Transcript Presentazione di PowerPoint

Terapia ipoglicemizzante
Trials clinici
fondamentali
Intensive blood-glucose control with sulphonlureas or insulin compared
with conventional treatment and risk of complications in patients with type
2 diabetes (UKPDS 33).
UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837-53
UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS)
DIABETE TIPO 2
Trattamento intensivo:
-25% rischio di complicanze microvascolari
Obiettivi
terapeutici
GLICEMIA A DIGIUNO
80-120
GLICEMIA POSTPRANDIALE
100-140
EMOGLOBINA GLICATA
< 6,5%
Atteggiamento vs
diabete
INTERVENIRE SU ABITUDINI VITA
- Suggerimenti nutrizionali
- Calo ponderale
- Esercizio fisico
- Astensione dal fumo
MIGLIORARE GLI ALTRI PARAMETR METABOLICI
- Riduzione dei lipidi
- Riduzione della PA
FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI
- Secretagoghi
- Insulino-sensibilizzanti
TERAPIA INSULINICA
Fisiopatologia
diabete
Condizioni fondamentali per sviluppo di diabete
DEFICIT AZIONE INSULINICA
+
DEFICIT SECREZIONE
INSULINICA
Meccanismi su cui agiscono ipoglicemizzanti orali
Gli obiettivi fisiopatologici della terapia
del diabete di Tipo 2
Ridurre l’insulino-resistenza
(fegato/rene, muscolo scheletrico, tessuto adiposo)
Ristabilire un appropriato profilo insulinemico (sufficiente
secrezione basale e appropriata secrezione post-prandiale,
specialmente nelle fasi più precoci susseguenti un pasto)
Contrastare la lipotossicità
Ridurre la glucotossicità
SECRETAGOGHI
Fisiopatologia
diabete
Alterata secrezione insulinica
Ridotta utilizzazione
del glucosio
Aumentata produzione
glucosio
FARMACI CHE RIDUCONO
INSULINO-RESISTENZA
Fisiopatologia
diabete
Iperglicemia a digiuno
insulina
Legata soprattutto ad aumento produzione
epatica di glucosio
glucosio
Iperglicemia postprandiale
glucosio
Legata ad alterata soppressione
Insulino-mediata) della produzione
Epatica glucosio+ ridotta utilizzazione
(insulinostimolata) del glucosio da
Parte del muscolo.
glucosio
SECRETAGOGHI
• principale sito d’azione: pancreas
• meccanismo: stimolano il pancreas a
secernere più insulina
• classi: a) sulfoniluree
b) derivati dalla meglitinide
c) derivati dalla D-fenilalanina
d) incretino-mimetici
Ipoglicemizzanti orali che
stimolano la secrezione insulinica
•
•
•
•
•
•
Glibenclamide (Euglucon 5-Daonil)
Gliclazide (Diamicron-Diabrezide)
Glimepiride (Amaryl- Solosa)
Glipizide (Minidiab)
Repaglinide (Novonorm)
Nateglinide (Starlix non presente in Italia)
Beta cell insulin secretion
glucose
Ca 2+-dependent
K+channel
metabolism
insulin
granules
e-
1
ATP/ADP
Ca2+
4
3
membrane
potential
Sur 1
Kir 1
insulin
voltage-dependent
Ca 2+channel
2
ATP-sensitive
K+channel
Sulfoniluree
2. Sito ed affinità
di legame
1. Farmacocinetica
farmaco
Potassium channels
Fattori che influenzano lo
stimolo farmacologico della
secrezione insulinica
K+
b-cell
Ca++
Ca++
Insulin secretion
3. Interazione con la
cellula
4. Durata del legame
Potassium channels
b-cell
farmaco
K+
Ca++
farmaco
Ca++
Potassium channels
K+
b-cell
Ca++
Ca++
5. Tempo di permanenza
del farmaco in circolo
Insulin secretion
Insulin secretion
Cinetica della attivazione (T1/2-on) e della disattivazione
(T1/2-off) dei canali del K ATP-dipendenti
T1/2-on
200
T1/2-off
T 1/2
(minutes)
160
120
80
40
0
Nateglinide
Repaglinide
Weaver ML et al. Drug Metab Dispos 2001;29:415–21
Glyburide
Glimepiride
2. Sito ed affinità
di legame
