Transcript 3 Glucopéptidos, Quinolonas, Rifamicinas, Metronidazol,tmp smx

Glucopéptidos, Quinolonas, Rifamicinas,
Metronidazol, Inhibidores de metabolismo
Glucopéptidos, lipopéptidos,
lipoglucopéptidos
Glucopéptidos
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


Vancomicina
Teicoplanina
Su efecto primario es inhibición de los estadíos finales en
la síntesis de la pared bacteriana
También se han descrito:



Inhibición de la síntesis de ARN
Inhibición de la síntesis de la membrana (S. aureus)
Entre otras utilidades, cuando hay alergia a  lactámicos
Glucopéptidos


Su objetivo son los monómeros de mureina, que son
precursores del peptidogllucano (compuestos de n-acetil
murámico y de n-acetil glucosamina, con un pentapéptido
terminal d-alanil d-alanina)
Luego de cruzar la membrana celular, los monómeros se
agregan a la cadena de peptidoglucano en crecimiento, en
un proceso denominado transglucosilación, que se sigue
por la formación de puentes cruzados mediante la
transpeptidación
Glucopéptidos



No entran al citoplasma; se unen al extremo terminal DAla D-Ala de los precursores cuando cruzan la membrana
Entonces forman un complejo estable
Lleva a cambios conformacionales que previenen la acción
de la glucosiltransferasa, lo que lleva al impedimento de la
incorporación de monómeros de murina en la cadena en
crecimiento, e impide la transpeptidación
Vancomicina

Glucopéptido complejo tricíclico

Una cadena peptídica de 7 miembros forma la estructura
Estructura
Espectro
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Gram positivos


Estafilococos
Estreptococos


Cuidado con Enterococcus
Aerobios, algunos anaerobios

No incluye






Leuconostoc
Pediococcus
Erysipelothrix rhusiopathiae
Bacillus
Clostridium
Actinomyces
Mecanismo de resistencia

Genes


Van A,Van B,Van C,Van D,Van E,Van G,Van L
Conceptos de
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
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VRE
VISA
hVISA
Farmacología
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Efecto post antibiótico corto
No se absorbe por vía oral
Amplia distribución en zonas acuosas
No atraviesa barreras lipídicas

Problemas en SNC y otros santuarios
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
Puede atravesar barrera placentaria
Excreción primariamente renal, inalterada
Administración en 2 o más horas


Administración intratecal?
Síndrome de hombre rojo (Red Neck Syndrome)
Modificación de dosis en insuficiencia renal

Corrección en métodos de substitución renal
Toxicidad
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


Renal
Ototoxicidad
Neutropenia
Cutáneas y dermatológicas

Diarrea inducida por antimicrobianos
Teicoplanina


Similitud con vancomicina en algunos aspectos
Es una mezcla de análogos de glucopéptidos con una
estructura básica caracterizada por un heptapéptido
lineal, D-manosa, D-glucosamina y un residuo de acil que
lleva varios ácidos grasos, que define a los miembros de
este complejo
Estructura
Espectro y resistencia

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Groseramente similar a la vancomicina
Escasas excepciones puntuales
Farmacología
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
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Administración parenteral
Alta ligadura a proteínas (90%) y tejidos
Vida media variable, de 83 a 168 horas
Eliminación esencialmente renal

No requiere ajustes significativos
Efectos adversos
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Generalmente es muy segura
En general, los mismos descritos para Vancomicina, pero
en muchísima menor frecuencia
Lipopéptidos
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Grupo nuevo
Cíclico
Lipopéptido amino ácido de 13 miembros
Cola lipofílica
Uso inicial limitado por toxicidad muscular
Daptomicina – estructura
Mecanismo de acción
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



Mecanismo exacto: desconocido
Es diferente de otros antimicrobianos
Se une a la membrana celular de los Gram positivos sin
entrar al citoplasma de una forma dependiente de calcio
que al parecer produce canales por los cuales ingresa la
cola lipofílica, con pérdida de K+
Este proceso altera la membrana celular bacteriana y
produce muerte sin mucha lisis
Parece causa otros daños letales a las bacterias
Espectro
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Se superpone con el de los glucopéptidos
Mecanismos de resistencia
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Rara
Farmacología
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Una vez al día
Parenteral, i.v.
Vida media prolongada de hasta 7,3 – 9,6 h
Alta ligadura a proteínas, 90 a 93%
Pobre penetración a BHE
Pobre penetración ósea
Eliminación renal
No requiere ajuste por función hepática
Toxicidad

