Лекція 9

Виробництво ін’єкційних розчинів.

План

1. Загальна характеристика та класифікація лікарських засобів для парентерального застосування 2. Ампули. Скло для стерильної продукції. Одержання, вимоги.

3. Виготовлення ампул.

4. Підготовка ампул до наповнення.

5. Виготовлення ін’єкційного розчину.

6. Ампулювання.

Лікарські засоби для парентерального

застосування – це стерильні препарати,

призначені для введення шляхом ін’єкцій, інфузій або імплантацій в організм людини або тварини. До них належать водні, неводні розчини, емульсії, суспензії, порошки та таблетки для одержання розчинів та імплантації, ліофілізовані препарати, які вводяться в організм парентерально.

Парентеральний шлях введення в організм ліків має ряд переваг та недоліків

Переваги швидка дія і повна біологічна доступність ЛР; - точність і зручність дозування; - можливість уведення хворому в непритомному стані; відсутність впливу секретів ШКТ і ферментів печінки; - можливість створення запасів стерильних препаратів.

Недоліки - при введенні ушкоджується покрив шкіри і є можливість потрапляння патогенних мікроорганізмів; - разом із препаратом для ін’єкцій може бути введене повітря, що викличе емболію судин.

- незначна кількість домішок може негативно впливати на організм хворого; - психоемоційний аспект; - введення стерильних ліків повинно проводитися кваліфікованих персоналом.

Згідно з ДФУ лікарські засоби для парентерального застосування класифікуються за такими групами:

1) ін’єкційні лікарські засоби – це стерильні розчини, емульсії або суспензії.; 2) внутрішньовенні інфузійні ЛЗ –; це стерильні розчини водні розчини або емульсії, мають бути вільними від пірогенів і ізотонічними до крові. Призначають для застосування у великих дозах.

3) концентрати для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних ЛЗ- це стерильні розчини призначення для ін’єкцій та інфузій після розведення; 4) порошки для ін’єкційних або внутрішньовенних ЛЗ це тверді стерильні речовини, уміщенні в стерильні контейнери; 5) імплантати – стерильні тверді ЛЗ, які вивільняють діючу речовини протягом тривалого часу.

Парентеральні лікарські засоби промислового виробництва випускаються в ємкостях зі скла ( ампули, флакони, карпули), прозорих пластмасових упаковках із полімерних матеріалів (флакони, шприц-ампули, гнучкі контейнери)

 Найбільш поширеним представником одноразової посудини є ампула.

Ампула – це скляні посудини різної місткості (1,2,3,5,10,20,50 мл) і форми, що складається із розширеної частини (корпусу) – куди вміщують ЛР, і 1 або 2 капілярів, які служать для наповнення й опорожнення ампул. Капіляри можуть бути рівними або з перебивкою.

У нашій країні випускаються ампули шприцевого і вакуумного наповнення з різним маркуванням.

Скло – це твердий розчин, отриманий у результаті

охолодження розплавленої суміші силікатів, оксидів металів і деяких солей.

 До ампульного скла висуваються вимоги: Безбарвність і прозорість – для контролю на відсутність механічних домішок; Легкоплавкість – для здійснення якісної запайки (NaO) ; Механічна міцність – для витримування навантаження при обробці ампул у процесі виробництва , транспортування (B 2 O 3 Al 2 O 3 MgO) - Термічна стійкість – здатність скла не руйнуватися при різких коливаннях температури – (MgO); Хімічна стійкість – гарантує незмінність складу всіх компонентів препарату – (B 2 O 3 Al 2 O 3 ) Крихкість – для легкого розкриття капілярів ампул; - Питома поверхня контакту розчину зі склом – чим більша ця величина, тим більшою повинна бути хімічна стійкість скла.

Хімічна стійкість скла

Характеризує опірність скла руйнівної дії агресивних середовищ.

Вилужування

При цьому: – це перехід із структури скла переважно оксидів лужних і лужноземельних металів у водний розчин завдяки своїй високій рухливості.