1. Farmacocinetica
farmaco
Potassium channels
Fattori che influenzano lo
stimolo farmacologico della
secrezione insulinica
K+
b-cell
Ca++
Ca++
Insulin secretion
3. Interazione con la
cellula
4. Durata del legame
Potassium channels
b-cell
farmaco
K+
Ca++
farmaco
Ca++
Potassium channels
K+
b-cell
Ca++
Ca++
5. Tempo di permanenza
del farmaco in circolo
Insulin secretion
Insulin secretion
2. Sito ed affinità
di legame
1. Biodisponibilità
farmaco
Potassium channels
K+
b-cell
Ca++
Ca++
GLIMEPIRIDE
GLICLAZIDE MR
Insulin secretion
3. Durata del legame
farmaco
4. Tempo di permanenza
Potassium channels
del farmaco in circolo
b-cell
K+
Ca++
farmaco
Ca++
Potassium channels
K+
b-cell
Ca++
Ca++
Insulin secretion
Insulin secretion
2. Sito ed affinità
di legame
1. Biodisponibilità
farmaco
Potassium channels
K+
b-cell
Ca++
Ca++
GLINIDI
Insulin secretion
3. Durata del legame
farmaco
4. Tempo di permanenza
Potassium channels
del farmaco in circolo
b-cell
K+
Ca++
farmaco
Ca++
Potassium channels
K+
b-cell
Ca++
Ca++
Insulin secretion
Insulin secretion
Durata d’azione
24–72 hours
Chlorpropamide
Tolbutamide
12–24 hours
Glibenclamide
< 24 hours
12 hours
Gliclazide
12–24 hours
Gliclazide MR
< 24 hours
32 minutes
Repaglinide 3–5 hours
45 minutes
Nateglinide 2–3 h
Sulfoniluree/Glinidi:
quali le differenze ?
Sulfoniluree
- Emivita lunga
- Crisi ipoglicemiche
- Non riproducono la secrezione
fisiologica
- Rischi cardiovascolari
- Effetto su glicemia a digiuno
Glinidi
- Emivita breve e rapida insorgenza
azione
- Meno crisi ipoglicemiche
- Riproducono meglio la secrezione
fisiologica
- Minori Rischi cardiovascolari
- Effetto su glicemia postprandiale
Diabete mellito di tipo 2: fase precoce della
secrezione insulinica nel soggetto sano e nel paziente
diabetico
120
20 g
glucosio
100
80
60
40
20
0
–30 0
Diabetico di tipo 2
IRI plasmatica (µU/ml)
IRI plasmatica (µU/ml)
Soggetto sano
120
100
80
60
40
20
0
30 60 90 120
Tempo (minuti)
Ward WK, et al. Diabetes Care 1984;7:491–502.
20 g glucosio
–30 0
30 60 90 120
Tempo (minuti)
Fisiologia del periodo post-prandiale
Rapido e marcato aumento della insulinemia
glucosio
Captazione ed utilizzazione del glucosio
Repaglinide: ‘Early’ insulin secretion
Insulin secretion (pmol/kg/min)
15
placebo
glibenclamide (5.0 mg)
repaglinide (1.0 mg )
10
5
0
-15 0
Rx
60
120
Time (min)
180
240
Owens et al, 1999
Effetto della nateglinide in soggetti
con Diabete Tipo 2
Glibenclamide 10 mg (n=50)
300
Nateglinide 120 mg (n=51)
Placebo (n=51)
D Insulina (pmol/l)
250
200
150
100
50
0
–50
0
1
2
Hollander PA et al. Diabetes 2001
3
4
5
6
7 8 9
Tempo (ore)
10 11
12
KATP channel roles and distribution
Tissue/receptors
Physiological
stimulus
Therapeutic
goal
Response
Hyperglycemia
Close channels
in T2D
Insulin secretion
Pancreatic b-cells / SUR1
Cardiac muscle / SUR2A
Vascular smooth muscle
/ SUR2B
Hypoxia
Open channels
in IHD
Shorten action
potential
Cardiac work
Hypoxia
neurotransmitters
Open channels
in IHD
Muscle relaxation
Vasodilatation
Sulfoniluree
Farmaci di seconda linea in aggiunta
alla metformina quando non si raggiunge
l’obiettivo di HbA1c
Prevalente iperglicemia a digiuno
UTILIZZO
CONTROINDICAZIONI
Insufficienza epatica
Insufficienza renale
(si Glimeripide in forme lievi/moderate)
IPOGLICEMIA
GLINIDI
Farmaci di seconda linea in aggiunta
alla metformina quando non si raggiunge
l’obiettivo di HbA1c
Prevalente iperglicemia postprand.
