Transcript Función del factor TGB-3

Aspectos moleculares en la
formación de la cara y del
paladar
María Angélica Montenegro & María Rojas
Integrantes: -Luis Avendaño
-Gabriela Daza
-Javiera Reyes
-Belén Vera
Resúmen
• En mamíferos la adhesión y la fusión de los
procesos faciales y palatinos son mecanismos
esenciales en el desarrollo del paladar
primario y secundario. La falta de cualquiera
de estos procesos
Introducción
• Alteraciones en la formación de cara y paladar
en la especie humana dan como resultado
malformaciones como fisura palatina o labio
leporino.
• La fisura palatina y labio leporino,
son malformaciones relativamente
frecuentes en la especie humana.
• Las incidencias a nivel mundial
sugieren que existe un importante
componente racial.
• En Sudamérica se observa mayor
incidencia del área andina y
menores en países atlánticos.
• En Chile se ha encontrado alta
incidencia y mayor en las
poblaciones con componentes
indígenas elevados.
• La formación del
paladar de ratón, es un
buen modelo a
analizar.
• Se desarrolla
relativamente tarde en
la embriogenesis y
puede ser disecado y
cultivado en medios
quimicamente
definidos.
Desarrollo normal de la cara y paladar
primario.
• En los vertebrados la cara se forma de manera
similar :
• A partir de procesos maxilares, nasales
medios, nasales laterales, los cuales se
contactan y se fusionan formando una lamina
epitelial media, que desaparece para
establecer confluencia de tejido
mesenquimatico.
Corte coronal de cara de embrión de ratón que muestra la lámina
epitelial media entre los procesos maxilares y nasales medios. Tinción:
H-E. 40X
• En el pollo la fusión
del labio es similar
a la del paladar de
ratón, también hay
apoptosis de las
células
superficiales y la
fusión involucra 2
eventos:
•Adherencia de los
epitelios opuestos con
formación de desmosomas
•Transformación epiteliomesénquima (TEM) de la
lámina epitelial y
confluencia del tejido
mesenquimático.
Destino del epitelio palatino medio del paladar
secundario
El destino del epitelio palatino medio durante la
fusión, involucra varios procesos:
• -Apoptosis de las células superficiales del
periderma.
• -Adhesión de las células epiteliales basales para
formar una lámina epitelial media.
• -Transformación de las células de la lámina
epitelial en células mesenquimáticas.
• -Migración de las células epiteliales de los
extremos de la lámina, a los epitelios oral y
nasal.
• Los mecanismos involucrados en estos
procesos serían diferentes y podrían ser
afectados de manera diferente por la
acción de teratógenos.
• Se confirmo que la apoptosis ocurre sólo en las
células peridérmicas, esta sólo contribuye a la
fusión palatina removiendo el periderma para un
contacto más eficiente entre las células basales
•antes de la adherencia, se necesita remover el
periderma, para que se formen uniones entre las
células basales opuestas. Los desmosomas forman
una fusión fuerte, con presencia de caderina-E.
• La adhesión inicial está relacionada con la aparición
de ciertos cambios en la superficie epitelial justo
antes del contacto.
• En la superficie apical del epitelio palatino medio,
aparecen protuberancias, filopodios y un coat
formado por el proteoglicano de condroitínsulfato
(CSPG), que permite aumentar la adhesión entre los
procesos.
• La adhesión se
modifica
fuertemente si se
altera la síntesis de
CSPG in vitro, con
inhibidores como el
ß-xiloside o con su
digestión específica
con condroitinasa
AC.
• Durante la TEM las células
pierden sus uniones
celulares, degradan la lámina
basal y protruyen a través de
ella. Extienden numerosos
filopodios desde su
superficie basal hacia el
mesénquima subyacente, se
amplían los espacios entre
ellas y adoptan la morfología
de fibroblasto. Dejan de
expresar citoqueratinas y
empiezan a sintetizar
vimentina. Esto incluye
producción de
metaloproteinasas para
remover la lámina basal
Desarrollo del paladar
secundario
Origen:
• El paladar secundario se forma a partir de 3
esbozos:
– Paladar primario: Originado a partir del
componente palatino, uno de los tres elementos
de segmento intermaxilar.
– Procesos palatinos del paladar secundario(2):
Formados gracias a células mesenquimáticas que
migran a la cavidad oral primaria en conjunto con
el epitelio cráneo-faríngeo
Unión de las crestas
palatinas al paladar
primario
• Ascenso de las
crestas hasta una
posición horizontal
sobre la
lengua(séptima
semana)
Aparición de las crestas
palatinas
• Las crestas crecen en
sentido vertical a
ambos lados de la
lengua (sexta semana)
Fusión de ambas crestas palatinas
• Crecimiento del tabique nasal
hacia inferior
• Unión del tabique nasal con la
superficie cefálica del paladar
(séptima semana)
Fusión de los procesos palatinos
Lámina epitelial media ( 12 hrs)
Formado por la fusión y adhesión
del tejido epitelial de ambos
procesos.
Características E.P.M:
Biestratificado
Capa basal: Células Cúbicas
Capa Superficial: Células superficiales aplanadas del
periderma.
