Transcript TERAPIA DELL’EPATITE CRONICA DA HCV: ATTUALITA’ E

TERAPIA DELL’EPATITE CRONICA DA HCV:
ATTUALITA’ E PROSPETTIVE FUTURE
U.O.MALATTIE INFETTIVE
OSMA ASL 10 FIRENZE
Direttore: F.Mazzotta
Pierluigi Blanc
GLOBAL
EPIDEMIOLOGY OF
HCV -170 million
cases (3%)
Virology- Geographic variation
HCV: genotipi
 30
years
Normal
liver
Acute
infection
(Slow)
(Fast)
Rate of progression
Female sex, young age at
infection, IL28B CC?
Modified from Lauer et al.
Chronic
infection
(50-80%)
Chronic
hepatitis
Cirrhosis
(20 %)
Risk
of
HCC
(1-4%/yr)
 20
years
Alcohol, steatosis, iron, BMI, old age,
coinfections, male sex, immune deficiency,
IL28B TT?
HOST FACTORS
in chronic hepatitic C progression and
response to therapy




HCV


Gender
Age
Duration of infection
Genetic factors: IL28B
polymorphisms
Psychological factors
Metabolic
 Steatosis
 BMI-Visceral
obesity
 Insulinresistance
 Type 2diabetes
 Iron
Gli obiettivi ed endpoint della
terapia
•
Eradicare l’infezione da HCV:
–
Prevenire le complicanze: necroinfiammazione, fibrosi, cirrosi, epatocarcinoma, morte;
•
Endpoint finale  Sustained Virological Response;
•
Endpoint intermedi  determinazione HCV-RNA in corso di terapia:
–
•
Settimane 4, 12 e 24
L’eradicazione dell’HCV porta alla fine del processo necroinfiammatorio e nei pazienti non
cirrotici all’interruzione della fibrosi
Evolution of hepatitis C treatment
Discovery of HCV genome
Treatment with IFN alfa for 24 or 48 weeks – 3x
weekly dosing – Poor outcomes
SVR <20%
Addition of RBV to IFN alfa improved outcomes
SVR ~40%
Peg-IFN mono – once-weekly dosing
Peg-IFN alfa plus RBV becomes gold standard
1989
1998
2001
2002
SVR ~40%
SVR >55%
Pegylated Interferons Combination
Sustained Virological Response (week 72)
Overall Response
80
70
60
50
P = 0.01
54%
P = 0.001
47%
56%
44%
40
30
20
0
 = 12%
 = 7%
10
n = 505
IFN -2b/RBV
3 MIU
Results presented are from 2
separate and independent trials
n = 511
n = 444
PEG-IFN -2b/RBV
1.5 µg/kg
n = 453
IFN -2b/RBV PEG-IFN -2a/RBV
3 MIU
180 µg
Manns MP et al. Lancet 2001;358:958-965.
Fried MW et al. Digestive Disease Week, Atlanta, May, 2001.
Pegylated Interferons Combination
Sustained Virological Response (week 72)
Genotype 2/3
100
90
80
P = 0.46
82%
79%
P = 0.005
70
76%
61%
60
50
40
30
20
10
0
 = 15%
 = 3%
n = 146
n = 147
n = 145
IFN -2b/RBV PEG-IFN -2b/RBV
3 MIU
1.5 µg/kg
Results presented are from 2
separate and independent trials
n = 140
IFN -2b/RBV PEG-IFN -2a/RBV
3 MIU
180 µg
Manns MP et al. Lancet 2001;358:958-965.
Fried MW et al. Digestive Disease Week, Atlanta, May, 2001.
Pegylated Interferons Combination
Sustained Virological Response (week 72)
Genotype 1
60
50
P = 0.02
40
46%
P = 0.013
42%
36%
33%
30
20
0
 = 10%
 = 9%
10
n = 343
n = 285
n = 348
IFN -2b/RBV PEG-IFN -2b/RBV
3 MIU
1.5 µg/kg
Results presented are from 2
separate and independent trials
IFN -2b/RBV
3 MIU
n = 298
PEG-IFN -2a/RBV
180 µg
Manns MP et al. Lancet 2001;358:958-965.