Anche in pz con lieve/moderata IRC
UTILIZZO
CONTROINDICAZIONI
Insufficienza epatica
Grave insufficienza renale
(si in forme lievi/moderate)
IPOGLICEMIA
Farmaci che migliorano la sensibilità insulinica
principale sito d’azione: fegato, muscolo tessuto adiposo
classi:
- biguanidi: metformina e fenformina
- glitazoni
Metformina
migliora la sensibilità insulinica dei
tessuti periferici bersaglio dell’ormone:
fegato, muscolo, tessuto adiposo
In particolare a livello epatico riduce
la produzione epatica di glucosio,
inibendo la gluconeogenesi
Fisiopatologia dell’iperglicemia a digiuno
Insulino-resistenza a livello epatico
insulina
insulina
glucosio
metformina
glucosio
Trials clinici
fondamentali
Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication
in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). (UKPDS 33).
UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:854-63
UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS)
METFORMINA
-42% mortalità per diabete
-39% rischio infarto
-41% rischio stroke
METFORMINA
Prima scelta in Diabete tipo 2
Obesi e Sindrome Metabolica.
Iperglicemia digiuno
In associazione con tutti gli OHA
UTILIZZO
CONTROINDICAZIONI
Insufficienza epatica
Insufficienza renale
Condizioni di ipossia: Insufficienza respiratoria
Scompenso cardiaco
Acidosi lattica in
90% dei casi
Glitazoni
migliorano la sensibilità insulinica dei
tessuti periferici bersaglio dell’ormone:
fegato, muscolo, tesuto adiposo
In particolare a livello di muscolo e
tessuto adiposo, aumenta
il trasporto di glucosio,
all’interno delle cellule
Effetti dei Tiazolidinedioni
•Agonisti dei PPR gamma, fattori di trascrizione
nucleare che favoriscono la differenziazione dei
fibroblasti in piccoli adipociti più sensibili
all’azione dell’insulina
captazione del glucosio
della lipolisi
concentrazione plasmatica di FFA
Effetti dei Tiazolidinedioni
•Stimolano la sintesi di GLUT4
utilizzazione del glucosio
•Riducono la neoglucogenesi per
• minore disponibilità di FFA
GLITAZONI
Diabete tipo 2 con prevalente insulino-resistenza
Iperglicemia post-prandiale (con moderata
glicemia a digiuno)
Monoterapia
Associazione con Metformina (quando Met
inefficace)
Associazione con SU (se intolleranza
metformina)
UTILIZZO
CONTROINDICAZIONI
Insufficienza epatica
(non iniziare se ALT >2.5 v.n.)
Scompenso cardiaco( > ritenzione idrica )
Associazione insulina
Aumento di peso
Edema periferico
Inibitori -glicosidasi
intestinale
ACARBOSE
Inibisce azione enzimi deputati
scissione carboidrati complessi in
semplice
Riduce glicemia post-prandiale in misura
proporzionale in dieta quantità carboidrati
Inibitori a-glicosidasi
intestinale
In associazione altri ipoglicemizzanti (insulina)
quando necessario correggere persistente
iperglicemia postprandiale
UTILIZZO
CONTROINDICAZIONI
Ernia iatale
Gravidanza ed allettamento
Effetti gastrointestinali
La famiglia delle incretine
Terapie
incretiniche
Inibitori di
DPP-4, es.
sitagliptin,
vildagliptin
Agonisti del
recettore del
GLP-1
Terapie exendinbased, es.
exenatide
Analogo del GLP1 umano, es.
liraglutide
PROGLUCAGONE
GLP-1
• prodotto da cell. L della mucosa della parte distale del
piccolo intestino e colon
• secreto in risposta ad ingestione di carboidrati e lipidi
The Multiple Actions of GLP-1
CNS:
promotes satiety and
reduction of appetite
Liver:
reduces hepatic glucose
output by inhibiting alpha cell
secretion of glucagon
Stomach:
slows gastric emptying
Beta cell:
Alpha cell:
inhibits glucagon secretion
Flint A et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520
Larsson H et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422
Nauck MA et al., Diabetologia 1996, 1546-1553
Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159–169.
