Transcript Adjuvant Chemohormonal Therapy for Early Breast Carcinoma

RAVIRESISTENTSUSE
PROBLEEM
ONKOLOOGIAS
VAHUR VALVERE, MD, PhD
Onkoloogia õppetool
Kliinilise Meditsiini Instituut
VÄHIRAVI EESMÄRGID
• Tervistumine
• Eluea pikendamine(“kroonilise
haiguse” mõiste)
• Elukvaliteedi parandamine
• Vahetu raviefekti suurendamine
• Haigusevaba perioodi pikendamine
ONKOSPETSIIFILISE VÄHIRAVI
MEETODID
•
•
•
•
•
•
•
•
Kirurgiline ravi
Kiiritusravi
Süsteemravi
- Tsütostaatiline ravi
- Hormoonravi
- Bioloogiline ravi
Immuunravi
Geeniteraapia
RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM
RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM
• Ravimresistentsus
•
- Kasvajate süsteemravi
•
•
- Kasvajate immunteraapia
- Kasvajate geeniteraapia
• Resistentsus kiiritusravi suhtes
MIS ON RAVIMRESISTENTSUS?
•
•
•
•
•
•
Progressioon ravile?
Retsidiiv peale ravi? Millal?
Kasvajale omane?
Omandatud?
Farmakoloogiline?
Pöörduv? Pöördumatu?
RAVIMRESISTENTSUSE JAOTUS
• “Intrinsic”- sisemine ehk kasvajale omane
•
•
•
•
resistentsus
“Acquired”- omandatud resistentsus
-------------------------------------------------------------“Caveat”- hoiatusresistentsus?
- Metastaatiline vähk on üldjuhul resistentne
ravile(“Intrinsic” or “Acquired”)
RAVIMRESISTENTSUSE PÕHJUSED
• Farmakoloogilised põhjused(häired ravimi
farmakokineetikas ja/või farmakodünaamikas
(ravim või tema aktiivne metaboliit ei jõua üldse
või mittepiisavas doosis sihtmärgini või
muutused sihtmärgis endas)
• Sihtmärgiga mitteseotud põhjused(“post-target”
mechanisms)
TSÜTOSTAATIKUMIDE METABOLISM
(Cyclophosphamide)
CYCLOPHOSPHAMIDE
HEPATIC
CYTOCHROMES
P 450
ACTIVATION
INACTIVATION
4-KETOCYCLOPHOSPHAMIDE
CARBOXYPHOSPHAMIDE
ALDEHYDE
4-OH CYCLOPHOSPHAMIDE
DEHYDROGENASE
ALDOPHOSPHAMIDE
ACROLEIN
PHOSPHORAMIDE
MUSTARD
TOXICITY
CYTOTOXICITY
XELODA TOIMEMEHHANISM
Intestine
Liver
®
Xeloda
Tumour >> healthy tissue
CE
5'-DFCR
CyD
5'-DFUR
5'-DFCR
CyD
5'-DFUR
Thymidine
phosphorylase
5-FU
CE = carboxylesterase; 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine
CyD = cytidine deaminase; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine
FARMAKOLOOGILISE RESISTENTSUSE
MEHHANISMID
• Suurenenud ravimi väljavool rakust(PgP, MRP)
• Vähenenud ravimi sissevool rakku(*RFC--MTX)
• Ravimi inaktivatsioon tsütoplasmas (*GSH--DDP,DOX,
alküleerivad ühendid)
• Sihtmärgi geeni amplifikatsioon(*DHFR--MTX,*TS--FU)
• Sihtmärgi mutatsioon (tubuliin, topoisomeraas IIantratsükliinid)
• -------------------------------------------------------• *RFC- reduced folate carrier
•
•
•
*GSH- gamma-glutamylcysteinylglycine
*DHFR- dihydrofolate reductase
*TS- thymidylate synthase
MDR1/Pgp-1
FARMAKOLOOGILISE RESISTENTSUSE
MEHHANISMID
• Suurenenud ravimi väljavool rakust(PgP, MRP)
• Vähenenud ravimi sissevool rakku(*RFC--MTX)
• Ravimi inaktivatsioon tsütoplasmas (*GSH--DDP,DOX,
alküleerivad ühendid)
• Sihtmärgi geeni amplifikatsioon(*DHFR--MTX,*TS--FU)
• Sihtmärgi mutatsioon (tubuliin, topoisomeraas IIantratsükliinid)
• -------------------------------------------------------• *RFC- reduced folate carrier
•
•
•
*GSH- gamma-glutamylcysteinylglycine
*DHFR- dihydrofolate reductase
*TS- thymidylate synthase
FARMAKOLOOGILISE RESISTENTSUSE
MEHHANISMID
• Suurenenud ravimi väljavool rakust(PgP, MRP)
• Vähenenud ravimi sissevool rakku(*RFC--MTX)
• Ravimi inaktivatsioon tsütoplasmas (*GSH--DDP,DOX,
alküleerivad ühendid)
• Sihtmärgi geeni amplifikatsioon(*DHFR--MTX,*TS--FU)
• Sihtmärgi mutatsioon (tubuliin, topoisomeraas IIantratsükliinid)
• -------------------------------------------------------• *RFC- reduced folate carrier
•
•
•
*GSH- gamma-glutamylcysteinylglycine
*DHFR- dihydrofolate reductase
*TS- thymidylate synthase
Phase III Trial Comparing
AC-T with AC-TH and with TCH
in the Adjuvant Treatment of
HER2 positive Early Breast Cancer Patients:
First Interim Efficacy Analysis
Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin
M, Pawlicki M, Chan A, Smylie M, Liu M, Falkson C,
Pinter T, Fornander T, Shiftan T, Valero V, Von
Minckwitz G, Mackey J, Tabah-Fisch I, Buyse M,
Lindsay MA, Riva A, Bee V, Pegram M, Press M,
Crown J, on behalf of the BCIRG 006 Investigators.