Muscular, esencialmente
Lipoglucopéptidos



Dalbavancina
Telavancina
Oritavancina
Lipoglucopéptidos
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
Semisintéticos
Inhiben la síntesis de la pared bacteriana
Dalbavancina




Lipoglicopéptido
Derivado de teicoplanina
Activo frente a MRSA
T ½ -- 6-10 días


1 dosis semanal
Nauseas, diarrea, estreñimiento, candidiasis oral y
reacción febril
Telavancina


Derivado de la Vancomicina
Mecanismo dual





Inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana
Actividad bactericida rápida
Activo frente a MRSA
T ½ --7-9 h
Nauseas, alteraciones del gusto, trastorno del sueño
Oritavancina





Espectro similar a Vanco
Activo MRSA y VRSA
T ½ 100h
1 dosis cada 24-48 horas
Alteración del potencial transmembrana
Quinolonas
Quinolonas
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


Amplio espectro de actividad
Buena absorción oral
Buena tolerancia en general
Inhiben síntesis de pared bacteriana


Rápidamente sigue la muerte celular
Efecto post antibiótico de hasta 2 horas
Quinolonas

Todas tienen un anillo dual con un nitrógeno en posición
1, un carbonil en posición 4 y un grupo carboxil unido al
carbón 3 del primer anillo
Estructura
Mecanismo de acción

Inhiben la acción enzimática de 2 topoisomerasas:
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


Promueven la ruptura del ADN en estos complejos
ADN girasa



ADN girasa
Topoisomerasa IV
2 subunidades
Afecta la iniciación de la replicación de ADN y la transcripción
de muchos genes
Topoisomerasa IV


2 subunidades
Desencadena el ADN resultante de la replicación
Mecanismos de resistencia
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Mutaciones
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

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Alteraciones en girasa o topoisomerasa
Permeabilidad
Eflujo
Plásmidos
Enzimas modificantes
Espectro
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Bacilos Gram negativos aeróbicos
Algunas son útiles contra Pseudomonas
Cocos positivos
Micobacterias
Algunas son útiles contra intracelulares
Farmacología
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Buena absorción oral
No se altera por alimentos o acloridria

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Buena distribución


Se puede retrasar la absorción parcialmente
Baja concentración en SNC, próstata y hueso
Eliminación
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


Renal
T ½ varía de 3 a 11 horas según la droga
Algunas tienen otras vías de eliminación
No produce efectos renales, pero se puede acumular en
insuficiencia renal – se sugiere ajustar la dosis
Quinolonas
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
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Norfloxacina
Pefloxacina
Ciprofloxacina
Ofloxacina
Levofloxacina
Gatifloxacina
Moxifloxacina
Gemifloxacina
Generaciones

4
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I en desuso
II: norfloxacina
III: incluyó F en posición 6



Amplió cobertura y mejoró FC
Espectro ampliado contra neumococos – quinolonas respiratorias
IV: amplió cobertura aún más (intracelualres, atípicos,
anaerobios, mejoró penetración a SNC)
Toxicidad y efectos adversos
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Digestivos
SNC
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Disfunción
Alergias
Artropatía y tendonitis
ECG
Alteraciones hematológicas
Hepáticas
Embarazo y teratogenicidad
Rifamicinas
Rifamicinas
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


Rifampicina
Rifabutina
Rifapentina
Rifamixina
Rifazalil
Rifamicinas
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
Amplio espectro
Principalmente
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
Micobacterias
Gram positivos
Útil en algunos casos de profilaxis contra meningococo
Estructura


Núcleo aromático
Puentes alifáticos
Estructura de la rifampicina
Mecanismo de acción

Inhibición de la síntesis de la cadena  del ADN
dependiente de una polimerasa de ARN
Mecanismo de resistencia


Mutaciones secuenciales, la mayoría de un solo paso, en el
gen que codifica la síntesis de la ARN polimerasa
Impermeabilidad (en algunos casos)
Propiedades farmacológicas




Individuales
Absorción oral de adecuada a pobre
Interferida por alimentos
Metabolismo principalmente hepático





También intestinal
Inductores enzimáticos hepáticos
Liposolubles
Penetración adecuada a casi todos los órganos
Incluso SNC en presencia de inflamación
Reacciones adversas







Alergia
Anafilaxia
Síndrome similar a influenza
Anormalidades hematológicas
Alteraciones en función hepática – hepatitis
medicamentosa
Síntomas gastrointestinales
Más raros: anemia hemolítica, falla renal y shock
Metronidazol
Metronidazol





