Transcript Obat-obat Sistem Kardiovaskular dan Diuretik

Obat-obat Sistem
Kardiovaskular dan
Diuretik
•
•
•
Glikosida jantung, antiangina
Antihipertensi, Vasodilator
Diuretik
Glikosida jantung






Glikosida jantung merupakan kardiotonik jantung
yg digunakan untuk terapi gagal jantung
Walaupun sudah digunakan sejak 1500 sebelum
masehi  mulai populer sejak 1785
Tersusun dari bagian gula dan aglikon
Bagian aglikonnya merupakan suatu inti steroid
yang khas.
Ada 2 kelas : cardenolid (dgn cincin lakton α-β tak
jenuh) dan bufadienolid (dgn cincin α-pyron)
Gugus OH pada C-3 aglikon terhubung dengan
mono atau polisakarida via ikatan 1-4 glikosidik
Aglikon cardenolid dan bufadienolid
Aglikon carbenolida
Gula
Glikosida alami dan sumbernya
Sugar :
Glikosida jantung dipakai klinis
Mekanisme kerja


Bekerja dengan memblok pompa Na di sel otot
jantung menghambat pertukaran ion K dan Na
 meningkatkan kekuatan dan laju kontraksi otot
miokard (efek inotropik positif)
Efek lain : menurunkan laju detak jantung,
mengurangi udem dan ukuran jantung
1
3
2
11
10
9
4
8
5
7
6
HSA
1.




Rantai samping C-17 : ada 2 jenis
substituen pada C- 17:
Gugus A bisa oxygen atau nitrogen.
Cincin lacton anggota-5 atau-6. Keduanya
mempunyai ikatan rangkap terkonjugasi dengan
gugus karbonil.
Reduksi ikatan rangkap pada rantai samping
menurunkan aktivitas.
A = N, meningkatkan aktivitas.
HSA



Jika sistem konjugasi pada rantai samping C-17
diperpanjang, aktivitas hilang.
Terjadi interaksi berupa ikatan hidrogen antara
rantai samping dengan K+ -binding site dari pompa
Na  ikatan ini menentukan derajat
penghambatan  sehingga muatan atau dipol
molekul penting untuk aktivitas.
Gugus gula yang terikat pada C-3 tidak berperan
dalam aktivitas kardiotonik, tapi berperan pada
farmakokinetik (absorpsi aglikon rendah dan
segera termetabolisme menjadi bentuk tak aktif)
dan farmakodinamik (glikosida lebih kuat
berinteraksi dengan pompa Na dari pada aglikon).
2. Antiangina



Kata ‘angina’ berasal dari bahasa Latin digunakan
untuk menyatakan rasa nyeri atau tidak nyaman.
Angina terjadi bila aliran darah ke jantung tidak
dapat memenuhi kebutuhan jantung akan oksigen.
Angina pectoris, atau penyakit jantung iskhemik,
merupakan kondisi dimana terjadi nyeri akibat
iskhemia otot jantung (myocardial ischemia).
2. Antiangina



Angina dibedakan menjadi angina tipikal dan
varian, keduanya terjadi tiba-tiba, parah, berupa
nyeri tekan, menjalar dari dada ke pundak kiri dan
lengan kiri.
Angina tipikal umumnya dipicu oleh exercise,
emosi atau makanan.
Angina varian (Prinzmetal’s) disebabkan
vasospasm pembuluh darah koroner dan bisa tidak
berhubungan dengan atherosclerosis parah
Klasifikasi Obat Antiangina
1. Nitrat dan nitrit
a) Nitrat: Nitroglycerin, Erythritol tetranitrate,
Isosorbide dinitrate, Pentaerythritol tetranitrate
b) Nitrit: Amyl nitrite, Sodium nitrite,
Nitroprusside sodium.
2. Calcium Channel Blockers
a) Turunan Aryl alkyl amine : Verapamil
b) Benzothiazepine: Diltiazem
c) Turunan Dihydropyridine : Nifedipine,
Nimodipine, Nicardipine, Amlodipine, Felodipine
d) Turunan alkil amin baru :Bepridil
Klasifikasi Obat Antiangina
3.
4.
Antagonis β-Adrenergic : Propranolol
Vasodilator koroner lain : Dipyridamol,
Cyclandelate , Papaverine
Nitrat Organik
Mekanisme kerja nitrat & nitrit



Golongan in bekerja dengan membentuk radikal
bebas nitric oxide (NO).
Nitric oxide membentuk intermediat reduktif
nitrothiol yang mengaktifkan bentuk sitosolik
terlarut dari enzim guanylate cyclase.
Guanylate cyclase meningkatkan sintesis
guanosine 3’, 5’-monophosphate (cGMP), yang
mengaktifkan protein kinase, yang memediasi
deposforilasi myosin yang bertanggungjawab
pada tahapan kontraksi otot polos  efek
vasodilator
Ca channel blocker
Ca channel blocker
Mekanisme kerja Ca channel blocker