Study sponsored by Sanofi-Aventis
Support from Genentech
The HER2 Alteration
Southern
Northern
Western
IHC
Slamon et al. Science 1987,1989
BCIRG 006
4 x AC
4 x Docetaxel
60/600 mg/m2
100 mg/m2
4 x AC
4 x Docetaxel
60/600 mg/m2
100 mg/m2
ACT
Her2+
(Central FISH)
N+
or high
risk N-
ACTH
1 Year Trastuzumab
6 x Docetaxel and Carboplatin
N=3,222
Stratified by Nodes
and Hormonal
Receptor Status
75 mg/m2
AUC 6
TCH
1 Year Trastuzumab
Slamon D., SABCS 2005
1.0
Disease Free Survival
0.9
93%
91%
86%
0.8
86%
80%
80%
77%
0.7
73%
0.6
Patients Events
1073 147
1074 77
1075 98
AC->T
AC->TH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001
TCH
HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002
0.5
% Disease Free
84%
0
1
2
3
Year from randomization
4
5
Mapping the HER2 Amplicon
HER2
Core region
TOPO II
region
Example 1
Example 2
Example 3
Example 4
Example 5
Example 6
Example 7
TOP2A
HER2
Normal
Amplified
Deletion
HER2 and TOPO II in BCIRG 006
2120 of 3222 patients analyzed
17 q 12
17 q 21.1
HER2
Core region
N=2120
Topo II
Non
Co-Amplified
1285 pts (60%)
Co-Amplified
744 pts (35%)
91 pts (4%)
Normal
Amplified
Deletion
17 q 21.2
TOPO II
region
1.0
DFS Topo II Co-Amplified vs Non CoAmplified
All Patients
0.9
0.8
% Disease Free
Co-Amplified
0.7
Non Co-amplified
Patients
0.6
744
1376
Events Topo II
57
191
Co-Amplified
Non Co-amplified
Logrank P<0.001
0.5
0
1
2
3
Year from randomization
4
5
1.0
DFS Co-Amplified Topo II by
Arm
0.8
AC->T
TCH
Patients
AC->T
AC->TH
TCH
23
13
21
Logrank P= 0.24
0.6
227
265
252
Events Treatment
0.5
% Disease Free
AC->TH
0
6
12
18
24
30
Months
36
42
48
54
RAVIMRESISTENTSUSE SIHTMÄRGIGA
MITTESEONDUVAD PÕHJUSED
RAVIMRESISTENTSUSE SIHTMÄRGIGA
MITTESEOTUD PÕHJUSED
• DNA reparatsiooni kiirenemine(*AGT, *NER)
• “Loss of mismatch repair”
• Apoptoosimehhanismi häired(P53 ja BCL2
mutatsioonid)
• ----------------------------------------------------------• *AGT- alkyltransferase
• *NER- nucleotide excision repair
RESISTENTSUSMEHHANISMID
RAVIRESISTENTSUSE
PROBLEEM KIIRITUSRAVIS
RADIOIMMUUNOTERAAPIA
Properties
Half-life
131I
Energy emitter
Path length
Urinary
excretion
Dosing
Administration
90Yttrium
131Iodine
90Y-ibritumomab
131I-tositumomab
tiuxetan (Zevalin)
(Bexxar)
64 hours
192 hours
Beta (2.3 MeV)
Gamma (0.36 MeV)
Beta (0.6 MeV)
90 5 mm
90 0.8 mm
Minimal 7%
in 7 days
Extensive /
variable 46–90%
in 2 days
Based on weight Clearance based
and platelet
dosing using whole
count
body dosimetry
Outpatient
Inpatients or
restrictions to
protect family /
public
RESISTENTSUS HORMOONRAVI
JA BIOLOOGILISE RAVI SUHTES
SOBIVUS RINNAVÄHI HORMOONRAVIKS
Hormonal receptor status (ER/PgR by IHC)
ER+
ER–
50% response to antioestrogen therapy
NO BENEFIT from
anti-oestrogen therapy
SOBIVUS RAVIKS TRASTUZUMAB’ga
