Transcript Podocytopathies - nephrologierouen

Podocytopathies
Cours DES Rouen - 21 Octobre 2013
Dominique Guerrot & Anne-Laure Poitou
Ancienne Classification
LGM
• Bon Pronostic
• Corticosensibilité
HSF
• Mauvais Pronostic
• Corticorésistance
1980-2000
• Définition LGM inchangée
• Intégration de différents types de glomérulopathies
dans le spectre des HSF :
–
–
–
–
« Perihilar »
« Tip lesion »
« Collapsing glomerulopathy »
« Cellular lesion »
Classification Anapath
Classification Anapath des HSF
Not Otherwise Specified
Perihilar
Cellular
Tip Lesion
Collapsing Glomerulopathy
D’Agati VD, NEJM 2011
Depuis 2000
• Meilleur compréhension de la physiologie & de la
physiopathologie du podocyte
• Parenté physiopathologique entre différentes lésions
• Intégration de la lésion anapath et de l’étiologie
Taxonomie des
« Podocytopathies »
Barisoni et al. CJASN 2007
Podocytopathies
Définition : Glomérulopathies dont la cause initiale
est une atteinte intrinsèque ou extrinsèque du
podocyte, résultant en une altération du génotype
et/ou du phénotype de la cellule
Organisation des Podocytes
Helmstädter, Nat Rev Neph 2013
Organisation des Podocytes
Höhne, Am J Pathol 2013
Organisation des Podocytes
Greka & Mundel, Annu Rev Physiol 2012
Embryologie
Wiggins RC, KI 2007
Biologie du Podocyte
D’Agati VD, NEJM 2011
Biologie du Podocyte
D’Agati VD, NEJM 2011
Signalisation Podocytaire
Reiser, KI 2010
Physiopathologie du Podocyte
LGM
HSF
Greka & Mundel, Annu Rev Physiol 2012
Podocytopathies
Welsh GI, J Pathol 2009
Exemple de la Néphrine
Welsh GI, J Pathol 2009
Exemple de la Néphrine
Kestila M et al., Mol Cell 1998
Lahdenkari, KI 2004
Podocytopathies
3 Types Etiologiques
4 Tableaux Histologiques
Idiopathique
Génétique
Secondaire
Barisoni L, CJASN 2007
Podocytopathies : 4 Tableaux
1. LGM
Lésions Glomérulaires Minimes
Physiopathologie
• Classiquement:
– Dysfonction T → Facteur de perméabilité
– Perte de charge de la MBG + effacement des pédicelles
• IL-13 ?
• Angiopoietin-like 4 ?
Lai KW, JASN 2007
Clement LC, Nature Med 2011
Présentation Initiale Typique
Analyse rétrospective : 95 adultes LGM
Waldman M, CJASN 2007
LGM Secondaires
• Contexte souvent évocateur
• Quand faut-il y penser ?
– Présentation atypique: AEG, ADP, IRA, …
– Inflammation interstitielle associée
– Corticorésistance
Glassock RJ, NDT 2003
Pourquoi Traiter ?