Fried MW et al. Digestive Disease Week, Atlanta, May, 2001.
Standard of Care: Pegylated
Interferon and Ribavirin
Pharmacokinetics of Pegylated
Interferons Alfa-2a and Alfa-2b
20,000
T1/2 77 hours
PEG-IFN alfa-2a
SC once weekly
15,000
PEG-IFN -2b
SC once weekly
pg/mL 1000
T1/2 40 hours
100
IFN tiw
77 hours
10
1
T1/2
0
10
20
40
60
80
100 120 140 160 180
Hours
IDEAL Study: Schema
and Regimens
IDEAL Study: SVR in US
Genotype 1 Patients
Safety, Psychiatric Disorders and
Hematologic Parameters
PAZIENTI CON EPATOPATIA CRONICA
SEGUITI PRESSO U.O. MALATTIE INFETTIVE
OSMA ASL 10
420
1040
487
HCV
HBV
HIV/HCV/HBV
SVR % PER TIPO DI PEGIFN E GENOTIPO
PAZIENTI NAIVES (133 su 200)
• 133 naives
• 67 ritrattati
SVR 78 (58.6%)
SVR 6 ( 8.9%)
133 naives G1 G2 G3 G4
SVR(%) 43.7 87.5 71.4 50
RISULTATI
PEGIFN2a + Ribavirina 800-1200mg
PEGIFN2b + Ribavirina 800-1200mg
•
•
•
•
•
SVR
NR
RELAPSE
SOSPENSIONE
ER
84 (42%)
72 (36%)
20 (10%)
16 ( 8%)
8 ( 4%)
108
92
SVR % PER TIPO DI PEGIFN E GENOTIPO
• TIPO DI PEGIFN overall
G1
G3
G4
• PEGIFN2a
39.8
30.3 62.5 50
50
• PEGIFN2b
43.4
27.9 66.6
50
G2
56.6
CASISTICHE A CONFRONTO
70
60
OSMA
French s.
PROVE
IDEAL
Diago M 2007
Zehnter E. 2005
POWeR
Manns M
Fried M
50
40
30
20
10
0
SVR overall
SVR Naive
SVR Naive G1
SOC
•
Le linee –guida riconoscono come SOC l’associazione di interferone
peghilato e ribavirina (duplice);
– A tal riguardo, relativamente ai due interferoni peghilati si affermano i seguenti
aspetti:
• I due farmaci hanno profilo pk
diverso;
• Lo studio IDEAL non ha mostrato
differenze;
• Due studi italiani (MIST, Ascione),
hanno mostrato vantaggio dell’alfa
2a, soprattutto nel G1;
• L’argomento è dibattuto  non
esistono evidenze conclusive per
indicare uno rispetto ad un altro.
Predictive Factors of Therapy
Response
Baseline Factors
Positive
Negative
Genotype
2&3
Caucasian,
Asian
IL28B CC
Low Viral
Load
Fibrosis F1-F2
High Viral
Load
IL28B TT
Genotype 1
African
Americans
Fibrosis F3-F4
Da Esteban e coll 2011
RIASSUMENDO….
Pazienti naive:
Sintesi delle evidenze con le attuali terapie:
1.
G1, terapia 48 settimane : SVR 45 – 54%;
2.
G2/3, terapia 24 settimane : SVR 65 – 82% (più alta nel G2);
Principali predittori di risposta:
•
Polimorfismo IL28B;
•
Genotipo HCV;
•
Stadio della fibrosi
Pazienti relapser:
1.
Rate di relapse con attuali terapie : 15 -25%;
2.
