Transcript M14_Obat Histamin & Antihistamin_Edit

 Histamin: senyawa normal dlm jaringan tubuh
Sel mast & basofil
 Selain di sel mast, histamin cepat mengalami perubahan dan
tidak disimpan
Otak (bebas aktif)
Hidung
Selaput lendir mata
Bibir
Saluran nafas
Kulit
Leukosit darah
Hampir semua organ dan jaringan mengandung histamin,
terutama dalam sel mast (terikat & inaktif)
 Histamin dikeluarkan dari sel mast : rangsangan alergen
 Alergen: spora, debu, sinar UV, cuaca, racun, deterjen,
enzim proteolitik (tripsin), zat warna, obat, makanan.
migrasi
Memusnahkan zat asing
IgE
Mendatangkan
Memperkuat
T-cel & B-cel dibentuk di sumsum tulang
Memicu aktivasi
fosfokinase C
Granul
Akumulasi :
- inositol fosfat
- diasilgliserol
- Ca2+
Sel efektor
Otot polos
Rx alergi
R. Hastie, 1971, Clin. Exp. Immunol, 8, 45
 Kontraksi dari otot–otot polos bronchus dan usus.
 Memperbesar permeabilitas kapiler
udem & pengembangan
mukosa.
 Stimulasi ujung–ujung saraf
nyeri & gatal–gatal.
 Vasodilatasi pembuluh
kemerahan & rasa panas di wajah,
menurunnya resistensi perifer & tekanan darah.
 Memperkuat sekresi asam lambung, kelenjar ludah dan air
mata.
Keadaan normal jumlah histamin dalam darah 50 mcg/L,
sehingga efek tersebut tidak nyata
Histamin: ≠ digunakan dlm pengobatan
Garam fosfatnya (Histamin fosfat) digunakan :
 Mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung
 Diagnosis karsinoma lambung
 Kontrol positif pada uji alergi kulit
Betazol.2HCl :
 Isomer histamin (agonis histamin)
 Penggunaan = histamin fosfat
• Histamin: produk dari pertukaran zat asam amino histidin
berlangsung dalam jaringan tubuh secara enzimatis.
• Dalam usus halus: histidin berasal dari makanan yang masuk
terutama daging.
• Histamin (manusia)
diekskresikan sebagai metabolit polar
Nŧ-notrogen
cincin
imidazol
Reseptor H1 :
 Otak mamalia
 Saluran pernafasan
 Saluran GI
 Sistem urinogenital
 Sistem kardivaskuler
 Medula adrenal
 Sel endotelial
 Limfosit
Transduksi sinyal reseptor H1
melibatkan aktivasi PLC
akumulasi inositol fosfat & mobilisasi kalsium dalam jaringan
 Tempat pengikatan histamin : Aspartat TM3 (Aspartat) &
treonin pd TM5.
 Efek fisiologis & farmakologis ligan reseptor H2 :
diperantarai reseptor terkopel-protein Gs stimulatori
Mengaktivasi adenilat seklase
cAMP
Reseptor H2 :
 Berbagai jaringan
 Sel miokardial
 Membran sel parietal
mukosa lambung
 Penelitian tahun 1999
 Berfungsi : autoreseptor neural (prasinapsis) untuk
memodulasi sintesis & pelepasan histamin di SSP
 Reseptor : superfamili reseptor terkopel-protein G
Reseptor H3 :
 Jaringan syaraf
- Sentral
- Perifer
 Lambung, paru2,
jantung (hewan)
Wilson & Gisvold, 2013, Buku Ajar Kimia Medisinal Organik dan Kimia Farmasi, Edisi 11
 Antihistamin : obat yang mengantagonis kerja histamin pada
reseptornya.
 Efek merugikan dari histamin
memacu penelitian
 Antihistamin yang poten di alam belum ada yang dapat
digunakan sebagai model untuk pengembangan obat
antihistamin sintetik.
Antagonis H1
Antagonis histamin Antagonis H2
Antihistamin
Antagonis H3
Penghambat pelepas histamin
(penstabil sel mast)
Antagonis H1
generasi pertama (klasik)
generasi kedua (non sedasi)
 Ar : aril (fenil, fenil tersubstitusi, hetero aril (2-piridil)
 Ar’ : aril metil
 X : atom penghubung (O, C / N)
 (CH2)n : mewakili rantai karbon (etil)
 NRR’ : mewakili basa suatu fungsi amin terminal
Mekanisme kerja
 Antagonis H1
obat yang secara kompetitif
menghambat kerja histamin pd jaringan yg mengandung
reseptor H1.