Menghambat secara selektif masuknya ion Ca ke
dalam sel otot jantung dan pembuluh darah
vaskuler.
Sehingga mendilatasi arteri utama jantung, dan
meningkatkan pengiriman oksigen ke otot
jantung dengan menghambat spasme arteri
koroner.
Mekanisme kerja Antagonis βAdrenergic


Antagonis β-Adrenergic menurunkan stimulasi
simpatetik jantung sehingga mereduksi detak
jantung dan menurunkan kontraktbilitas
miokardial.
Efek di atas kemudian menurunka kebutuhan
oksigen dari otot jantung, baik saat exercise
maupun istirahat.
3. Senyawa Antihipertensi




Hipertensi : kondisi di mana tekanan darah
meningkat secara persisten (tetap tinggi dalam
jangka waktu yg lama).
Tekanan darah adalah ukuran tekanan darah
terhadap dinding pembuluh darah.
Penderita hipertensi berpotensi mengalami
berbagai komplikasi berkaitan dengan penyakit
kardiovaskuler.
Merupakan faktor resiko untuk stroke, myocardial
infraction (MI), congestive heart failure (CHF) dan
renal failure.
Prinsip pengaturan tekanan darah


Tekanan darah ditentukan oleh jumlah darah yang
dipompa jantung, kekuatan memompa jantung,
kondisi katup jantung, serta ukuran & kondisi
arteri.
Hal lain yang mepengaruhi antra lain : volume air
dan kandungan garam dalam tubuh, kondisi ginjal,
sistem saraf, pembuluh darah dan kadar berbagai
hormon dalam tubuh.
Klasifikasi Antihipertensi
1.
2.
3.
4.
5.
Pemblok sistem adrenergik
Senyawa yang bekerja pada sistem reninangiotensin
Vasodilator
Diuretik
Antagonis serotonin
1. Pemblok sistem adrenergik
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Antagonis α – Adrenergik
a) Turunan Piperazinylquinazoline : Prazosin
b) Turunan Imidazoline : Tolazoline, Phentolamine
Antagonis β – adrenergik: Propranolol, Atenolol,
Metoprolol
Antagonis α, β – adrenergik : Labetalol
Senyawa yg bekerja sentral: Methyldopa, Clonidine
Senyawa yg mengosongkan cadangan
Neurotransmitter : Reserpine, Guanethidine
Senyawa pemblok ganglionik : Pentolinium,
Trimethaphan, Mecamylamine HCl
Merupakan antagonis
selektif α-1. Afinitasnya
terhadap reseptor α1
1000x lebih kuat
daripada α2.
Tolazoline & Phentolamine adalah antagonis α-non
selektif. Keduanya menstimulasi otot polos saluran
cerna serta meningkatkan sekresi asam lambung.
Merupakan antagonis β-adrenergik nonselektif.
Propanolol segera mengalami metabolisme hepatik
menjadi 4-hidroksipropanolol, yg masih mempuyai
aktivitas antagonis β-adrenergik.
Atenolol dan metoprolol selektif menghambat β-1
sehingga tidak menyebabkan bronkokonstriksi.
HSA Antagonis β -adrenergik


Pengembangan antagonis
β-adrenergik diawali dengan
memasukkan jembatan
oxymethylene (OCH2) ke
dalam struktur ariletanolamin
menghasilkan propanolol.
Aryloxypropanolamines lebih poten sebagai βblocker dari pada arylethanolamines, dan
sebagian besar β-blocker yg sekarang digunakan
dalam klinis adalah aryloxypropanolamines.
Merupakan antagonis α,β-adrenergik.
Labetalol mempunyai 2 pusat khiral, yg digunakan
sebagai obat merupakan campuran rasemat 4
stereoisomer.
R(CH3), R (OH) aktif sebagai β-bloker, sedangkan
S(CH3), R (OH) aktif sebagai α-bloker.
α-Metildopa dikonversi menjadi α-metil noradrenalin
yang bekerja sebagai neurotransmiter palsu yang
mengaktifkan reseptor α sentral dan memberi efek
penurunan tekanan darah.
Clonidin awalnya digunakan sebagai dekongestan
hidung, sekarang digunakan untuk terapi semua
tingkat hipertensi.
Metabolit utama clonidi adalah
p-hidroksiklonidin & O-glukuronida.
Reserpin bekerja dgn mengosongkan penyimpanan
neurotransmiter.
Dimetabolisme di hati dan intestinal menjadi metil
reserpat dan asam 3,4,5-trimetokbenzoat.
Digunakan untuk terapi hipertensi ringan hingga
sedang.
2. Senyawa yang bekerja pada
sistem renin-angiotensin
1.
2.
Angiotensin
Converting Enzyme
Inhibitor (ACEI)
Antagonis reseptor
angiotensin
ACE inhibitor