Risposta al ritrattamento con PegIFN e RBV 32 – 53%;
Pazienti non-responder:
•
Risposta al ritrattamento con PegIFN e RBV : 4 – 14%;
The likelihood of SVR is directly proportional to
the time of HCV RNA disappearance
EASL Clinical Practice Guidelines
Management of HCV infection 2011
SoC (PegIFN+RBV) therapy duration can be taylored to the on-treatment
virological response:
Upon treatment, HCVRNA should be assessed at three time points,
regardless of the HCV genotype: baseline, week 4 and 12
Week 24 testing may also be useful in selected patients
T.0
4w
12 w
24 w
SVR rates in genotype 1 patients
SVR: 5%
(5/111)
No EVR
20%
RVR
16%
SVR: 87%
(78/90)
(90/569)
(111/569)
SVR: 27%
pEVR
22%
(34/128)
(128/569)
cEVR
42%
(240/569)
SVR: 68%
(162/240)
EASL 2011: Stop treatment at w. 12 if HCVRNA decrease is less than 2 log10 IU/ml:
SVR rate with SoC <2%
The Importance of RVR
EASL 2011
RVR: Rapid virologic response: undetecteble HCVRNA at week 12
in a
sensitive assay -lower limit of detection ≤ 50 IU/ml- (24-27 G1 and 64-76% G2-3)
-G1 pts with RVR + basal LVL (below400.000-800.000 IU/ml)= should be
treated for 24 w. (Hadziyannis et al 2004, Jensen et al, 2006; Ferenci et al2008; Zeuzem et al
2006; Mangia et al 2008; Moreno et al, 2010)
-G2-G3 pts with RVR + basal LVL ( “ ) should be treated for 16 w. (slightly
higher chance of relapse)
(Diago et al, 2010; Dalgard et al, 2008, Mangia et al, 2005; von Wagner et al, 2005, Yu et al, 2007)
-No duration shortening is recommanded in G2-G3 pts with RVR + basal LVL but
advanced fibrosis, cirrhosis, # cofactors affecting response .
(Shiffman et al, 2007; Kau et al, 2008; Romero-Gomez et al, 2008;Zeuzem et al, 2004)
Effectiveness of extended treatment duration
in HCV G1 Slow Responders
58%
60%
50%
44%
40%
30%
38%
28
%
18
%
20%
10%
G1 48w
G1 72w
26%
No.455
No.510
No.455
0%
Sanchez-Tapias et al*
Berg et al*
Sànchez-Tapias et al. Gastroenterology 2006;131:451-460
Berg et al, Gastroenterology 2006; 130:1086-97
Perlman et al 2007; 46:1688-94
Pearlman et
al**
*RBV 800mg
**RBV 800-1400mg
SVR (%)
Consistent improvement with 72 weeks therapy
in HCV G1 pEVR patients
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
69%
48 weeks
72 weeks
52%
44%
16%
n=
31
25
TeraVic-4
RBV 800 mg/day
25
16
Ferenci et al.*
RBV 1000/1 200 mg/day
From Alberti A, 2008, modified
* Includes small number (<10%) of G4 patients
EASL 2011:
The Importance of Delayed Viral Response (DVR)
G1 pts. with DVR can be treated for 72 w in the hope to
minimizing the risk of relapse
G non-1: insufficient data exist
Mangia et al, 2008; Berg et al, 2006; Pearlman et al, 2007; Sanchez-Tapias et al, 2006; Ferenci et al,
2010; Buti et al, 2010; Farnik et al, 2010
Il problema dei non responder
• Il numero dei non-responders incrementa
annualmente
• Si estende una popolazione di pazienti cirrotici
con evoluzione di malattia
• Per tali pazienti l’ultima possibilità è
rappresentata dall’OLT
I Tentativi
• Tre grandi studi randomizzati, HALT-C, COPILOT, e EPIC3, hanno
esaminato il ruolo della monoterapia di mantenimento con basse
dosi di peginterferone nei pazienti che non avevano raggiunto SVR
alle terapie standard.
• I trials sono molto simili e sono stati inclusi pazienti con stadi
relativamente avanzati della malattia.
