range)
concentrations of the three components were NVP 96% (89–100), d4T 89% (84–96), and 3TC 99% (91–
103).
• Plasma drug concentrations were available at W2 (n=56), W4 (n=56), and W24 (n=50).
• Only 2 patients presented (at both W2 and W4) with NVP, d4T, and 3TC plasma concentrations
less than the LOQ.
• Adequate NVP plasma concentration (3,400 ng/mL) was reached by 79% (95% CI 66–88) of
patients at W2, 93% (83–98) at W4, and 84% (71–93) at W24.
• Overall median plasma concentration of NVP was 5,008 ng/mL (range <50–19,122) and those
measured 12 h after last drug intake were 16 ng/mL (<10–107) for d4T and 172 ng/mL (12–890) for 3TC.
Résultats de dosages plasmatiques d’ATV
dans l’étude REYADAK/IMEA031 (1)
•
•
•
•
•
40 patients infectés par le VIH, recevant ATV 400 mg qd (+3TC+ddI)
Concentrations plasmatiques (C24H) d’ATV à S4 et S24,
Détermination par CLHP couplée à une détection Ultraviolette (LOQ  30
ng/mL),
Parmi les 77 C24H d’ATV mesurées :
– 35 inexploitables pour intervalle de temps < Tmax (phase d’absorption)
nécessitant une modélisation PK plus complexe et Nb d’échantillons plus
important pour exploitation PK,
– 42 C24H d’ATV compatibles avec une interprétation,
Parmi les 42 C24H d’ATV mesurées et interprétables :
– 8 C24H d’ATV < 30 ng/mL (7 patients), suggérant :
• soit des difficultés d’observance sur la dernière prise,
• soit des problèmes d’absorption intestinale (interaction avec
les modificateurs de pH gastriques type argiles, IPP etc.).
Résultats de dosages plasmatiques d’ATV
dans l’étude REYADAK/IMEA031 (2)
ATV C24H (ng/mL)
•
Parmi les 34 C24H d’ATV mesurées, détectables
et interprétables chez 24 patients :
– Médiane (IQR) = 185 ng/mL (96-407),
– CV(%) interindividuel = 181%,
– 10 patients ont 2 mesures,
– Extrêmes : < 30-3999 ng/mL
– 16 C24H < 150 ng/mL (47%)
– Au total, 57% C24H d’ATV (<150 ng/mL et
<30 ng/mL) sont considérées comme
inefficaces à S4 et/ou S24 (sans TDF
associé)
– C24H Efficace de 150 ng/mL (BMS)
– Mentions légales REYATAZ (Etude BMS089)
• C24H = 120 ng/mL
• CV  109% (n= 13 patients infectés par
VIH)
4000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Relation PK – Observance
Dried blood spots Process
Centrifugation
5 min, 20°C
3000 rpm
Blood
Sampling
Deposit on
filter paper
50 µL of plasma
sample on each spot
+ Air dried for 1 hour at room
temperature
 each DPS in
small pieces
Dissolution
(500µL drug-free
human plasma +
500µL water)
+ Vortex-mixing
LLE + HPLC-UV
Typical chromatogram of IDV (16.1 min) and its internal
standard (19,8 min) of an extracted human plasma sample
(150 ng/mL) from an HIV-infected patient
Peytavin G et al, Abstr WeFo0305, IAS 2005, Rio, Bra
Stability studies of IDV DPS
(500 and 1000 ng/mL)
100 %
95.7%
94.0%
93.8%
94.5%
% of IDV recovery
95.0%
0%

Room
40°C
50°C
60°C
70°C
Temp (1 hour)
(1 hour)
(1 hour)
(1 hour)
(1 hour)
n = 10
n = 10
n = 10
n = 10
n = 10
No statistical difference was found between the IDV recovery (%) at
different temperatures.
Peytavin G et al, Abstr WeFo0305, IAS 2005, Rio, Bra
TDM in Malian patients: relationship between
IDV concentration in DPS and in plasma
IDV DPS concentration (ng/mL)
1800
R2 = 0,9976
(n = 35 pairs)
At W48,
IDV Cmin = 458 ng/mL
(Median)
0
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
IDV plasma concentration (ng/mL)



Plasma samples were considered as concordant after two months of storage in Bamako
(p<0,001).
Mean CV on IDV DPS = 18% (n = 35 patients x 5 DPS)
Peytavin G et al, Abstr WeFo0305, IAS 2005, Rio, Bra
Mean Recovery of IDV DPS = 89%
Interactions médicamenteuses
•
•
•
•
•
Complexes,
Intriquées,
Inattendues,
Réciproques,
Difficilement prévisibles, etc.
•
•
•
•
•
•
Antirétroviraux
Antirétroviraux
Antirétroviraux
Antirétroviraux
Antirétroviraux
Antirétroviraux