• Rémission spontanée fréquente … mais seulement
5-10% en quelques mois
Or…
• Rémission = Facteur pronostique majeur
• Complications du Syndrome Néphrotique:
– Dyslipidémie
– Infections
– Evénements thromboemboliques
Huang LL, Am J Nephrol 2001
Mahmoodi BK, Circulation 2008
La Base du Traitement Initial
• Principales données: LGM de l’enfant
• Manque de RCTs chez l’adulte
• Corticoïdes +++
Corticoïdes: EBM
• Rémission du SN plus
rapide avec GC
N=28
125mg QOD → M2
• Pas de différence Pu
après 2 ans
p = NS
Coggins CH, Trans Am CCA 1986
Corticoïdes: EBM
N=31
25mg/d → M6
Black DA, BMJ 1970
Rémission sous Corticoïdes
Nakayama M, AJKD 2002
Corticoïdes: QD vs QOD
Waldman M, CJASN 2007
Corticoïdes: En Pratique
• Initiation du traitement:
– 1mg/kg/j (max 80mg/j)
– Jq rémission complète (mini 4 sem, maxi 16 sem)
• Après rémission complète:
– Baisse de 5-10mg/j par semaine
– Durée totale de traitement > 6 mois
KDIGO 2011
Corticoïdes: EBM
Aucune RCT comparant un corticoïde
à un autre immunosuppresseur
en traitement d’attaque
→ CAT Initiale
Cattran DC, KI 2007
Rechutes, Dépendance, Résistance
• Rémission complète: Pu < 0,3g/24h (73-95%)
• Rechute: Pu > 3g/24h après rémission
– 73% des patients rechutent
– 44% > 1 rechute en 1 an
– 29% > 4 rechutes en 1 an
• Corticodépendance : (30%)
– Rechute sous ttt ou < 4 sem après arrêt
– Nécessité de poursuivre cortico pour maintenir la rémission
• Corticorésistance: ø ↘ Pu après 16 sem (5-27%) → Dg ?
Waldman M, CJASN 2007
Meyrier A, Uptodate 2011
Rechutes
• Full dose idem ttt initial si 1re rechute
• Rares rechutes: entretien faible dose
si possible (15 mg QOD)
Meyrier A, Uptodate 2011
Cattran DC, KI 2007
Rechutes
PEC ?
Cattran DC, KI 2007
Cyclophosphamide
•
•
•
•
•
TTT initial: réponse idem corticoïdes (75% RC)
Intervalle sans rechute > corticoïdes
80% Réponse chez rechuteurs multiples aux GC
Pas d’intérêt suppl à associer GC au CYC
Une seule étude avec CYC IV
Uldall PR, Lancet 1972
Nolasco F, KI 1986
Cyclophosphamide: En Pratique
• Indiqué chez rechuteurs multiples et corticoR
• CYC 2 mg/kg/j PO / 8-12 semaines
• Chez rechuteurs: induire RC avec GC, puis CYC, ou
CYC seul d’emblée ?
• Eviter CYC > 12 semaines et nouvelles cures
Remission
Ciclosporine vs Cyclophosphamide
Ponticelli C, NDT 1993
p=NS
Ciclosporine: Qui traiter ?
• Cortico résistant / dépendant
• Après échec 12 semaines CYC ?
• Rémission 70-90% avec 3-5 mg/kg/j
Matsumoto H, Clin Nephrol 2001
Cattran DC, KI 2007
Ciclosporine: Durée ?
• Risque de rechute et dépendance à la CsA si arrêt
brutal après rémission complète, ou si durée ttt < 1 an
• TTT prolongé > 2 ans puis décroissance progressive:
rémission persistante sans GC 11 patients /14 et avec
GC faible dose 3/14
• Si pas de rémission à M6: pas d’intérêt à poursuivre
Meyrier A, KI 1994
Cattran DC, KI 2007
Ciclosporine en association ?
N=52
Eguchi A, NDT 2010
• 1 mg/kg/j prednisolone seule vs
0,8 mg/kg/j + CsA ~2 mg/kg/j
(Cible T2 600-800 ng/ml)
• Rémission accélérée
• Epargne GC…
Tacrolimus
Li X, NDT 2008
MMF ?
• Pas d’étude contrôlée…
• Intérêt chez Cortico- et/ou CsA-dépendants ?
Choi MJ, KI 2002
En Résumé
Hogan J, JASN 2013
Rituximab ?
• Données préliminaires
• Intérêt potentiel dans
LGM cortico-dépendantes
• Rechutes qd CD19 ↗
• Effets secondaires +/-
Takei, NDT 2013
Quelle est la Cible ?
Faul C, Nature Med 2008
Fornoni A, Science Transl Med 2011
KDIGO GN Guidelines - 2012
RTX ?
