Transcript Oke Slide dr Fadil Rosuvastatin

Dislipidemia sebagai faktor risiko PJK
dan peranan Rosuvastatin
Muhammad Fadil
CVD sebagai penyebab utama kematian di dunia
Luka/
trauma
Penyakit
pernapasan
9.0%
Kanker
13.0%
Stroke
13.0%
30.0%
Diabetes 2.0%
Penyakit
Kronis
lainnya
CVD
(16.7 M)
9.0%
33.0%
14.4%
30.0%
Lain-lain
43.0%
PJK
CVD
Lain
Penyakit rematik jantung– 2.4%
Penyakit inflamasi jantung– 2.4%
Penyakit hipertensi jantung– 5.4%
Estimasi WHO
• CVD menyebabkan 245 kematian/100.000 org (16,9 juta pertahun)
• CVD penyebab 1/3 kematian di seluruh Indonesia
Aterosklerosis merupakan penyakit
inflamasi kronik dengan LDL-C sebagai
pemeran utamanya
Sel
busa
Garis
Lemak
Lesi
sedang
Ateroma
Plak
Fibrous
Rupture
lesi/plak
Disfungsi endotel
Dekade pertama
Dari Dekade
ketiga
Dari Dekade
keempat
Adapted from Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 104).
Faktor risiko penyakit kardiovaskular
•
Modifikasi
–
–
–
–
–
–
–
–
–
• Non-mofifikasi
Merokok
Dislipidemia
• Kadar LDL yang tinggi
• Kadar HDL yang rendah
• Kadar TG yang tinggi
Hipertensi
Diabetes
Obesitas
Faktor Diet
Faktor trombogenik
Kurang olah raga
Konsumsi alkohol yang berlebihan
– Riwayat kardiovaskular
– Riwayat keluarga dengan
penyakit kardiovaskular
– Usia
– Jenis Kelamin
Referensi: Pyorala K et al. Eur Heart J 1994; 15: 1300–1331.
Hubungan antara peningkatan LDL-C dengan risiko PJK
Multiple Risk Factor Intervention Trial
(MRFIT) (n=361,662)
Framingham Study (n=5209)
150
Kejadian PJK per 1000
Kematian 10-tahun
(per 1000)
50
40
30
20
10
125
100
75
50
25
0
0
150
200
250
300
Kadar kolesterol (mg/dL)
Setiap penurunan 1% C-Total akan
menurunkan risiko PJK 2%
Gotto AM Jr et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.
Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.
204
205-234 235-264 265-294 295
Kadar kolesterol(mg/dL)
Setiap peningkatan 1% C-total akan
meningkatkan risiko PJK 2%
Manfaat penurunan kolesterol
Meta analisis dari 38 penelitian pencegahan primer dan sekunder yang
melibatkan 98.000 pasien menunjukkan hubungan antara penurunan
kolesterol dengan mortalitas
–0.0
Mortalitas total, p=0.04
–0.2
Mortalitas, log
odds ratio
–0.4
–0.6
Mortalitas karena PJK, p=0.012
–0.8
–1.0
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36
Penurunan kadar kolesterol(%)
Gould AL et al. Circulation 1998;97:946–952
Hubungan antara perubahan kadar LDL-C
dan HDL-C dengan risiko PJK
1% penurunan
LDL-C,
menurunkan
risiko PJK
1%
1% peningkatan
HDL-C, menurunkan
risiko PJK 3%
Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670 2001.
http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm
Guideline NCEP-ATP III 2004
Kategori risiko
Risiko Tinggi:
PJK atau Risiko ekivalen PJK
(risiko 10-tahun >20%)
Target LDL
<100 mg/dl
(Optional:
<70 mg/dl)
Mulai TLC
(Therapeutic
Lifestyle Changes)
100 mg/dl
100 mg/dl
10-20% risk
<130 mg/dl
(Optional: <100
mg/dl)
130 mg/dl
Moderat:
160 mg/dl
<10% risk
Risiko rendah:
0-1 Faktor risiko
(<100 mg/dL: Mulai
penggunaan obat)
 130 mg/dl
(100–129 mg/dL:
Mulai penggunaan obat)
Risiko tinggi
moderat:
2+
Faktor
risiko
Mulai terapi obat
<160 mg/dl
160 mg/dl
 190 mg/dl
(160–189 mg/dL:
Penggunaan obat perlu
dipertimbangkan)
Target LDL-C pada pasien risiko tinggi
Rekomendasi Target LDL-C
GuidelineAHA/ACC
Bagi pasien PJK*,2
Update ATP III
20041
<100 mg/dL:
Pasien PJK atau risiko
ekivalen PKL (risiko
10-tahun)1
<100 mg/dL
<70 mg/dL:
Terapi pilihan untuk
pasien risiko sangat
tingg1
Update
2006
<100 mg/dL:
Target untuk semua
pasien PJK†,2
<70 mg/dL:
<70 mg/dL
reasonable
goal bagi semua pasien
PJK†,2
• Jika tidak mungkin mencapai LDL-C < 70mg/dL
karena baseline yang tinggi, maka penurunan
LDL-C harus >50% dengan terapi intensif
termasuk kombinasi obat
• Dan penyakit aterosklerotik lainnya.2
1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227–239.
2. Smith SC Jr et al. Circulation, 2006; 113:2363–2372.
Terapi obat penurun kolesterol
Cholestyramine

