S1-23- Xavier LESCURE – De nouveaux antibiotiques

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Transcript S1-23- Xavier LESCURE – De nouveaux antibiotiques

De nouveaux ATB dans le futur pour traiter les infections à BMR / BHR ?

F-Xavier Lescure Service de maladies infectieuses et tropicales Hôpital Xavier Bichat – Claude Bernard

Conséquences XDR / ATB

A ≥ 2 drogues dt pénèmes, B ≥ 2 drogues, C monottt AMG, D mono pénème, E mono tigé, F mono coli, G ttt inadapté Tzouvelekis et al. CMR 2012

E S K A P E

Enterococcus Staph aureus Klebsiella pneumoniae Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter cloacae

Boucher et al. CID 2009, Boucher et al. CID 2011

De nouveaux ATB // De nouveaux concepts de PEC des infections bactériennes

• • Approximately 30-50% of all hospitalized patients receive an antibiotic, and several reports suggest that at least half of antibiotic orders are unnecessary, poorly chosen, or incorrectly dosed.

Antibiotic use is correlated to the steeply increasing bacterial resistance, and increased morbidity and mortality related to infections and a lengthened hospital stay.

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ATB STEWARDSHIP +++++

Bailey et al. Crit Care Med 2001, Van de Sande-Bruinsma et al. EID 2008

Nouveaux ATB BGN : - Avibactam - Ceftolozane - Plazomicine - Eravacycline - … CGP - Ceftobiprole - Tedizolide - Dalbavancine - Telavancine - … Nouvelles modalités d’administration - AMK 50 + HDF - Coli aérosols - Dapto forte dose - Témo IVSE - … Recyclage vieux ATB - Fosfo - Coli - Temo - Sulbactam - Chloramphenicol - …

Quelles nouvelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouvelles associations - Erta méro - Coli dapto - Coli vanco - Coli rifam - Dapto ceftaroline - Dapto BL - Fosfo BL - … Solutions non ATB - Phagothérapie - Immunothérapie - Vaccination - Photothérapie - NO thérapie - …

Nouveaux ATB BGN :

- Avibactam - Ceftolozane - Plazomicine - Eravacycline -

CGP

- Ceftobiprole - Tedizolide - Dalbavancine - Telavancine - Nouvelles modalités d’administration - AMK 50 + HDF - Coli aérosols - Dapto forte dose - Témo IVSE - … Recyclage vieux ATB - Fosfo - Coli - Temo - Sulbactam - Chloramphenicol - …

Quelles nouvelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouvelles associations - Erta méro - Coli dapto - Coli vanco - Coli rifam - Dapto ceftaroline - Dapto BL - Fosfo BL - … Solutions non ATB - Phagothérapie - Immunothérapie - Vaccination - Photothérapie - NO thérapie - …

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Nouvel inhibiteur antiBGN AVIBACTAM

En association avec le ceftazidime ou la ceftaroline Ceftazidime avibactam 500/250 mg/8h Ceftaroline avibactam 600/600 mg/12h Active sur BLSE, AmpC et KPC, porines Inactive en face de MLBs (VIM, IMP, NDM) Elimination rénale Phase 2 vs aux carbapénèmes dans cIAI et cUTI Phases 3 en cours dans cIAI, cUTI, VAP, BGN ceftaR (clinicaltrials.gov) Lucasti et al. JAC 2013, Riccobene et al. AAC 2013

Castanheira et al. AAC 2013

Karlowsky et al. AAC 2013

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Nouvelle céphalosporine antiBGN : CEFTOLOZANE

Combinaison fixe avec le tazobactam Stable en face des principaux mécanismes de résistance de

Pseudomonas aeruginosa

– OprD, déficience ou mutation – Pompes d’efflux – AmpC Active contre AmpC et EBLS des entérobactéries Inactive contre KPC et MBLs Activité limitée en face des staphylocoques 1000/500 ou 2000/1000 mg/8h Elimination urinaire 92% Excellente pénétration pulmonaire Indic : H/VAP Phase 3 attendue pour 2015 Miller et al. AAC 2012, Chandorkar et al. JAC 2012