HER2 status(determined by IHC, FISH or CISH)
FISH+
IHC+
Eligible for Trastuzumab
FISH–
IHC–
No benefit from Trastuzumab
RAVIMRESISTENTSUSEST ÜLESAAMINE
• Ravimi või raviskeemi vahetus
• Kõrgdoosi kemoteraapia koos kasvufaktoritega
või tüvirakkude/luuüdi transplantatsiooniga
• Erinevate süsteemravi meetodite
kombineerimine(KT+angioneesi blokaatorid)
• Vähi tüvirakkudele suunatud ravi
• ---------------------------------------------------------------• Ca-kanali blokaatorite kasutamine (Verapamiil +
tsütostaatikum)
• DNA reparatsiooni inhibiitorite kasutamine
(benzüülguaniin + tsütostaatikum)
• GSH sünteesi blokaatorite kasutamine
(butioonsulfoksiim + tsütostaatikum)
HEMOPOEETILISED FAKTORID JA
KÕRGDOOSI KEMOTERAAPIA
TSÜTOSTAATIKUMID + ANGIOGENEESI
BLOKAATORID
ANGIOGENEES KUI TUUMORI KASVU OLULINE
MÄRKLAUD
Genetic mutations
cause cell to
become
cancerous
Growing tumour
Small tumour
Chemical signal
Growing
capillaries
Nutrients
Angiogenesis is necessary for the spread and growth of tumour cells
Cancer
cells
migrate
PACLITAXEL + BEVACIZUMAB
(Ravivastus)
Paclitaxel
p<0.0001
Overall response rate
40
28.2%
30
20
14.2%
10
316
0
330
All patients
Paclitaxel + bevacizumab
PACLITAXEL + BEVACIZUMAB
(Üldine elulemus)
1.0
Paclitaxel + bevacizumab
0.9
Paclitaxel
OS Proportion
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Hazard ratio = 0.674 (0.495–0.917)
Log rank test p=0.01
0.1
0
0
10
20 Months
30
40
VÄHI TÜVIRAKKUDELE SUUNATUD
RAVI
VÄHI TÜVIRAKKUDELE SUUNATUD RAVI
(Rinnavähi näide)
Normal stem cell
CSC
Dead CSC
Differentiated cell
Dead cell
Tumor
regrowth
Tumor shrinkage
CSC targeted
therapies
Conventional
therapies
Elimination
Elimination
of CSCs
of tumor
Differentiation
of CSCs
Elimination
of tumor
Korkaya H, et al. BioDrugs. 2007;21:299-310.
RINNANÄÄRME TÜVIRAKKUDE MALIIGNE
TRANSFORMATSIOON
Wnt/-catenin
Notch, Hedgehog
Bmi-1
Self renewal
HER2
PI3-K/Akt
SC
SCSC
PTEN
Cancer stem cell
p53
SC
Mutations,
deregulation of pathways
Early progenitor cells
Cancer stem cell
ER+
Progenitor cells
Differentiation
Myoepithelial cells
Alveolar epithelial cells
Ductal epithelial cells
VÄHI TÜVIRAKKUDELE SUUNATUD RAVI
(Rinnavähi näide)
Normal stem cell
CSC
Dead CSC
Differentiated cell
Dead cell
Tumor
regrowth
Tumor shrinkage
CSC targeted
therapies
Conventional
therapies
Elimination
Elimination
of CSCs
of tumor
Differentiation
of CSCs
Elimination
of tumor
Korkaya H, et al. BioDrugs. 2007;21:299-310.
KAS MURPHY SEADUS KEHTIB KA
RAVIMRESISTENTSUSE KORRAL?
RESISTENTSUSEMEHHANISMI ÄRAKASUTAMISE
VÕIMALUS GEENTERAAPIAS
• P53 geeni viimine vähirakkudesse, et
tõsta nende tundlikkust DNA-le suunatud
vähiravimite suhtes
• MDR1 geeni viimine hematopoeetilistesse
rakkudesse, et kaitsta neid kõrgdoosi
tsütostaatikumide eest