stimulates glucose-dependent
insulin secretion
inceases gene expression of key
beat cell genes
increases beta-cell mass (in
animal models)
Sulfonylureas
Glucose
Trigger
K+
ATP
Mitochondrial
Metabolism
[Ca
GLP-1
-
[Ca 2+]
stores
Potentiator
Ca 2+
2+]
+
Insulin
Native GLP-1 is rapidly degraded
Human ileum,
GLP-1 producing
L-cells
Capillaries,
Di-Peptidyl
Peptidase-IV
(DPP-IV)
GLP-1 is a substrate
for neutral endopeptidase
(NEP) that has a preference
for smaller peptides
Double immunohistochemical staining for DPP-IV
(red) and GLP-1 (green) in the human ileum
GLP-I
1. Aumenta la produzione e la secrezione
insulinica in risposta al glucosio, in modo
strettamente dose-dipendente
2. Riduce la secrezione di glucagone, rallenta lo
svuotamento gastrico e induce sazietà
3. Effetto “autolimitante” quando la glicemia
si normalizza
4. Emivita breve (2-5 min);
necessità di analoghi ad azione prolungata
(esendina, in sperimentazione)
Effects of GLP-1 on Βeta Cells
• Acute:
– Enhances glucose-dependent insulin secretion
• Subacute*:
– Stimulates transcription of proinsulin and
biosynthesis
of insulin
– Increases expressions of Glut-2 and glucokinase
• Chronic*:
– Stimulates proliferation and neogenesis of beta cells
from precursor ductal cells
What is known about GLP-1 receptor
agonists and DPP-4 inhibitors
• DPP-4 inhibitors
– GLP-1 and GIP enhanced
– Increased levels of
GLP-1 in physiological range
– Limited by endogenous secretion
– Moderate efficacy
– Well tolerated
– No weight change
– Oral
GIP, gastric inhibitory peptide
• GLP-1 receptor agonists
–
–
–
–
–
–
–
Pure GLP-1 effect
Pharmacological levels of GLP-1
Not limited by endogenous secretion
Enhanced efficacy
Some nausea
Weight loss
Injection
GLP-1 analogs
GLP-1
Glycine-extended form
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
(7-37)
37
Site of proteolytic inactivation (DPP IV)
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg amide
7
10
15
20
25
30
(7-36)amide
35 36
Liraglutide (NN2211; NovoNordisk)
7
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
7
Glu
C-16 fatty acid (non-covalent binding to
albumin)
Albumin
CJC-1131 (Conjuchem)
His D-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Lys amide
O
MPA
Chemical reactant (covalent binding to
albumin)
H
N
N
Lys-AEEA linker
O
Albumin
O
O
O
O
Exenatide (Exendin-4/AC2993, Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly & Co. )
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser AspLeu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Amide
Exenatide augments first- and second-phase
insulin secretion in response to intravenous glucose
in subjects with type 2 diabetes
Fehse F, J Clin Endocrinol Metab. 2005 Nov
Consensus Statement ADA/EASD 2009:
Algoritmo terapeutico del DMT2
Tier 1: well validated core therapies
Diagnosis:
Lifestyle
+
Metformin
Step 1
Lifestyle + Metformin
+
Basal insulin
Lifestyle + Metformin
+
Intensive insulin
Lifestyle + Metformin
+
Sulfonylurea
Step 2
Step 3
Tier 2: Less well validated core therapies
Lifestyle + Metformin
+
Pioglitazone
(No hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss)
Lifestyle + Metformin
+
GLP-1 agonist b
(no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting )
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.