Walkty et al. AAC 2013

Nouveau AMG : PLAZOMYCINE

• • • • • • • • • • Actif contre souches gentamicine et amikacine R Actif contre AmpC, BLSE, KPC (sauf proteus) Inactive contre NDM Active contre toutes les enzymes hydrolysant les AMG sauf AAC2’, Ia, Ib et Ic (++Providencia) Actif contre A baumanii Activité synergique avec les BL contre PA Demi-vie de 4 heures Elimination rénale 87% Phase II dans cUTI Néphrotoxicyté non encore démontrée!

Livermore et al. JAC 2011, Walkty et al. AAC 2014, Landman et al. JAC 2011

Galani et al. J Chemother 2012

Livermore et al. JAC 2011

Lin et al. AAC 2010

Nouvelle cycline antiBGN ERAVACYCLINE

• • • • • • • • Active contre BLSE, Cbase, A baumanii R Inactif contre P Aeruginosa Activité supérieure à la tigécycline 1 mg/kg/j en BID Demi-vie 35h Elimination rénale 15% Phase II et III dans les cIAI Forme IV et orale disponibles

Sutcliffe et al. AAC 2013

Sutcliffe et al. AAC 2013

Ceftaroline

• • • • • • • • • Céphalosporine de 5 ème génération Affinité pour la PLP2a de SARM Active également sur les ERV 600 mg / 12h IV exclusif Demi-vie 2h30 Faible fixation protéines (20%) Ceftaroline non inférieure à aztreonam vanco dans cSSSI Ceftoroline non inférieure à ceftriaxone dans PAC

Données in vitro

Kosowska – Shick et al. AAC 2010

D’après Jacqueline, J. Antinf 2012

« Incertitudes » sur la ceftaroline

• Avis de la CT du 9 janvier 2013 : o IPTMc (com et noso) : ASMR IV o PAC : avis défavorable à l’inscription sur la liste des molécules agrées à l’usage des collectivités D’après R, Gauzit

D’après A. Lefort Ceftaroline: Activité bactéricide dans endocardite expérimentale à SDMR Jacqueline, AAC 2007

Ceftaroline: Activité bactéricide dans ostéomyélite expérimentale à SDMR D’après A. Lefort

Jacqueline, JAC 2010

Prokocimer et al. AAC 2012 Locke et al. CID 2014

Tedizolid dans les IPTMc

• • • Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité tedizolid 200mg OD 6 jours vs linezolid 600 mg BID 10 jours ESTABLISH-1 (oral) : 667 pts et ESTABLISH-2 (IV puis oral) : 666 pts ESTABLISH 1 ESTABLISH 2 Moran et al. LID 2014, Prokocimer et al. JAMA 2013

Dalbavancine et telavancine in vitro CANWARD 2007-2009 Karlowsky et al. Dg Microbiol ID 2011

Tela 10 mg/kg/j vs Vanco 1g/12h Stryjewski et al. CID 2008

Tela 10 mg/kg/j vs Vanco 1g/12h Rubinstein et al. CID 2011

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Dalbavancine in vivo

Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité Dalbavancine 1 g J1 puis 500 mg J8 vs Vanco J0-J10 puis linezolid 600 mg BID J10-J14 dans les IPTM DISCOVER 1 : 659 pts et DISCOVER 2 : 836 pts Boucher et al. NEJM 2014

Dalbavancine in vivo

Tolérance

Boucher et al. NEJM 2014

Nouveaux ATB BGN : - Avibactam - Ceftolozane - Plazomicine - Eravacycline - … CGP - Ceftobiprole - Tedizolide - Dalbavancine - Telavancine - … Nouvelles modalités d’administrations - AMK 50 + HDF - Coli aérosols - Dapto forte dose - Témo IVSE - …