- випадання вільних основ алкалоїдів із їхніх солей; осадження речовин із колоїдних розчинів у результаті зміни рН; осадження гідрооксидів або оксидів металів з їхніх солей - Окиснення речовин, чутливих до дії оксигену в нейтральному або слаболужному середовищі.

Хімічну стійкість внутрішньої поверхні ампул можна підвищити, змінивши її поверхневу структуру.

1. дія на скло водяної пари або сульфуру діоксиду і водяної пари 2. обробка поверхні ампул силіконами 3. використання неводних розчинників 4. роздільне ампулування лікарської речовини і розчинника 5. зневоднювання препаратів 6. заміна скла іншими матеріалами.

Марки ампульного скла

      НС – 3 – для виготовлення ампул і флаконів для розчинів речовин, що піддаються гідролізу, окислюванню (вміст B 2 O 3 - 6%); НС -1 – для ампулювання ЛР, менш чутливих до дії лугів.

НС – 2, 2А – для виготовлення флаконів для крові та інфузійних препаратів; АБ - 1 – безборне скло, є лужним і використовується для виготовлення ампул і флаконів, в які поміщають стійкі в маслянистих розчинах речовини, вилужування практично не відбувається.

СНС – 1 – світлозахисне нейтральне скло для виготовлення ампул із розчинами світлочутливих речовин; ХТ і ХТ-1 – термічно і хімічно стійке скло, що використовується для виготовлення шприців “Рекорд”.

Виготовлення ампул

1. Виготовлення склодроту – витягуванням із рідкої скляної маси на спеціальних лініях. Вимоги: відсутність включень, чистота поверхонь, прямолінійність, певний розмір.

2. Калібрування дроту – для одержання ампул однієї партії необхідно використовувати трубки одного діаметра. Дріт калібрують на машині Філіпіна.

3. Миття і висушування дроту – миття – камерний спосіб, з допомогою ультразвуку; висушування – гаряче повітря.

4. Виготовлення ампул – використовують склоформуючі машини

1.

2.

3.

4.

5.

Етапи виготовлення ампул

Трубки подаються з накопичувального барабана всередину патрона, за допомогою обмежувального упора встановлюється їх довжина; Відтяжний пальник розігріває ділянку, що підлягає розтягуванню. Нижній патрон піднімається нагору і затискає нижню частину трубки; Нижній патрон опускається вниз, розм'якшена частина трубки розтягується, утворюється капіляр; Відрізний пальник з гострим полум'ям відрізає готову ампулу; Готові ампули скидаються в накопичувальний лоток.

Підготовка ампул до наповнення

 Розкриття капілярів;  Відпал ампул;  Миття ампул;  Висушування;  Стерилізація.

Розкриття капілярів

 Ампули надходять в отвір обертового барабана, який підводить ампулу до бруска для підрізки капілярів;  Брусок наносить на капіляр рівний штрих;  Капіляр обламується обламувачем (у момент розкриття ампул відбувається засмоктування всередину скляного пилу, для уникнення цього – проводять попередній підігрів, в зону різання подають профільтроване повітря);  Розкрита ампула надходить у приймач для комплектації в касети.

  

Відпал ампул

проводиться для зняття внутрішніх напруг у склі, що утворюються через нерівномірний розподіл маси скла і нерівномірне охолодження ампул

Процес складається з таких стадій:

Нагрівання до температури близької до розм'якшення скла (560-580 ° С протягом 10 хв); Видержка при цій температурі; Повільне охолодження (у першій зоні 200 ° С протягом 30 хв, у другій – швидко охолоджуються повітрям до 60 температури).

° С протягом 5 хв, а потім до кімнатної

 

Стадії миття ампул:

Зовнішнє миття – використовується напівавтомат Маріупольського ЗТО; Внутрішнє миття здійснюється такими способами: вакуумним; ультразвуковим; віброультразвуковим; термічним; шприцевим.

Вакуумний спосіб миття ампул

    Ампули поміщають так, щоб капіляри були занурені у воду; Створюють вакуум; Різко скидають вакуум (в цей момент вода з силою проникає всередину ампул, омиваючи її поверхню, при наступному створенні вакууму – вода з домішками, відсмоктується і зливається).