• In effetti, il 40% dei pazienti nello studio HALT-C e 83% nel
COPILOT avevano cirrosi. L'HALT-C e gli studi EPIC3 incluso un
lead-in fase con peginterferone a dosi standard e ribavirina prima
del periodo di mantenimento , mentre lo studio COPILOT non ha
incluso un lead-in fase. In generale, i pazienti in ogni prova sono
stati trattati con terapia di mantenimento a basse dosi di 3,5-4,0
anni.
Design and Baseline Characteristics of HCV
Maintenance Therapy Trials
HALT-C
COPILOT
EPIC3
Ishak 3-6
Ishak 3-6
Metavir 2-4
Nonresponders, n
1050 (IFN/RBV
failures)
600 (PegIFN/RBV +
IFN/RBV failures)
978 (PegIFN/RBV +
IFN/RBV failures)
Endpoint
Fibrosis/clinical
Clinical
Fibrosis/clinical
Arm 1
PegIFN alfa-2a
90 µg/wk
PegIFN alfa-2b
0.5 µg/kg/wk
PegIFN alfa-2b
0.5 µg/kg/wk
Arm 2
Observation
Colchicine
6 mg BID
Observation
Fibrosis score
PegIFN alfa-2a
180 µg/wk + RBV
1000-1200 mg/day
None
PegIFN alfa-2b
1.5 µg/kg/wk + RBV
800-1400 mg/day
Treatment
duration, yrs
3.5
4.0
4.0
Cirrhosis, %
40
83
N/A
Lead-in phase
Summary of Maintenance PegIFN
Trials in HCV Patients
•
I 3 ampi studi randomizzati non hanno dimostrato miglioramento
complessivo endpoint significativi, come la progressione della fibrosi, HCC,
o morte
COPILOT [1]: il 49% dei pazienti hanno avuto manifestazioni cliniche nei 4
anni della durata del trattamento.
HALT-C [2]: Nessuna differenza significativa tra la terapia di mantenimento
versus osservazione in qualsiasi endpoint primario
34,1% vs 33,8%, HR: 1.01 (95% CI: 0,81-1,26)
EPIC3 [3]: gli eventi clinici non ha ridotto significativamente da terapia di
mantenimento versus osservazione generale (p = 0,144), ma una terapia di
mantenimento può ritardare la progressione dell'ipertensione portale e
sanguinamento da varici esofagee nel sottogruppo di pazienti
I pazienti con fibrosi avanzata, anche se non cirrotici, in grado di sviluppare
HCC e dovrebbero essere sottoposti a sorveglianza
•
1. Afdhal N, et al. EASL 2008. Abstract 3. 2. Di Bisceglie AM, et al. N Engl J
Med. 2008;359:2429-2441. 3. Bruix J, et al. EASL 2009. Abstract 49.
Chi deve essere
trattato?
•
Tutti i pazienti naive con malattia epatica compensata da HCV che sono disposti a
farsi trattare e non hanno controindicazioni alla terapia con PEG-IFN alfa e RBV
devono essere considerati per il trattamento, indipendentemente dal valore delle
ALT al BL;
•
La terapia deve essere iniziata nei pazienti con fibrosi avanzata e presa
fortemente in considerazione nei pazienti con fibrosi moderata;
•
I pazienti con HCV G1 che non rispondono ad un ciclo di terapia con PegIFN e
ribavina non devono essere trattati con lo stesso schema  devono aspettare le
nuove molecole;
•
I pazienti con HCV di genotipo diverso dall’1 che non rispondono ad un ciclo di
terapia con PegIFN e ribavina possono essere ritrattati con PegIFN e ribavina, poiché
le nuove terapie non offrono loro una possibilità di terapia.