Recyclage vieux ATB

- Fosfo - Temo - Sulbactam - Chloramphenicol -

Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouvelles associations - Erta méro - Coli dapto - Coli vanco - Coli rifam - Dapto ceftaroline - Dapto BL - Fosfo BL - … Solutions non ATB - Phagothérapie - Immunothérapie - Vaccination - Photothérapie - NO thérapie - …

Recyclage : FOSFOMYCINE Activité in vitro sur KPC

68 souches USA : 93% sensibilité*

• CMI 50 = 16μg/ml, CMI 90 = 64μg/ml

75 souches greques XDR: 92% sensibilité

• MIC 50 = 32μg/ml, MIC 90 = 128μg/ml D’après H Giamarellou

* CLSI: S ≤64μg/ml EUCAST: S ≤32μg/ml

Endimiani et al. AAC 2010, Falagas et al. IJAA 2010

Recyclage : FOSFOMYCINE

L’expérience grecque en USI avec des XDR ou PDR     48 patients: bactémiémies 52%, VAP 29%, cIAI 15%, UTI 2%, 15 pts avec infections à PDR K. pneumoniae Au dernier ICAAC, posologie dans XDR jusqu’à 32 g/24h 40% choc septique Attention à l’apport de sel carbapénèmes (25%) et aminoglycoside (31%) A J14 : Mais aussi au risque +++ d’hypokaliémie – Succès → 54.2% – Echec clinique → 33.3% – Outcome indéterminé → 6.3% – Eradication bactériologique → 56% – Développement d’une resistance  6.3% – Mortalité at J28 → 37.5%

Fosfo succes story in PDR Infections: 10/15 (62.5%)

Pontikis et al. IJAA 2014

Recyclage COLISTINE

Analyse multivariée des facteurs associés à la guérison chez les pts VAP à BGN coliS Tumbarello et al. Chest 2013

5 MUi / 8 heures pendant 14 jours (7-19)

Lu et al. Anesthesiology 2012

Recyclage TEMOCILLINE

- Stable en face de BLSE TEM, SHV et CTX M, AmpC +/- KPC et OXA - Bien toléré à 6g/j en 3 fois ou en IVSE Adams-Haduch et al. AAC 2009 Livermore et al. JAC 2009

Recyclage ultime CHORAMPHENICOL ?

Livermore et al. IJAA 2011

Nouveaux ATB BGN : - Avibactam - Ceftolozane - Plazomicine - Eravacycline - … CGP - Ceftobiprole - Tedizolide - Dalbavancine - Telavancine - …

Nouvelles modalités d’administrations

- AMK 50 + HDF - Coli aérosols - Dapto forte dose - Témo IVSE - Recyclage vieux ATB - Fosfo - Temo - Sulbactam - Chloramphenicol - …

Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouvelles associations - Erta méro - Coli dapto - Coli vanco - Coli rifam - Dapto ceftaroline - Dapto BL - Fosfo BL - … Solutions non ATB - Phagothérapie - Immunothérapie - Vaccination - Photothérapie - NO thérapie - …

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Modalités innovantes d’administration AMK 25 - 50 mg/kg/j + hémodiafiltration

Femme de 50 ans, obèse (IMC 35), abcès intraabdominal / fistule gastrique / sleeve, prothèse endoscopique et drainage abcès, Candida + KP + PA mis sous méro + coli + fluco, HC+ secondairement à PA PDR (CMI coli 2, CMI AMK 16), PCR VIM 2. AMK mono 2,5 g/j avec créat 180, hémodiafiltration d’emblée, évo fav, RAD J22 avec DFG N Homme de 66 ans, obèse (IMC 39), IRC, choc septique / perforation gastrique, empyème, J13 PAVM PA VIM-2 PDR CMI AMK 16, cefepime + aztreonam + coli, évo non fav., switch pour AMK 3g/j puis 6g/j, évo fav., RAD J48, retour DFG BL Layeux et al. AAC 2010

Luyt et al. Crit care 2009

Nouvelle modalité d’administration DAPTOMYCINE haute dose

N= 70 EI à 85% SARM, 8% VRE Kullar et al. Pharmacotherapy 2011 N=245 infections à Enterocoques Casapao et al. AAC 2013