Apoptósis
(Células del
periderma medio)
Transformación de
la lamina epitelial a
células
mesenquimáticas
Continuidad del
tejido
mesenquimático (9ª
semana)
Formación de
desmosomas
Lámina epitelial
media
Ruptura en islotes
y extensión de
fillópodos
Adelgazamieto de
la lamina media
Proceso mediado por moléculas
sensibles a los teratógenos (fisura
palatina)
Fisura palatina ancestral a paladar
fusionado
• Aves y reptiles (lagartijas) Fisura palatina
– Origen: Procesos maxilares. Fisura palatina natural
• Anfibios y otros reptiles Paladar 1° más
desarrollados
– Origen: Procesos nasales medios
Función de factores de
transcripción en la formación del
Paladar primario, secundario y
labio.
Formación del paladar secundario
Factor TGB-3 (Factor de crecimiento transformante B-3)
• Promueve la palatogénesis ,es
decir,
fusión
del
paladar
secundario. Induce la TEM y
confluencia mesenquemática de
procesos palatinos de pollo.
• Se encuentra en el epitelio de los
procesos palatinos desde el inicio
hasta que el epitelio desaparece.
• La fusión ocurre en dos procesos:
1. Adherencia de los epitelios
medios para formar una lámina
epitelial con desmosomas y
condroitínsulfato.
2. Transformación
epitelio
mesenquemática (TEM) de la
lámina epitelial.
• En su ausencia o por el uso de
anticuerpos contra TGB-3, el
paladar no se fusiona, debido a
que
no
se
desarrolla
condroitínsulfato ni filopodios.
• No tiene función en la lámina
epitelial del labio , no forma TEM
• Su ausencia genera fisura del
paladar secundario, no labio
leporino, para el que se necesita
ausencia de mas genes.
Estimula la fosforilación del factor de
transcripción Smad-2, que entra al
núcleo y favorece la síntesis y activación
del factor de transcripción
LEF-1.
Formación del paladar secundario
Factores TGB-1, TGB-2 y LEF-1
TGB-1 (factor de crecimiento • TGB-2 (Factor de crecimiento
transformante B-2) estimula la
transformante
B-1)
es
síntesis
de
ADN
y
la
inductor de la apoptósis , por
proliferación del mesénquima,
lo que tiene función en la
desde las primeras etapas del
apoptosis del periderma.
desarrollo del paladar.
La ausencia de TGB-1 • La ausencia de TGB-2 produce
defectos en el hueso maxilar y
produce la muerte de los
mandibular y solo se desarrolla
ratones a los 11 días de
en un 23% la fisura palatina.
gestación
• LEF-1 (Lymphoid-enhancing factor) activa la
transcripción de genes que promueven la TEM,
como SNAIL, el que reprime la activación de la
cadherina-E
Formación del labio y paladar primario
Factor Shh y BMP
• Factor de transcripción Shh (Sonic • La ausencia del factor Shh
produce
holoprosencefalia
Hedgehog) es escencial para el
(ausencia del prosencéfalo, el
crecimiento y desarrollo de los
que forma mas tarde el
esbozos faciales por que induce la
lóbulo frontal del cerebro,
proliferación celular.
además ciclopia, cabeza
• Shh Se encuentra presente en los
pequeña, labio leporino,
epitelios
de
los
procesos
entre otros.)
maxilares, nasales medios y
extremo anterior de los procesos • Shh Puede ser inhibido por el
acido retinoico en dosis
palatinos en el momento de la
teratogénicas.
fusión del labio.
•
Shh Activa la expresión de BMP-2 (proteína morfogénica del hueso) en
el mesénquima, lo que estimula la proliferación celular.
Formación del labio y paladar
Factor Msx-1 y BMP
• Msx-1 Se encuentra presente en
la zona anterior del mesénquima
de los procesos palatinos y
faciales.
• Msx-1 Induce la expresión de
BMP-2 y BMP-4 en el
mesénquima y de Shh en el
epitelio.
• La ausencia de Msx-1 produce
fisura palatina aislada no
sindrómico, debido a que los
procesos palatinos se forman ,
se elevan normalmente pero no
hacen contacto, por lo que no se
fusionan. Además la ausencia
produce agenesia dentaria.
• BMP-2
y
4
(proteína
morfogénica del hueso) se
encuentran presentes en el
epitelio de los procesos
palatinos del ratón, y su
ausencia produce la muerte
de ellos antes de la formación
del paladar.
Función de factor de transcripción
Msx-1 en la fusión del labio y paladar.
Mutaciones en el gen msx-1
están asociadas a fisura
palatina aislada, no
sindrómica y agenesia
dentaria, esto es consistente
con el fenotipo observado en
ratones.
Los proceso palatinos se
forman, se elevan, NO hacen
contacto y NO se fusionan.
La expresión del msx-1
esta restringida a la
región anterior del
mesénquima de los
proceso palatinos y los
procesos faciales.
Msx-1 es necesario en la
expresión de BMP2 y 4 en el
mesenquima y Shh en el
epitelio.
Horizontalización de los procesos
palatinos
Consiste en la rotación de los
procesos palatinos desde una
posición vertical a ambos lados • Cuando esta fuerza supera la
resistencia de la lengua ocurre
de la lengua, a una posición
el cambio de posición, eso es
horizontal sobre ella a lo largo
ayudado por la síntesis de
del paladar
colágeno tipo I, la cual aumenta
en la reorientación
Este proceso es generado por
una fuerza intrínseca por la
acumulación de ac hialurónico.
Factores que condicionan la
susceptibilidad a la fisura palatina.
• Glucocorticoides, cuando se • Inhibe la síntesis de TGB-3
, dependiendo de la dosis.
administra una dosis en una
etapa
precisa
de
la • También inhibe la síntesis
gestación, puede producir
de ac hialurónico
un aumento de fisura
palatina en la descendencia.
Esta susceptibilidad varia en
cada persona.