Selected HCV Drugs in Clinical Development
Type of Drug
Interferons
Ribavirin prodrug
Other drugs
Drug
• Albinterferon alfa-2b
• Controlled-release interferon alfa-2b
• Interferon alfa-2bXL
• ITCA638
• Peginterferon-lambda (PEG-rIL-29)
• Taribavirin
• Nitazoxanide
• Silibinin
Immuno-modulators • Therapeutic vaccines
Selected HCV Drugs in Clinical Development
HCV Inhibitors
Drug
Entry inhibitors
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NS3/4A protease inhibitors
Nucleos(t)ide analogues
Nonnucleoside RdRp inhibitor
NS5A inhibitors
Cyclophilin inhibitors
HCV assembly/release inhibitors
.
PRO206 (development
recently halted)
Cyanovirin-N
Polyclonal immunoglobulins
Monoclonal antibodies
Telaprevir (VX-950)
Boceprevir (SCH 503034)
TMC435
R7227 (ITMN-191)
MK-7009
BI201335
SCH 900518
R7128
IDX184
GS-9190
ANA598
BI207127
VCH-916
Filibuvir (PF-00868554)
BMS-790052
DEBIO-025
SCY-635
NIM811
Celgosivir
Schematic Representation of the HCV Lifecycle
Transport
and release
Receptor binding
and endocytosis
Fusion and
uncoating
(+) RNA
ER lumen
LD
LD
Virion
assembly
LD
Membranous
web
ER lumen
Translation and
polyprotein processing
RNA
replication
Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: NATURE Lindenbach BD, Rice CM. Unravelling
hepatitis C virus replication from genome to function. 36:933-938, copyright 2005. www.nature.com
Inhibitors of HCV Entry and Fusion
Every step of the HCV life cycle constitutes a potential target for 1 or several
classes of inhibitor molecules with multiple target sites (DAA)
Schematic Representation of the HCV Lifecycle
Inhibitors of HCV entry and
fusion (i.e., PRO 206)
Transport
and release
Receptor binding
and endocytosis
Inhibitors of HCV Assembly and
Release (i.e., Celgosivir)
Fusion and
uncoating
Inhibitors of HCV Polyprotein
Translation (i.e., VGX-410C )
Inhibitors of HCV Polyprotein
Processing (i.e., telaprevir (VX950), boceprevir (SCH 503034),
TMC 435, ITMN-191/R7227, MK7009, BI 201335, and SCH
900518. )
Translation and
polyprotein processing
(+) RNA
ER lumen
LD
LD
Virion
assembly
LD
Membranous
web
ER lumen
RNA
replication
Inhibitors of HCV Replication
Direct inhibitors of the HCV
RdRp: nucleoside/nucleotide
analogues and nonnucleoside
inhibitors. NS5A inhibitors and
cyclophilin inhibitors.
NATURE Lindenbach BD, Rice CM. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function. 2005.
DAA Targets Under Investigation
NS3/4A Protease Function I
Inhibition of NS3/4A protease leads to blocking of HCV
HCV polyprotein
polyprotein processing
C
E1
E2
p7
2
33
Cysteine protease
Core
Envelope
4A
4B
5A
5B
NS3-protease
cofactor
NTPase/
Serine
Protease helicase
RNA-dependent
RNA polymerase
Inhibition of NS3/4A protease leads to restoration of
innate immune system
From Sarrazin, modified
DAA (Direct-Acting Antivirals):
prospettive
• Soppressione virale rapida e potente
• Aumento della SVR nei genotipi difficili, in
particolare nel genotipo 1
• Riduzione della durata della terapia per
alcuni pazienti naive (?)