Цикл повторюється багаторазово.

Різновиди вакуумного способу миття ампул:



Турбовакуумний;



Вихровий;



Пароконденсаційний

.

Ультразвуковий спосіб обробки ампул

Проходження ультразвуку в рідині супроводжується утворенням кавітаційних порожнин, що в момент стиснення захлопуються. Пульсуючі кавітаційні бульбашки відшаровують частинки забруднень.

Термічний спосіб миття ампул

   Ампули миють вакуумним методом; Заповнюють водою очищеною з t=60-80 ° С і поміщають капілярами вниз у зону інтенсивного нагрівання(300-400 ° С); Виникають конвективні потоки, механічні частинки відшаровуються від стінок і з водою видаляються.

Технологія шприцевого миття

 В ампулу, орієнтовану капіляром вниз, уводять порожнисту голку (шприц), через яку подають під тиском воду;  Турбулентний струмінь води вимиває поверхню ампули і видаляється через зазор між шприцом і отвором капіляра.

   

Висушування і стерилізація ампул

Висушування проводять в спеціальних сушильних шафах при t=120-130 ° С 15-20 хв.

Якщо необхідна одночасна стерилізація, то ампули витримують у сухоповітряному стерилізаторі при 180 ° С протягом 60 хв.

Висушування проводять також в тунельних сушарках, в яких касети з ампулами переміщаються по транспортеру при нагріванні інфрачервоними променями в сушильній частині до 170 ° С, а в стерилізаційній – до 300 ° С. Для стерилізації використовують також стерилізатори з ламінарним потоком нагрітого стерильного повітря.

Приготування розчинів для ін'єкцій

  Виготовлення розчинів для ін'єкцій проводять у спеціальних приміщеннях А або С класу чистоти; Приготування водних або нев'язких розчинів для ін'єкцій проводять масооб'ємним способом, із використанням реакторів, що герметично закриваються і оснащені паровою оболонкою і перемішувальним пристроєм.

Глибинне фільтрування

   Частинки затримуються на поверхні і у товщі капілярно-пористого фільтру; Уловлювання частинок відбувається за рахунок механічного гальмування, адсорбції на фільтрувальному матеріалі, за рахунок електрокінетичної взаємодії Глибинні фільтри виготовляються з волокнистого і зернистого матеріалу, тканих, спресованих матеріалів, які утворюють пористу структуру.

Мембранне фільтрування

   Поверхневе фільтрування відбувається з утворенням осаду на поверхні перегородки; Осад утворює додатковий фільтрувальний шар і поступово збільшує загальний гідравлічний опір просуванню рідини.

Мембрані фільтри виготовлені з полімерних матеріалів.

Стадії ампулування:

 Наповнення ампул розчином (вакуумний, шприцевий, пароконденсаційний способи);  Запайка ампул або укупорка посудин;  Перевірка її якості

Вакуумний спосіб наповнення ампул

  Ампули в касетах поміщають у герметичний апарат, в ємкість якого заливають розчин для наповнення ампул і створюють вакуум, при цьому повітря з ампул відсмоктуються, і після скидання вакууму розчин заповнює ампули; Дозування розчину в ампули виконується за допомогою зміни величини розрідження.

Шприцевий спосіб наповнення ампул     Здійснюється за допомогою установок із спеціальними дозаторами (поршневими, мембранними); В струмені інертних газів ампула, яка підлягає наповненню, попередньо заповнюється газом і розчин при наповненні практично не стикається з навколишнім середовищем; Декілька порожніх голок опускається всередину ампул; Спочатку в ампулу подається інертний газ, витісняючи повітря, потім розчин за допомогою дозатора, і знову струмінь інертного газу, після чого ампула поступає на запайку.

Способи запаювання ампул:

  Оплавлення кінчиків капілярів, коли в ампули, яка обертається, нагрівають кінчик капіляра, і скло розм'якшуючись, само заплавляє отвір капіляра; Відтягуванням капілярів, коли в капілярі ампули відпаюють із витягуванням частини капіляра й у процесі відпайки запаюють ампулу.