Captopril & Enalapril merupakan prodrug yg tidak
aktif, mengalami hidrolisis menjadi enalaprilat
yang aktif.
Lisinopril adalah analog enalaprilat dan aktif.
HSA ACE inhibitor
a. Cincin-N harus mengandung asam karboksilat
untuk menyerupai karboksilat C-terminal dari
substrat ACE.
b. Cincin heterosiklik hidrofobik besar di cincin-N
meningkatkan potensi & mempengaruhi parameter
farmakokinetik.
c. Gugus A, B, atau C dapat berperan sebagai zinc
binding groups.
HSA ACE inhibitor
d. Gugus sulfhydryl menunjukkan ikatan yg kuat
dengan Zn.
e. Senyawa yg megandung gugus sulfhydryl poten
menyebabkan ruamkulit & gangguan rasa
f. Senyawa yg megandung gugus sulfhydryl dapat
membentuk sulfida  memendekkan durasi aksi.
g. Esterifikasi karboksilat menghasilkan prodrug dgn
bioavailabilitas oral.
i. X umumnya gugus metil, untuk menyerupai alanin.
Pada turunan dikarboksilat, bila X setara degan nbutylamine (rantai samping lysine)  menghasikan
senyawa aktif oral.
Antagonis reseptor angiotensin
HSA Antagonis reseptor angiotensin
1) Gugus “asam” menyerupai fenol Tyr mapun
karboksilat Asp dari AT II. Gugus yg sesuai adalah
asam karboksilat (A), fenil tetrazol (B), atau fenil
karboksilat (C).
2) Pada seri bifenil, tetrazol & gugus karboksilat harus
pada posisi orto untuk aktivitas optimal.
HSA Antagonis reseptor angiotensin
3) Gugus n-butyl membentuk ikatan hidrofobik dan
menyerupai rantai samping group Ile dari ATII.
Pada candesartan & telmisartan, gugus ini diganti
dengan cincin benzimidazole.
4) Cincin imidazole dibutuhkan untuk menyerupai
His, rantai samping dari AT II.
5) Substitusi dgn berbagai gugus seperti asam
karboksilat, metil akohol, eter atau alkil dibutuhkan
untuk on menyerupai Phe dari ATII. Semua gugus
ini berinteraksi dgn reseptor ATII melalui ikatan
ionik, ion-dipol atau interaksi hidrofobik.
3. Vasodilator
1.
2.
3.
Vasodilator yang bekerja langsung
Agonis kanal K
Ca Channel Blocker
Vasodilator yang bekerja langsung



Merupakan senyawa hipotensif kerja pendek
dengan durasi aksi 1-10 menit.
Digunakan untuk terapi krisis hipertensif, juga
digunakan untuk kontrol tekanan darah selama
anestesi umum.
Sediaan iv atau infus
Agonis kanak K
Ca Channel Blocker
Ca Channel Blocker
Ca2+ channel blocker menghambat depolarization
 menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel
otot  penurunan tekanan darah, penurunan
kontraksi kardiak dan efek antiartimia terapi
hipertensi, iskhemia muikardial, aritmia.
Klasifikasi utama:
 Phenylalkylamines (verapamil)
Benzothiazipines (diltiazem)
Dihydropyridines (nifedipine)
HSA Ca Channel Blocker
1) Fenil tersubstitusi pada C4 menghasilkan
aktivitas optimal. Substitusi C4 dengan
lkil
atau sikloalkil nonplanar kecil menurunkan
aktivitas
2) Posisi dan ukuran substituen X lebih penting dari
pada sifat elektroniknya. Senyawa dengan
substitusi pad orto atau meta menunjukkan
aktivitas optimal, sedangkan pada posisi para
menurunkan aktivitas.
3) Cincin 1,4-dihydropyridine penting untuk aktivitas.
Substitusi pada N1, atau penggunaan cincin
piperidine maupun pyridine menurunkan bahkah
menghilangkan aktivitas.
4. Gugus ester pada C3 dan C5 mengoptimalkna
aktivitas. Gugus penarik elektron lain
menurunkan aktivitas antagonis, bahkan bisa
menjadi agonis.
5. Bila ester pada C3 dan C5 tidak identikhen the
esters at C3 and C5 are nonidentical, the karbon C4
menjadi kiral dan terbentuk enantiomer. Senyawa
yg tidak simetris menunjukkan peningkatan
selektivitas pada pembuluh darah.
6. Kecuali amlodipine, semua turunan dihidropiridin
mempunyai gugus metil pada C2 dan C6.
Peningkatan potensi amlodipine (vs. Nifedipine)
menunjukkan bahwa reseptor 1, 4-DHP receptor
dpt menerima susbtituen yg lebih besar.