Colestipol
HMG CoA Reductase Inhibitors
(Statin)

Colesevelam

Lovastatin

Simvastatin

Pravastatin

Atorvastatin

Cerivastatin
Fibrat

Gemfibrozil

Fenofibrate

Clofibrate
(2001/8 ditarik dari pasar)
Nicotinic Acid
Ezetimibe

Rosuvastatin

Pitavastatin

Niacin/Lovastatin

Amlodipine/Atorvastatin

Aspirin/Pravastatin
Statin
Mekanisme Kerja
Menghambat HMG CoA reduktase yang merupakan
langkah penghambat dalam biosintesis kolesterol.
Farmakodinamik
Golongan obat yang paling efektif menurunkan LDL
-  LDL-C 18-55%
-  HDL-C 5-15%
-  TG 7-30%
Efek samping
Miopati, rhabdomyolysis, peningkatan aktivitas serum
aminotransferase
Mekanisme kerja Statin pada jalur
sintesa kolesterol
acetyl CoA
HMG-CoA synthase
HMG-CoA
HMG-CoA reductase X
Statins
mevalonic acid
mevalonate pyrophosphate
isopentenyl pyrophosphate
geranyl pyrophosphate
ubiquinones
farnesyl pyrophosphate
Squalene synthase
dolichols
squalene
cholesterol
References
1. Endo A. J Lipid Res 1992;33:1569–82.
2. Stein EA. Atherosclerosis 1994;108:S105–16.
3. Blumenthal RS. Am Heart J 2000;139:577-83.
4. Nawrocki JW et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol 1995;15:678–82.
Persentasi pasien yang mencapai target LDL-C sesuia
dengan rekomendasi NCEP_ATP III Update 2004
% of Patients at LDL-C goals recommended by 2004 updated NCEP ATP III* guidelines
n: 7281
T: 3 bulan
Pencapaian target LDL di Indonesia hanya 31.3%, paling rendah di
antara negara-negara Asia yang terlibat dalam penelitian
CEPHEUS Study
Diadaptasi dari CEPHEUS study
Apa yang diharapkan dari statin baru