• Recupero della risposta nei non
responders
Caratteristiche di base degli inibitori
della proteasi
• Interagiscono con la triade catalitica della
NS3 serina proteasi
• Solco di legame piatto
• Farmaci potenti
• Dipendenti dal genotipo HCV
• Rapida selezione di ceppi resistenti
Caratteristiche di base degli inibitori
nucleosidici della polimerasi
• Analoghi del substrato naturale
• Devono essere trifosforilati
• Funzionano come terminatori di catena nelle
molecole di RNA in allungamento
• Agiscono su tutti i genotipi
• Alta barriera genetica allo sviluppo di
resistenze
• Singolarmente poco potenti
Caratteristiche di base degli inibitori non
nucleosidici della polimerasi
• Inibitori allosterici della sintesi della catena
di RNA
• Diversi siti di attacco sulla polimerasi
• Dipendenti dal genotipo HCV
• L’efficacia può essere influenzata da
polimorfismi naturali
• Rapida selezione di ceppi resistenti
Boceprevir and Telaprevir
• Boceprevir, a potent inhibitor
of HCV NS3/4A protease
• Telaprevir, a potent inhibitor of
HCV NS3/4A protease
• Both being tested in
combination with standard-ofcare pegIFN alfa-2/RBV in
phase III studies in chronic
HCV infection
Boceprevir
– SPRINT 1-2: naive GT1
patients
– RESPOND-2: nonresponder
GT1 patients (partial
responders and relapsers)
Telaprevir
– PROVE 1, PROVE 2,
ADVANCE: naive GT1 patients
– ILLUMINATE: response-guided
therapy in naive GT1 paitents
– PROVE 3, REALIZE:
nonresponder GT1 patients
(null responders, partial
responders, relapsers)
Similarities and Differences in Phase III
Studies of TVR and BOC in GT1 Naive
Pts
Parameter
TVR[1]
BOC[2]
PR lead-in?
No
Yes: 4 wks
PegIFN alfa formulation
2a
2b
PI dosing requirements
TID; administer with fatty
meal
TID
8-12 wks followed by 12-40
wks PR
24-44 wks after
4 wks PR lead-in
Qualification for shortened therapy
(response guided)
Undetectable HCV RNA until
Wk 12 of triple therapy
Undetectable HCV RNA
until Wk 24 of triple
therapy
Qualified for shortened therapy, %
58 (24 wks)
44 (28 wks)
69-75
63-66
9
9
Rash, anemia, pruritus,
nausea
Anemia, dysgeusia
Duration of PI triple therapy
SVR, %
Relapse, %
Adverse events more frequent in PI
arms
1. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 2. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.
Somiglianze e differenze
• La prima differenza è che gli studi con Boceprevir vi è un lead-in
dopo la fase di peginterferone e ribavirina. I pazienti hanno ricevuto
peginterferone e ribavirina per le prime 4 settimane senza inibitore
della proteasi.
• Negli studi di Telaprevir, tutti i pazienti hanno iniziato subito con tutti
e 3 i farmaci: peginterferone, ribavirina e Telaprevir.
La formulazione del peginterferone alfa è diversa nei vari studi
registrativi di fase III Telaprevir alfa-2a, mentre Boceprevir alfa-2b.
Gli intervalli di dosaggio sono invece simili: 3 somministrazioni
giornaliere. Alcuni studi stanno indagando se Telaprevir possa
essere somministrato due volte al giorno, ma in questo momento
abbiamo solo dati limitati .
SVR Rates in the SPRINT-1 (Phase II) Trial in
Naive Patients Infected With Genotype 1 HCV
N
SVR, n (%)
P Value vs Control
Control*
104
39 (38)
--
P/R/B 28 wks†
107
58 (54)
.013
P/R 4 wks -> P/R/B 24 wks‡
103
58 (56)
.0005
P/R/B 48 wks§
103
69 (67)
< .0001
P/R 4 wks -> P/R/B 44 wks||
103
77 (75)
< .0001
P/low-dose R/B 48 wks¶
59
21 (36)
NR
Treatment Arm
*Control: peginterferon alfa-2b 1.5 g/kg/wk + weight-based ribavirin (800-1400 mg/day) for 48 wks.
†P/R/B 28 wks = boceprevir 800 mg 3 times daily + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for
28 wks (no lead-in phase).
‡P/R 4 wks -> P/R/B 24 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase),
then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 24 wks.
§P/R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 48 weeks (no lead-in phase).
||P/R 4 wks -> P/R/B 44 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase),
then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 44 wks.
¶P/low-dose R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + low weight-based dose ribavirin
(400-1000 mg/day) for 48wks.
Kwo P, et al. EASL 2009. Abstract 4.