 Beberapa antagonis H1
memblok pelepasan histamin
Membutuhkan konsentrasi lebih tinggi
 Antagonis H1 ≠ memblok produksi antibodi (interaksi
antigen-antibodi)
Sebagai prototipe golongan ini
 Aktivitas antikolinergik signifikan (dapat memperbesar
pemblokan H1 pd sekresi eksokrin)
 ESO : kantuk
kemampuan penetrasi ke sawar darah otak
& menduduki reseptor H1 sentral
Efek terapetik
Difenhidramin Hidroklorida, USP (Benadryl)
Efek :
- Antihistamin
- Antiemetik
- Antitusif
- Sedatif
Penggunaan :
 Antihistamin: urtikaria, rinitis musiman (hay fever), dermatosis
 Antispasmodik
Efek samping : kantuk, penggunaan bersama dg minuman
beralkohol & depresan SSP harus dihindari
Dosis
• Dosis lazim dewasa oral: 25–50 mg; I.M/ I.V : 10–50 mg
• Bentuk Sediaan : kapsul, eliksir, sirup, tablet, injeksi
Dimenhidrinat, USP (Dramamine)
Penggunaan :
 Mual mabuk perjalanan
½ jam sebelum perjalanan
 Hiperemesis gravidarum (mual kehamilan)
Dosis lazim :
 Dosis dewasa
oral: 50–100 mg/ 4 jam; I.M/ I.V : 50 mg/
4 jam; rektal : 100 mg q.d / b.i.d
 Bentuk Sediaan : eliksir, sirup, tablet, injeksi, supositoria
Ciri :
(sebagai prototipe)
 N (X) : atom penghubung
 Rantai 2 atom C : penghubung gugus diaril inti dengan
gugus amino tersier
 Antagonis H1 yg sangat efektif
 Depresan SSP & efek samping GI yang relatif tinggi
 ESO : kantuk
Bentuk garam
(N-amino terminal)
{toksik, potensi <<}
Mempunyai daya anestesi lokal : ≠ dikunyah, diminum bersama makan
Ciri :
 X : gugus CHN
 Gugus piperazin
 Mrp antihistamin berpotensi sedang, kantuk <<
 Golongan obat ini : awal kerja lambat & durasi kerja lama
 Menunjukkan aktivitas antimuskarinik periferal & sentral
Antiemetik & antivertigo
 Penggunaan: antiemetik & antimual (antinausea)
 Obat profilaksis & mabuk
perjalanan
 Garam laktatnya : injeksi I.M
 Dosis lazim: oral 50 mg/4-6 jam
I.M : 50 mg/4-6 jam
Penggunaan
• Urtikaria
• Hay fever
• Alergi lainnya
• Feniramin : gugus fenil, gugus 2-piridil aril & gugus
dimetilamino terminal
• Mrpk antihistamin H1 paling aktif, efek sedasi <<
• Memiliki sedikit kerja antiemetik
• Aktivitas antikolinergik signifikan (< aminoalkil eter)
Enantiomer dextro
• Waktu paruh : 12–15 jam
• Dosis lazim
oral : 4 mg/4-6 jam
Lepas lambat: 8-12 mg/8-12 jam
I.M, I.V/S.K : 5-40 mg
 ESO : kantuk
 Penggunaan bersama minuman
beralkohol & depressan SSP
harus dihindari
(1) Metdilazin, USP
• Digunakan sebagai tablet kunyah
(kelarutan dlm air rendah)
• Terjadi anestesi lokal, jika tablet
dikunyah & tidak segera ditelan
(2) Prometazin HCl
• Kerja: antihistamin, antiemetik, antikolinergik & sedatif yg poten
• Signifikan: memperkuat kerja obat analgesik & sedatif
• Dosis lazim, Oral : 12,5 mg/4-6 jam atau 35 mg q.d.d
I.M/ I.V : 12,5-25 mg/4-6 jam
• Bentuk sediaan : sirup, tablet, injeksi, suppositoria
Analog Fenotiazin
Vinil isosterik
• Antihistamin Agen antipruritik
• Antiserotonin: nafsu makan
• ESO: sedasi, hilang
setelah 3-4 hari pengobatan
• Antihistamin lama yg poten
• Aktivitas : antiserotonin
• Potensi : 3 x CTM
• Dosis lazim, oral: 1-2 mg b.i.d
≠ efek sedasi pd dosis tx
penetrasi SSP buruk & afinitas
thd reseptor histamin pusat, kolinergik & adrenergik rendah
Pertama di Amerika
 Antagonis H1 kerja lama (> 12 jam) selektif
krn disosiasi
lambat pd reseptornya.
 Sedikit afinitas thd reseptor muskarinik, serotonik /
adrenergik (gugus difenilmetilpiperidin).
 Interaksi : antifungi imidazol (ketokonazol, itrakonazol,
flukonazol) & AB makrolida (Eritromisin, Klaritromisin)
Menghambat metabolisme: kadar obat
proaritmia
Metabolit oksidatif
primer terfenadin
 Blocker reseptor H1 selektif (antihistamin ≈ terfenadin)
 Efek antikolinergik ≠ signifikan.