Nitroimidazol
Anaerobicida
Muy activo
Bien tolerado
Penetra bien en tejidos

Incluso SNC
Estructura
Mecanismo de acción
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
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Prodroga que se activa al ingresar al patógeno
Ingresa por difusión
Ejerce su lesión citotóxica por producción de radicales
libres

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Interactúan con ácidos nucleicos

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Inestables
Ruptura y desestabilización
Bactericida
Espectro
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
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Anaerobios
Bacterias microaerofílicas
Protozoarios
Ejemplos:
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


Bacteroides
Gardnerella
Helicobacter
Clostridium spp.
Mecanismos de resistencia
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
Raros, pero descritos
Grados variables de actividad en el complejo
piruvato:ferrodoxin oxidoreductasa
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
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Menor captura
Alteración en la activación
Se han mencionado plásmidos y transposones
Farmacología
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


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Buena absorción oral, rápida y casi completa
No se afecta por alimentos
Buena penetración a casi todos los tejidos
Metabolismo por oxidación de las cadenas alifáticas
laterales
Metabolismo hepático
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Genera un hidroximetabolito sinergístico con la droga madre
Eventual ajuste de dosis en disfunción renal
Toxicidad y reacciones adversas
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Bien tolerado en general
SNC
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
Neuropatía sensitiva periférica
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Ataxia, disartria y lesiones en el núcleo dentado cerebeloso
Uso prolongado
Cuidado con epilepsia mal controlada
Gastrointestinales
Disgeusia
Orina oscura
Neutropenia ocasional
Vaginosis micótica
Cutáneas y alérgicas
Efecto Disulfiram con etanol
Teratogenicidad ?
Inhibidores de metabolismo
intermedio
Inhibidores del metabolismo intermedio


Cada una de las drogas inhibe secuencialmente la síntesis
de ácido fólico y de pirimidinas
Sulfonamidas




Vida media corta
Vida media larga
Limitadas al tracto gastrointestinal
Tópicas
Estructura
Mecanismo de acción – sulfonamidas


Bacteriostáticas
Inhiben el crecimiento bacteriano al interferir con la
síntesis del ácido fólico microbiano



Específicamente inhiben competitivamente la incorporación del
ácido para amino benzoico en el ácido tetrahidropteroico
Tienen alta afinidad para la tetrahidropteroato sintetasa
Al reducir la síntesis de ácido fólico, el resultado final es la
disminución en los nucleótidos (purinas) bacterianos con la
subsecuente inhibición del crecimiento microbiano
Mecanismo de acción – conjunto
Espectro – sulfonamidas
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

Cocos positivos
Bacilos negativos
Actinomyces
Chlamydiophilla
Plasmodium
Toxoplasma
Mecanismos de resistencia - sulfonamidas
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Sobreproducción de PABA
Modificación de la afinidad del sitio receptor
Farmacología - sulfonamidas

Principalmente oral

Hay otras vías:
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


Absorción
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
Oftálmica
Tópica
Vaginal
Rápida y casi completa
Distribución
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
Amplia, incluso SNC
Afecta placenta y feto
Farmacología - sulfonamidas

Metabolismo y excreción

Hígado
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

Acetilación
Glucuronidación
Riñón

Puede aparecer droga libre por filtración glomerular, pero se puede
reabsorber y tener secreción tubular parcial
Toxicidad y reacciones adversas
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Digestivas:
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
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
Náuseas, vómitos, diarrea
Exantema
Fiebre
Depresión
Ictericia
Necrosis
LES inducido por drogas
Enfermedad del suero
Toxicidad y reacciones adversas
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Hematológicas
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
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


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Hemólisis por defecto de G6PD
Anemia aplásica
Trombocitopenia
Leucopenia
Agranulocitosis
Riesgo de Kernicterus en el último trimestre
Hipersensibilidad
Trimetoprim
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
Inhibe la dihidrofolato reductasa
Interfiere en la síntesis de ácido fólico y por tanto de
pirimidinas
Sinergístico con las sulfonamidas
Estructura
Espectro

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Similar al de las sulfonamidas
Incluye cobertura contra algunas micobacterias y contra
Pneumocystis
Mecanismos de resistencia
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Alteraciones en permeabilidad
Perdida de afinidad
Sobreproducción de enzima blanco
Farmacología
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Administración oral
Absorción casi completa
Buena distribución, incluída próstata
Excreción tubular de aprox. 80%
Requiere ajuste en falla renal
Toxicidad

Similar a la de las sulfonamidas