Lifestyle + Metformin
+
Pioglitazone
+
Sulfonylurea a
Lifestyle + Metformin
+
Basal Insulin
GLINIDI:
Prandial Glucose Regulators
-
Riproducono meglio la secrezione fisiologica
Emivita breve
Meno crisi ipoglicemiche
Minori Rischi cardiovascolari
Repaglinide: ‘Early’ insulin secretion
Insulin secretion (pmol/kg/min)
15
placebo
glibenclamide (5.0 mg)
repaglinide (1.0 mg )
10
5
0
-15 0
Rx
60
120
Time (min)
180
240
Owens et al, 1999
Glicemia delle 24 h nel soggetto sano e nel
paziente diabetico
Glicemia (mg/dl)
GLINIDI:
Farmaci indicati per ridurre i picchi glicemici post-prandiali (PGR)
Farmaci a breve durata d’azione
500
400
PPG
300
200
Diabete tipo 2 scompensato
100
Pasto
Pasto
Non-diabetico
Pasto
0800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 0000 0200 0400 0600 0800
Tempo (ore)
SECRETAGOGHI
• principale sito d’azione: pancreas
• meccanismo: stimolano il pancreas a
secernere più insulina
• classi: sulfoniluree
1) clorpropamide, tolbutamide
2) glibenclamide, gliclazide
3) glimepiride
2. Sito ed affinità
di legame
1. Biodisponibilità
farmaco
Potassium channels
K+
b-cell
Ca++
Ca++
GLIMEPIRIDE
GLICLAZIDE MR
Insulin secretion
3. Durata del legame
farmaco
4. Tempo di permanenza
Potassium channels
del farmaco in circolo
b-cell
K+
Ca++
farmaco
Ca++
Potassium channels
K+
b-cell
Ca++
Ca++
Insulin secretion
Insulin secretion
Glibenclamide:
quali problemi nella pratica clinica?
- Emivita lunga
- Crisi ipoglicemiche
- Effetto sulla secrezione indipendente
dai valori glicemici
- Rischi cardiovascolari
Glibenclamide:
quali problemi nella pratica clinica?
- Emivita lunga
- Crisi ipoglicemiche
- Effetto sulla secrezione indipendente
dai valori glicemici
- Rischi cardiovascolari
SUR-1
KIR6.2
SUR-1
KIR6.2
SUR-1 KIR6.2
KIR6.2 SUR-1
KIR6.2
SUR-1
KATP channel roles and distribution
Tissue/receptors
Physiological
stimulus
Therapeutic
goal
Response
Hyperglycemia
Close channels
in T2D
Insulin secretion
Pancreatic b-cells / SUR1
Cardiac muscle / SUR2A
Vascular smooth muscle
/ SUR2B
Hypoxia
Open channels
in IHD
Shorten action
potential
Cardiac work
Hypoxia
neurotransmitters
Open channels
in IHD
Muscle relaxation
Vasodilatation
Glicemia delle 24 h nel soggetto sano e nel
paziente diabetico
Glicemia (mg/dl)
SULFONILUREE
assicurano un effetto prolungato (monosomministrazione)
minore rischio di ipoglicemie
minori rischi cardiovascolari
500
400
PPG
300
Diabete tipo 2 scompensato
FG
200
100
Pasto
Pasto
Non-diabetico
Pasto
0800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 0000 0200 0400 0600 0800
Tempo (ore)
Stadi del Diabete di tipo 2 in rapporto alla
funzione beta cellulare
Funzione beta cellulare
100
monoterapia
75
terapia combinata
IGT
50
Iperglicemia
postprandiale
DMT2
25
0
Fase 1
-10
-6
-2
0
DMT2
Fase 2
+2
+6
DMT2
Fase 3
+10
+14
Lebovitz, 2000
Ipoglicemizzanti orali che
stimolano la secrezione insulinica
• Vecchi e Nuovi farmaci
• Sono tutti uguali?
• Vantaggi / Svantaggi
• Quali/Quando
Struttura dei secretagoghi
CI
H
N
Glibenclamide
(Glyburide)
O
O H
N
S
O
O
H
N
O
H
N
Nateglinide
O
H
N
Meglitinide
HO
OH
O
O
Mitiglinide
H2N
D-phenylalanine
HO
H
N
Repaglinide
OH
N
O
O
O
O
Cinetica della attivazione (T1/2-on) e della disattivazione
(T1/2-off) dei canali del K ATP-dipendenti
T1/2-on
200
T1/2-off
T 1/2
(minutes)
160
120
80
40
0
Nateglinide
Repaglinide
Weaver ML et al. Drug Metab Dispos 2001;29:415–21
Glyburide
Glimepiride