Efikasi yang tinggi pada dosis awal

Potensi penghambatan HMG-CoA

Menurunkan LDL, VLDL, Lp (a), remnant LDL

Meningkatkan HDL

Memiliki efek anti-inflamasi, anti-trombotik
Profil keamanan yang baik

Selektif target organnya – liver

Interaksi obat yang minimal

Efektif untuk berbagai kondisi dan indikasi pasien

Cost effective~ Biaya terjangkau
After Hanefeld, Int J Clin Pract 2001 55;399–405
Rosuvastatin:
Statin hidrofilik baru– enantiomer tunggal
Statin Pharmacophore
(3R, 5S)
Lipofilitas relatif*
O
HO
Ca
O
OH
2.0
1.5
1.0
F
C H3
C H3
N
N
H 3C
O
S
N
O
C H3
cerivastatin
simvastatin
fluvastatin
atorvastatin
0.5
0.0
-0.5
-1.0
rosuvastatin
pravastatin
* log D at pH 7.4
Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001)
Rosuvastatin versus statin yang lain:
Efikasi LDL-C pada dosis 10 mg
Perubahan LDL-C dari baseline (%)
0
–5
–10
–15
–20
–25
–30
–35
–40
–45
–50
20
mg
†
10
mg
*
10
mg
20
mg
40
mg
–55
–60
40
mg
‡
80
mg
Rosuvastatin
Atorvastatin
10
mg
10
mg
20
mg
20
mg
40
mg
40
mg
80
mg
Simvastatin
Pravastatin
Rosuvastatin 10 mg (–46%)
*p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg
†p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg
‡p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg
Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160
The STELLAR Study
Patients yang capai target LDL-C (%)
Rosuvastatin 10 mg memberikan lebih banyak
pasien yang capai target NCEP-ATP III
100
P<0.01
p<0.0001
90
80
70
80
60
74
Rosuvastatin
atorvastatin
63
50
40
Baseline rata-rata LDL-C(mg/dL)
Rosuvastatin10 mg: 165.1 (4.28 mmol/L)
30
atorvastatin 10 mg: 162.6 (4.21)
atorvastatin 20 mg: 167.1 (4.33)
20
10
0
n=535
10
n=528
10
Dose (mg/day)
n=923
20
•Risiko tinggi (Pasien dengan PJK atau risiko ekiivalen PJK) - Target LDL-C: <100mg/dL (2.59mmol/L)
MERCURY I study; Am Heart J 2004; 147: 705-12
LS rata rata perubahan dari baseline (%)
Rosuvastatin efektif
meningkatkan HDL-C
1
12
10
8
6
4
2
0
10
20
40
80
Dosis (mg)
Rosuvastatin
atorvastatin
simvastatin
Log scale
pravastatin
STELLAR Study. Am J Cardiol 2003; 92: 152–60.
Rosuvastatin efektif menurunkan
TG
Dosis (mg)
Perubahan TG dari
baseline (%)
0
10 20 40
10 20 40 80
10 20 40 80
10 20 40
–5
–8.2
–10
–11.9
–15
–20
–25
–30
–14.8
–17.6
–20
–19.8
* –23.7
**
–22.6
–26.1
†
–26.8
–28.2
–18.2
–7.7
–13.2
Rosuvastatin
Atorvastatin
Simvastatin
Pravastatin
*p<0.002 vs pravastatin 10, 20 mg
**p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg
†p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg
Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160
Rosuvastatin menurunkan marker inflamasi
CRP (C-Reactive Protein (ANDROMEDA)
8 minggu
Perubahan rata-rata dari
baselina (%)
0
RSV
10 mg
ATV
10 mg
16 minggu
RSV ATV
20 mg 20 mg
-5
-10
-15
-21.2
-20
Rosuvastatin (RSV)
-25
-30
Atorvastatin (ATV)
-34.0
-33.8
-35
-40
-45
-39.8
74th EASC 17-20 April 2004, Seville, Spain
Rosuvastatin: Efek pada plak Aterosklerosis~ Plaque
regression
Perubahan Vol Ateroma (%)
1.8
CAMELOT
placebo
1.2
0.6
REVERSAL
pravastatin
ACTIVATE
placebo
REVERSAL
atorvastatin
A-Plus
placebo
0
-0.6
r2= 0.95
p<0.001
ASTEROID
rosuvastatin
-1.2
50
60
70
80
90
100
110
Kadar LDL-C setelah terapi (mg/dL)
JAMA 2006; 295:1556-1565
Cleve Clin J Med 2006;73:937-944
120
Efek Pleiotropik Rosuvastatin pada Penyakit
vaskular pada hewan percobaan

 eNOS, availabilitas NO

 interaksi leukosit-endotel

 superokasidasi , stres oksidatif

Preservasi fungsi vascular pada hipertensi dan
resistensi insulin

Proteksi terhadap iskemi-reperfusion injury

Proteksi fungsi ginjal dan penghambatan
fibrosis ginjal dan glomerulosklerosis
Statins – Rasionalisasi Terapi
Efek Samping
Efek Terapeutik
Otot
Proteksi
kardiovaskular
Hati
Interaksi obat
Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamanan–
Penghentian obat karena Efek samping
10
9
Persentasi pasien dengan efek samping yang memicu
penghentian obat
Persentasi (%)
8
7
6
5
4
3
2
1
2.9%
3.2%
10-40 mg
10-80 mg
2.5%
2.5%
10-80 mg
10-40 mg
simvastatin
pravastatin
0
rosuvastatin
(n=3074)
atorvastatin
(n=2899)
Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K
(n=1457)
(n=1278)
Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamananEfek pada Liver
 Peningkatan kadar transaminase liver jarang terjadi tapi
dikenali sebagai komplikasi pengobatan dengan statin
 Kejadian peningkatan serum transaminase* dengan
rosuvstatin 10-40mg sangat rendah (0.2%) yang sama
dengan statin lainnya1,2
 Sama seperti statin lainnya:
– Test fungsi liver direkomendasikan
– Hati-hati pada pasien yang mengkonsumsi alkohol dalam
jumlah berlebihan dan atau memiliki histori penyekit liver
– Kontra indikasi pada pasien dengan penyakit liver aktif
*ALT >3 x ULN on 2 successive occasions
1. Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K
2. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888
Please refer to local Prescribing Information
Rosuvastatin – Efek pada Liver
Persistent ALT >3 × ULN: Frekuensi berdasarkan penurunan
LDL-C
Rosuvastatin (10–40 mg)
Persistent ALT >3 × ULN (%)
Atorvastatin (10–80 mg)
3.0
Simvastatin (40–80 mg)
Lovastatin (20–80 mg)
2.5
Fluvastatin (20–80 mg)
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
20
30
40
50
Penurunan LDL-C(%)
Elevasi persisten adalah elevasi untuk> 3 x ULN 2 kali berturut-turut
Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K
60
70
Kesimpulan

Dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko utama CVD

Penurunan dan peningkatan kolesterol akan mempengaruhi risiko
CVD

Pencapaian target LDL sesuai rekomendasi guideline baru 50 %
dan Indonesia baru mencapai 31.3%

Rosuvastatin (ROBESTAR) dapat meningkatkan pencapaian target
LDL pasien sampai 80% pada dosis awal 10mg
TERIMA KASIH