Arbre Décisionnel
Cattran DC, KI 2007
2. HSF
HSF - Généralités
• 40% des Sd Néphrotiques chez l’adulte
• Caractéristique cardinale : sclérose glomérulaire
progressive, initialement segmentaire et focale
• Incidence augmente
• Cible = podocyte
• Hors réduction néphronique : 80% idiopathique
Genèse de la lésion de HSF
1
2
D’Agati VD, NEJM 2011
Genèse de la lésion de HSF
2
3
4
Pourquoi Segmentaire ?
• Podocyte malade → Perte interactions
intercellulaires pour le podocyte voisin
• Propagation de proche en proche…
Matsusaka et al., JASN 2011
Variants Histologiques de HSF
Not Otherwise Specified
Perihilar
Cellular
Tip Lesion
Collapsing Glomerulopathy
D’Agati VD, NEJM 2011
HSF : « Forme Classique »
• Forme la plus fréquente
• Causes multiples
D’Agati VD, NEJM 2011
HSF : « Forme Périhilaire »
• HSF secondaires ++
• Réponse structurelle adaptative
• Plus rarement néphrotique
D’Agati VD, NEJM 2011
HSF : « Forme Cellulaire »
• Rare
• Souvent idiopathique
• Sd néphrotique fréquent
D’Agati VD, NEJM 2011
HSF : « Lésion du Pôle Urinaire »
•
•
•
•
Sujets Blancs > Noirs
Sd Néphrotique brutal
Bonne réponse aux CTC
Evolution vers IRCT rare
D’Agati VD, NEJM 2011
HSF
3 Types Etiologiques
Idiopathique
Génétique
Secondaire
Virus
Barisoni L, CJASN 2007
HSF I : Facteur de Perméabilité…
• suPAR +++ (cherie +++)
• Des idées ?
HSF Secondaires
Meyrier A, Nat Clin Pract Neph 2005
HSF Idiopathique ou Secondaire ?
•
•
•
•
•
•
Sd Néphrotique +++
Brutal ++
Hypoalbuminémie ++
Hématurie 50%
HTA 60%
IR initiale 25-50%
• Pronostic = f(IS)
Meyrier A, Nature Clin Pract Neph 2005
• Sd Néphrotique +/• Progressif
• Albuminémie N
• Pas de réponse IS
• Pronostic meilleur
HSF Génétique
•
•
•
•
Age de découverte ?
ATCD familiaux ? → Mode de transmission
HSF isolée (= non syndromique) ?
Orientation clinique (syndromique) ?
Quand rechercher une cause génétique ?
Hummel A, Actualités Nephro Necker 2011
Quand rechercher une cause génétique ?
Hummel A, Actualités Nephro Necker 2011
Mutations de la Podocine
Hildebrandt, KI 2009
HSF génétiques non syndromiques
Rood IM, NDT 2012
HSF génétiques syndromiques
Rood IM, NDT 2012
Causes de HSF génétique : Prévalence
Rood IM, NDT 2012
Causes de HSF génétique
Jefferson JA, AJKD 2011
Traitement des HSF
ANNE - LAURE
HSF: Algorithme décisionnel
Bose B et al, CJASN 2013
Traitement IS LGM & HSF I
Jefferson JA, AJKD 2011
3. Diffuse Mesangial Sclerosis
Sclérose Mésangiale Diffuse (DMS)
Barisoni L, CJASN 2007
4. Collapsing Glomerulopathy
HSF : « Collapsus du Flocculus »
•
•
•
•
Sujets Noirs > Blancs
Sd Néphrotique sévère
Mauvaise réponse aux CTC
Evolution vers IRCT ++
D’Agati VD, NEJM 2011
Collapsing Glomerulopathy
3 Types Etiologiques
Idiopathique
Barisoni L, CJASN 2007
Génétique
Secondaire
Collapsing Glomerulopathy
Albaqumi M, JASN 2008
Podocytopathies
Podocytopathies
Cours DES Rouen - 21 Octobre 2013
Dominique Guerrot & Anne-Laure Poitou