Whang et al. AAC 2013

Mortalité liée à ERV Mortalité hospitalière Mortalité globale Balli et al. AAC 2014

De Pascale et al. Crit care 2014

D’après R. Gauzit Breakpoint 32 mg/l Breakpoint 8 mg/l De Jongh et al. JAC 2008

Nouveaux ATB BGN : - Avibactam - Ceftolozane - Plazomicine - Eravacycline - … CGP - Ceftobiprole - Tedizolide - Dalbavancine - Telavancine - … Nouvelles modalités d’administrations - AMK 50 + HDF - Coli aérosols - Dapto forte dose - Témo IVSE - … Recyclage vieux ATB - Fosfo - Temo - Sulbactam - Chloramphenicol - …

Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouvelles associations

- Erta méro - Coli dapto - Coli vanco - Coli rifam - Dapto ceftaroline - Dapto BL - Fosfo BL - Solutions non ATB - Phagothérapie - Immunothérapie - Vaccination - Photothérapie - NO thérapie - …

Association originale Bithérapie de pénèmes : Dori + Erta

Rationnel : Erta est le CP le moins actif contre KPC car l’enzyme a une forte affinité pour erta permettant un contournement (substrat du suicide) rendant le Dori actif sur un inoculum abaissé Ertapenem control model (ertapenem alone) Control group Doripenem control model (doripenem alone) Doripenem+ertapenem treatment models; the lower limit of detection is set at 10 1 cfu/ml Bulik et al. AAC 2011

Résultats

Erta kamicase Giamarellou et al. AAC 2013

Dapto et péniM

Yang et al. AAC 2010 Mehta et al. AAC 2012

Dapto et BL, études cliniques

106 patients IR traités par Dapto +/- BL pour bactériémies à SARM Moise et al. AAC 2012

Et fosfo BL, ca marche encore et aussi sur VRE !

Descourouez et al. AAC 2012

Nouveaux ATB BGN : - Avibactam - Ceftolozane - Plazomicine - Eravacycline - … CGP - Ceftobiprole - Tedizolide - Dalbavancine - Telavancine - … Nouvelles modalités d’administrations - AMK 50 + HDF - Coli aérosols - Dapto forte dose - Témo IVSE - … Recyclage vieux ATB - Fosfo - Temo - Sulbactam - Chloramphenicol - …

Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouvelles associations - Erta méro - Coli dapto - Coli vanco - Coli rifam - Dapto ceftaroline - Dapto BL - Fosfo BL - …

Solutions non ATB

- Phagothérapie - Immunothérapie - Vaccination - Photothérapie - NO thérapie -

Immunothérapie / PA Anticorps monoclonaux KB 001

Inhibition du système de secrétion de type III (TTSS III) « Aiguille » permettant d’injecter 4 exotoxines dans cellules eukaryotes(Exo S T U et Y) Hauser et al. Nat Rev Microbio 2009

François et al. Crit care Med 2012

Bordet (Nobel 1919) Ehrlich (Nobel 1908)

Phagothérapie

Félix d’Hérelle De l’histoire ancienne relancée par l’ouverture du mur et la préoccupation de la résistance

Etude randomisée en aveugle 24 pts avec otites chroniques à P. aeruginosa toto-R, sensible à ≥ 1 phage/6 présent Instillation cocktail (20 ml) de 6 phages vs placebo Evaluation à J7, J21 et J42 Echelle visuelle analogique Wright et al. Clin Otolaryngol 2009

• • • • • • • Identification germe nécessaire Nécessité d’une banque de phages Evolution de la résistance aux phages ?

(théoriquement les phages « mutent » en parallèle)  virulence et niveau résistance de certaines bactéries possible Pharmacocinétique inconnue Utilisation systémique - clearance rapide par le système immunitaire - phages lytiques et libération d’endotoxines Immunisation anti-phage: utilisation prolongée/réutilisation ?

Fabrication : – stérilisation inactive les phages – stabilité de la formulation Knoll et al. CID 2014

CONCLUSION