 Interaksi : ≠ abnormalitas ritme jantung
 Hanya 5 % dari total dosis yg dimetabolisme
diekskresi dalam empedu & urin
 T ½ 14 jam
 Dosis lazim, Oral : 60 mg b.i.d
sisanya
Loratadin
Cetirizine
 Sangat poten (>> terfenadin)
 Kelebihan : dosis 1 x sehari,
 Antagonis H1 periferal
selektif.
 Aktivitas serotonergik >>
Efek SSP/otonom <<
 T ½ 8–15 jam
 Dosis lazim : oral, 10–40
mg sehari
onzet cepat (20–60 menit), efek
SSP << & efek aritmia jantung <
(bersama antifungi imidazol & AB
makrolida).
 ESO : sifat tidur ≈ dosis, lelah,
mulut kering, faringitis, pusing, px
insufisiensi ginjal (eliminasi lewat
ginjal).
 Makanan memperlambat laju
absorpsinya
 Dosis, Oral : 5-10 mg q.d
Syaraf
1
2 Aktivitas
2
Ambilan
Darah
3 Agonis
Seluler
2
Dikelurkan
Penggunaan : tx GI
- Nyeri ulu hati
- Tukak peptik (erosi oleh
asam/pepsin)
- Refluks gastroesofageal
- Tukak stres akut & erosi
5
1
4
2
3
Cimetidine
Mengurangi metabolisme
obat2 yg dibiotransformasi
enzim citokrom P-450
Benzodiazepin
Propranolol
Kuinin
Kofein
Labetalol
Sulfonilurea
Bloker kanal Ca2+
Metoprolol
Teofilin
Karbamazepin
Metronidazol Triamteren
Kloroquin
Fenitoin
Antidepresan trisiklik
Lidokain
Kuinidin
Warfarin
• Antasida: mengganggu absorpsi
pemberian 1 jam sebelum/ sesudahnya
• Ketersediaan hayati oral tinggi (60-70 %); t1/2 2 jam
• 30-40 % dosis cimetidine dimetabolisme (S-oksidasi, hidroksilasi 5-CH3)
• Obat induk & metabolitnya dieliminasi melalui ginjal
• ESO : antiandrogenik lemah, ginekomastia (pemberian 1 bulan/ lebih)
Famotidin
• Inhibitor kompetitif reseptor histamin H2 & menghambat sekresi gastrik
• Penggunaan : tukak duodenum, tukak gastrik ringan, hipersekresi
patologi & nyeri ulu hati.
• ESO : ≠ timbul efek seperti Cimetidine
• Diabsorpsi tak sempurna (ketersediaan hayati 40-45 %), ekskresi (ginjal)
• Famotidin sulfoksida
satu2nya metabolit yg diidentifikasi pd manusia
Ranitidin
• Seperti Cimetidin << lemah
• t ½ 2–3 jam
• Sediaan: garam HCl & bismut sitrat
• Kombinasi dg AB makrolida
(klaritromisin) : tx tukak duodenal
aktif (infeksi H. Pylori)
Omeprazol
kapsul (lepas-lambat/salut enterik)
≠ tahan asam
• Mekanisme kerja: inhibitor pompa proton
• Kerja antisekretori : 24–72 jam, t ½ 1 jam
• Penggunaan: tx resiko kambuhan tukak duodenal, refluks
gastroesofageal, tukak lambung, hipersekretori patologis
• Dosis, lazim dewasa : oral 20 mg q.d
• Sediaan
Lanzoprazol
• Seperti
Omeprazol
• Prodrug
dlm biofase sel parietal (asam)
metabolit aktif
yg berinteraksi dg secara permanen dg ATPase pompa.
• Formulasi : sbg granul salut-enterik per oral (terlindungi oleh
asam lambung)
• Dosis, tukak duodenum : 15 mg sekali sehari
Esofagitis erosif : 30 mg
• Reseptor
histamin H3
neuron peptidergik
• Hisitaminergik
• Noradrenergik
• Dopaminergik
• Kolinergik
• Serotonin
pelepasan neurotransmitter
• Peran tx antagonis reseptor histamin H3
- Gangguan ingatan
- Gangguna hiperaktivitas
- Obesitas
- Epilepsi
Tioperamida
Antagonis H3 pertama yg poten
• Efek : membangunkan (hewan)
• Tx kemungkinan: tidur berlebihan
(narkolepsi)
•
Verongamin
Produk alami (bunga
karang laut)
1–4 : tipe sel inflamatori yg berhubungan dg alergi & asma
Natrium Kromolin
• Sediaan nebulizer & aerosol
Tx profilaksis asma bronkial &
bronkospasme krn latihan fisik
• Larutan nasal: tx rinitis alergi
• Oral: gejala histaminik
diare
urtikaria, nyeri abdomen & mual
• Lebih efektif sbg penstabil sel mast
jaringan penghubung
Natrium Nedokromil, USP
• Tx asma bronkial ringan s.d. sedang
• Keterbatasan: pasien asma lansia &
pasien asma intrinsik.
• Lebih efektif sbg penstabil sel mast
mukosal