Phase III RESPOND-2: Boceprevir in
GT1 Prior Nonresponders to PegIFN/RBV
Wk 36
Wk 8
If detectable
at Wk 8
Treatmentexperienced
patients with
GT1 HCV
(N = 403)
PR*
(n = 162)
PR*
(n = 161)
BOC + PR*
BOC + PR*
BOC + PR*
PR*
(n = 80)
Wk 48
PR*
Follow-up†
Follow-up†
Follow-up†
Follow-up†
*BOC 800 mg TID; pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk; weight-based RBV 600-1400 mg/day.
†Follow-up for 24 wks after completion of therapy.
Bacon BR, AASLD
2010
RESPOND-2: SVR Rates According to
Treatment Arm and Prior Response
100
P < .0001 vs
control
(both arms)
80
69
SVR (%)
66
60
4-wk PR + response-guided
BOC + PR (n = 162)
4-wk PR + 44-wk
BOC + PR (n = 161)
48-wk PR (n = 80)
75
59*
52
40
40
29
21
20
0
95/ 107/ 17/
162 161 80
23/ 30/ 7
57 58 2/29
Overall
Previous
Nonresponders
72/
105
77/ 15/
103 51
Previous
Relapsers
Bacon BR, AASLD
2010
SVR Rates in PROVE 1, PROVE 2, and PROVE 3 Trials
Study
PROVE
1[1]
PROVE
2[2]
PROVE
3[3]
Patient
Population
Treatment naive,
genotype 1*
Treatment naive,
genotype 1
Peginterferon and
ribavirin treatment
failure, genotype 1
SVR,† n (%) P Value vs
PR48
Treatment
Arm*
N
PR48‡
75
31 (41)
T12PR24§
79
48 (61)
.02
T12PR48||
79
53 (67)
.002
T12PR12¶
17
6 (35)
ND
PR48‡
82
38 (46)
T12PR24§
81
56 (69)
.004
T12PR12¶
82
49 (60)
.12
T12P12#
78
28 (36)
.20
PR48‡
114
16 (14)
T12PR24§
115
59 (51)
< .001
T24PR48**
113
59 (52)
< .001
T24P24‡‡
111
26 (23)
.035
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;360:1827-1838. 2. Hézode C, et al. N Engl J Med.
2009;360:1839-1850. 3. Manns M, et al. EASL 2009. Abstract 1044.
REALIZE: SVR in base alla precedente
risposta
S.Zeuzem et al. J.Hepatology 2011 Suppl 1,vol 54,A5, EASL 30-3/3-42011.BERLIN
Caratteristiche HCV
• Drive replicativo importante (1012 particelle
al giorno)
• Non ha capacità di riparare gli errori
commessi durante la replicazione con
circa 1020 varianti al giorno (ogni particella
ha circa 108 mutazioni)
• Facile sviluppo di resistenza
Le mutazioni esistono in pazienti naive
%
Genotipo HCV
Gaudieri S, Hepatology 2009
Cross-resistenza inibitori della
proteasi
V36
T54
V65
Q80
R155
A156
s
A156
v
D168
V170
Telaprevir
Boceprevi
r
Narlaprevi
r
ITMN-191
MK-7009
TMC435
BI201335
Susser S, Hepatology
2009
CRITICITA’
• La terapia con DAD per essere efficace necessita
dell’associazione con PEGIFN e ribavirina
• I farmaci di nuova generazione sono gravati da un alto
tasso di induzione di resistenze
• La necessità di ricorrere a terapie di associazione
comporta il determinarsi di due altri problemi:
a) l’aderenza al trattamento
b) i costi
Nuovi agenti antivirali: quale futuro?
potenziamento o sostituzione?
Attuale
SOC
Triplice
terapia
Triplice
terapia
Quadruplice
terapia
Peg-IFN
RBV
Inibitore
proteasi
Inibitore
polimerasi
2010-2011
2011
2012-2013
2016
Regime
interferon
free
Grazie per l’attenzione