Antirétroviraux,
Alimentation,
Médications locales,
Argile,
Antituberculeux,
Antipaludiques, etc.
G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008
Interactions entre MVC, ETR, RAL et
DRV/r
MVC 
ETR
RAL

1
ETR
MVC 
DRV/r
RAL
2
G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008
G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008
G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008
G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008
G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008
IMEA 011 & 012 studies
Name
IMEA 011
IMEA 012
Country
Senegal
Senegal
Study
Prospective, Pilot, Open label, One arm
Prospective, Pilot, Open label, One arm
Inclusion Period
Nov 1999 to March 2000
June 2000 to April 2001
Patients
40 HIV-1 infected & naïve
40 HIV-1 infected & naïve
Objectives
Efficacy, Safety and Adherence
Efficacy, Safety and Adherence
Virological
endpoints
% Plasma HIV-1-RNA < 500 & < 50
cp/mL at M6
% Plasma HIV-1-RNA < 500 & < 50 cp/mL at
M6
Triple Drug
Therapy
EFV + ddI tablets +
3TC (QD)
EFV + ddI-EC (QD) +
d4T (BID)
Plasma PK
M1, M6,
M1, M6,
Follow up
M3, M6, M9, M12, M15, M18
M3, M6, M9, M12, M15, M18
Peytavin G et al, IWCPHT, Lisbon 2006
Inter-patient variability of EFV plasma
concentrations between M1 and M6
14
EFV Plasma Conc at M1
M
12
10
M
W
M
8
6
M
R2 = 0.532; p < 0.001
M
W
W
M
W
M
18% ≥ 4,000 ng/mL
(n = 12/68 M1-M6 pair)
W
4
2
6% < 1,100 ng/mL or no sample available
(n = 5/80 M1-M6 pair)
0
0
5
10
15
20
25
EFV Plasma Conc at M6
30
35
Peytavin G et al, IWCPHT, Lisbon 2006
Relation PK – Résistance (1)
Dose unique de NVP (200 mg QD) à l’accouchement
Cressey et al, Abstr B1351, IAC 2004
Relation PK – Résistance (2)
Predictive factors associated with NVP-R mutations.
In univariate analysis, two factors were associated with the identification of NVP-R mutations: the
maternal plasma viral load and the plasma NVP concentration. Indeed, the risk for presenting NVPR mutations was three times higher for each 1 log increase of plasma viral load (odds ratio [OR], 3.1;
95%CI, 1.00–13.28; P 0.02) and for each 100-ng/ml increase of plasma NVP concentration (OR, 1.24;
95% CI, 1.05–1.50; P 0.01
In the final multivariate model, these two factors remained associated with the selection of NVPR mutations: adjusted OR of 3.4 (95% CI, 1.0–12.1; P 0.05) for the plasma viral load at inclusion and
adjusted OR of 1.3 (95% CI, 1.1–1.6; P 0.006) for the plasma NVP concentration at day 2.
« MicroHAART »
Hill A, IWCPHIVT Roma 2004
Steady state d4T plasma pharmacokinetic results
(Median (IQR), 11 patients)
Cmax (ng/mL)
p=0.004
700
600
AUC0∞(ng h/mL)
Cl/F (mL/min)
p=0.003
p=0.03
2600
800
2200
700
500
600
1800
400
500
1400
300
400
1000
200
100
300
600
d4T 40 mg
d4T 30 mg
200
d4T 40 mg
d4T 30 mg
d4T 40 mg
d4T 30 mg
• A reduction of 25% of d4T doses led to a decrease in AUC and Cmax
by 31% and 44%, respectively,
• Clearance of d4T was significantly increase with the dose reduction
suggesting an accumulation of d4T at the higher dose,
• t1/2 = 1.9 hrs (1.5-2.4) vs 2.1 hrs (1.8-2.3); p=0.42,
• Pharmacokinetic parameters were similar to historical data previously
described (Skowron et al, JAIDS 2004).
Peytavin et al, 8th IWCPHIVT, Budapest, 2007
Remerciements
Tous les patients pour leur participation.
Et :
CESAC,
Bamako, Mali
Pitié-Salpétrière
Hospital, Paris
France
Bichat-Cl Bernard
Hospital, Paris
France